Company PresentationStrategy and Business

May, 2009

FarmacologiaProfª Espc. Amanda R. Ganassin

Agosto/2009

DOSE EFEITO

FASE I

FARMACÊUTICA

FASE II

FARMACOCINÉTICA

FASE III

FARMACODINÂMICA

Desintegração

Dissolução

AbsorçãoDistribuiçãoMetabolism

oExcreção

IntegraçãoFármaco

xReceptor

Fármaco disponível para

absorção

Fármaco disponível para

ação

Disponibilidade farmacêutica

Disponibilidade biológica

GOLAN, 2009. cap.3 – pág. 28 (PLT)

Parte da Farmacologia que estuda o destino do fármaco após sua administração no organismo absorção distribuição biotransformação excreção

FarmacocinéticaFarmacocinética

O que o organismo faz sobre o medicamento.

ABSORÇÃO: movimento da droga do local de administração até os tecidos.

DISTRIBUIÇÃO: progressão da droga pelos tecidos e vasos até o local de ação.

BIOTRANSFORMAÇÃO: metabolização da droga em uma forma que pode ser excretada.

EXCREÇÃO: eliminação do fármaco no organismo.

FarmacocinéticaFarmacocinética

Metabolismo

Fase I

Fase II

Ingestão, Desintegração e

Dissolução

Distribuição

Absorção

Interação fármaco-receptor sítio alvo

Excreção

Interação com proteína no sangue

Tecido armazenador

Efeito dose-resposta: quanto maior a dose da substância química, maior o efeito fármacológico ou melhor, quanto maior a concentração do fármaco no local da ação, maior o efeito

Maior concentração versus efeito fármacoA concentração do agente químico no local da ação é

proporcional à dose, porém, a mesma dose de diferentes agentes químicos leva a diferentes concentrações em um determinado órgão alvo farmacococinética

Efeito Farmacológico

PRINCÍPIOS GERAIS DE APRINCÍPIOS GERAIS DE AÇÃO DOS ÇÃO DOS FÁRMACOSFÁRMACOS

Devem atingir o local de ação em concentrações ([ ]) adequadas

Efeito resulta da alteração de funções bioquímicas e fisiológicas

Para alcançar seu local de ação (órgão, tecidos, células) o fármaco precisa atravessar diversas barreiras biológicas.

Barreira hematoencefáticaBarreira hematotesticularBarreira do trato gastro-intestinal Barreira placentáriaBarreira renal

BARREIRAS BARREIRAS FISIOLÓGICASFISIOLÓGICAS

Membranas biológicas e fatores físico-químicos dos fármacos.Fármacos apolares (lipossolúveis) como hormônios esteróides

atravessam facilmente as membranas. Muitos fármacos são grandes e polares (hidrossolúveis)

necessitando de carreadores para serem absorvidosMuitos fármacos são ácidos ou bases fracas:

Ex. ácido fraco: fenobarbital será melhor absorvido no estômago Ex. base fraca: morfina será melhor absorvida no intestino

BARREIRAS BARREIRAS FISIOLÓGICASFISIOLÓGICAS

Mecanismo molecular de absorção de drogas

Molécula delipídeo

Proteína transmembranica

Canal iônico

Membrana plasmática

Proteínas

Canal aquoso

Membranas biológicas

MOVIMENTO DOS FÁRMACOS MOVIMENTO DOS FÁRMACOS PELAS CÉLULASPELAS CÉLULAS

Maneiras pelas quais pequenas moléculas atravessam as membranas celulares:

1. Difusão direta através dos lipídios;

2. Difusão pelos canais iônicos e poros aquosos formados por proteínas especiais (aquaporinas);

3. Proteína Transportadora: (combinando-se com uma proteína transportadora na membrana que se liga a uma molécula em um lado da membrana, muda de conformação, e libera do outro lado);

4. Endocitose

Processos pelos quais uma substância externa penetra no organismo vivo sem lesão traumática, chegando até o sangue.

Passagem da droga do seu local de aplicação até a corrente sangüínea

ABSORÇÃOABSORÇÃO

Tempo de esvaziamento gástrico

Trânsito intestinal

Condições patológicas

Conteúdo gástrico

pH gastrintestinal

Metabolismo de primeira passagem

Tamanho da partícula

pKa

Velocidade de desintegração

Tempo de dissolução

Polaridade

Peso molecular

Carga

Propriedades do fármaco Fatores fisiológicos

FATORES QUE INFLUENCIAM A ABSORÇÃO

FATORES MAIOR MENORConcentração Maior Menor

Peso molecular Pequeno Grande

Solubilidade Lipossolúvel Hidrossolúvel

Forma farmacêutica Líquida Sólida

Área absortiva Grande Pequena

Espessura membrana Menor Maior

Circulação local Grande Pequena

Condições Patológicas Inflamação Edema, Choque

Velocidade na absorção das drogas

DestruidaNo Estômago Destruida

pela parededo intestino Destruida

Pelo fígado

Para a circulaçãoSistêmica

DoseOral

Absorvida

Para a circulaçãoSistêmica

DoseEV

AbsorçãoAbsoluta

BIODISPONIBILIDADE:BIODISPONIBILIDADE:Proporção de uma dose administrada

que atinge a circulação sistêmica

• Biodisponibilidade de fármacos injetados EV = 1 ou 100%

• Biodisponibilidade de fármacos administrados por via oral é menor que 1 ou 100%

Distribuição

É a passagem do fármaco da corrente sanguínea para líquidos intersticial e celular.

Primeiramente → órgãos mais vascularizados, melhor perfundidos (coração, pulmão, fígado, cérbro,...)

Secundariamente → órgãos menos vascularizados (músculos, maioria das vísceras, pele e tec. adiposo) → distribuição mais lenta

Ex: * Coração, fígado, t. digestivo, rins, cérebro e órgãos com ↑ perfusão (> 0.5 L/Kg/min) ** Músculos, algumas vísceras e tegumentos com média perfusão (0.5 L/Kg/min) *** Tecido adiposo com ↓ perfusão (0.02 L/Kg/min)

Afinidade com as proteínas plasmáticas

Irrigação dos órgãos

Afinidades por componentes celulares – depósito

Propriedades físico-químicas da substância

Barreiras biológicas

Fatores que Interferem com a Distribuição

I) Afinidade a Proteínas Plasmáticas

Proteínas plasmáticas → Albumina, Globulina, Transferrina e Glicoproteína alfa 1 ácida.

FÁRMACOFÁRMACO

Forma Livre Forma Ligada

Será distribuída Fração de reserva

Parte livre → cruza membranas (endotélio vascular para o compartimento extracelular.

Parte Ligada → fração de reserva, se ↓ a [ ] plasmática da forma livre, a forma ligada vai se desligando e tornando disponível para a D, M e E. Droga – PP → Não tem ação farmacológica.

É medida em %. EX: Fenilbutazona 95% na forma ligada 5% na forma livre

→ O grau de ligação proteica depende: afinidade, [ ] sanguínea da droga e [ ] de PP.

LIGAÇÃO PROTÉICA :LIGAÇÃO PROTÉICA :

“a redução da ligação protéica de uma droga em consequência de doenças (hipoalbuminemia) ou de deslocamento por outra droga, aumenta sua fração livre (quantidade da droga acessível aos locais de

ação)”

Ex: Se a ligação protéica de uma droga é 98% e sofre uma redução para 96%, então sua fração livre duplicará de 2% para 4%.

A albumina é a proteína mais importante para a ligação de fármacos: se liga a fármacos ácidos e a poucas bases;

Β-globulina: se liga a substâncias básicas.

Hipoproteinemia → ↓ Ligação a PP → aumentando a Forma livre (podendo até ser tóxica)

Maior afinidade → desloca uma droga que tem menos afinidade.EX: Duas drogas administradas juntas (afinidade pela mesma prot.

GLOBULINA)→ Droga X : Afinidade pela globulina 30% → Droga Y: Afinidade pela globulina 90% Droga Y irá deslocar a droga X → a [ ] plasmática da droga X livre, reduzindo tempo de duração do efeitodeste fármaco.

Fenilbutazona desloca anticoagulantes cumarínicos - seu efeito anticoagulante.

II) Tecido de depósitoDrogas com afinidade a alguns tipos de tecidos → ligação reversível

Ex: Tecido ósseo – Tetraciclina e Ca+2 (metais pesados) Depósitos Celulares – Quinacrina (agente antimalárico): liga-se

ao núcleo Tecido Adiposo - Depósito de substâncias altamente lipofílicas:

barbitúricos, diazepam, tiopental (70%) Tecido Conjuntivo – ligação aos mucopolissacarídeos Depósitos menores: Humor aquoso, endolinfa, líquidos

articulares Líquido luminar da tireóide – depósito de iodo Arsênico e queratina (cabelo e unha)

Drogas após efeito terapêutico → biotransformadas e excretadas.

Fígado → órgão primário responsável pelo metabolismo das

drogas. → reações enzimáticas. → metabólitos inativos, mas as vezes transformam em

metabólitos ativos ou até mais ativo que a droga original (pró-fármaco)

Metabolização ou Biotransformação

InalteradosAtivos/ inativosMAIS POLARES

HIDROSSOLÚVEIS

EXCREÇÃO

Reações

MetabólitoMetabólito é o termo utilizado em Farmacologia e Bioquimica, em especial na farmacocinética, para um produto do metabolismo de uma determinada molécula ou substância. O organismo metaboliza substâncias por diversas vias, principalmente no fígado, gerando metabólitos que podem ser:

Inativos:Inativos: não mantêm nenhuma atividade relacionada à substância original.

Ativos: Ativos: mantêm atividade relacionada à substância original. Algumas vezes os metabólitos são até mais potentes.

BIOTRANSFORMAÇÃO

O metabolismo é governado por sistemas enzimáticos existentes em vários tecidos: Fígado, Rins, Pulmões, Pele,

Mucosa intestinal, Plasma sanguíneo

Enzimas:Enzimas: MAO (monoamina oxidase), citocromo P-450, esterases (acetilcoilnesterase)

Intestino: Intestino:

--CYP3A4: metabolismo;CYP3A4: metabolismo;

-Pode impedir uso por via -Pode impedir uso por via

oral de drogas.oral de drogas.

RimRim::- Sistema microssomal;- Sistema microssomal;

- Fluxo sangüíneo - Fluxo sangüíneo abundante.abundante.

PulmõesPulmões: : -Local primário para o -Local primário para o

metabolismo de metabolismo de substâncias endógenas.substâncias endógenas.

Exemplo: Prostaglandinas.Exemplo: Prostaglandinas.

FASES DO METABOLISMO DE FÁRMACOS

Fármaco Fase 1Derivado

Fase 2Conjugado

OxidaçãoReduçãoHidrólise

Conjugação

EXEMPLO:

Aspirina Ácido salicílico Glicuronídio

Enzimas do sistema P-450 microssomais do fígado – geralmente insere uma hidroxila (OH) no fármaco.

Os grupos mais comumente adicionados incluem: glicuronato, sulfato, glutationa e acetato.Inativação e tornar o fármaco mais hidrossolúvel para ser eliminado.

METABOLISMO DAS DROGASRepresentação esquemática

Metabolismos de FASE I : convertem o fármaco original em um metabólito mais polar através de oxidação, redução ou hidrólise. O metabólito resultante pode ser farmacologicamente inativo, menos ativo ou, às vezes, mais ativo que a molécula original. Algumas drogas polares são conjugadas na sua forma original sem passarem por reações da Fase I.

Em geral, resultam em inativação da droga.

Exceção: Pró-drogas

PRÓ-DROGA METABÓLITO ATIVO

Codeína Morfina Prednisona Prednisolona

REAÇÕES DE FASE 1

- Oxidação

- Redução

- Hidrólise

Fornecem um grupo

funcional à droga:

Aumenta polaridade

Preparam a droga para sofrer a reação de fase II.

Ligação de umgrupamento

químico à droga:Hidrossolubilidade

REAÇÕES DE FASE 2

-ConjugaçãoResultam em compostos inativoscompostos inativos

CITOCROMO P450CITOCROMO P450

-Hemoproteína – família de enzimas;

-Principal catalisador das reações de biotransformação das drogas;

- Retículo endoplasmático liso de vários tecidos.

Pico de absorção em 450 A, quando Pico de absorção em 450 A, quando combinada, no seu estado reduzido, com combinada, no seu estado reduzido, com o monóxido de carbonoo monóxido de carbono

Enzimas P450

Famílias do CITOCROMO P450:

CYP3ACYP3A, , CYP2C, CYP2D6, CYP1A2, CYP2E1CYP2C, CYP2D6, CYP1A2, CYP2E1

Principal forma constitutivano fígado humano.

CYP3A4CYP3A4::MetabolismoMetabolismo

Intestinal.Intestinal.

Menor biodisponibilidadeMenor biodisponibilidadeoral das drogas.oral das drogas.

→ Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da droga.

→ Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos.

→ Aumenta a depuração plasmática da droga (↓ a [ ] plasmática da droga)

→ Diminui a meia-vida sérica da droga. 

1) Fármacos indutores enzimáticos indutores das enzimas microssomais

2) Fármacos inibidores enzimáticos inibidores das enzimas microssomais

→ Diminui a velocidade de produção de metabólitos.

→ Diminui a depuração total.

→ Aumenta a meia vida da droga plasma.

→ Aumenta as concentrações séricas da droga livre e total.

→ Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos.

→ Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem ativos.

• Indutores Enzimáticos: Indutores Enzimáticos: aumentam a atividade e quantidade das enzimas metabolizadoras. Diminuem a T1/2 dos fármacos, diminuem a [ ] plasmática da droga, fracasso terapêutico.

• Inibidores Enzimáticos: Inibidores Enzimáticos: inibem ou diminuem a quantidade enzimas metabolizadoras. Aumentam a T1/2, aumentam [ ] plasmática da droga. Promovem Toxicidade relativa.

Alimentos indutores e inibidores das P450:• INDUTORES INIBIDORES• Repolho; Chá-preto• Brócolis; Camomila• Couve-flor; Cravo• Tabagismo; Gengíbre• Orégano; Alcaçuz• Carne grelhada Suco de• toranja

Enzimas P450

Fármacos indutores e inibidores das P450Indutores InibidoresCarbamazepina CetoconazolRifampina FluoxetinaFenobarbital CimedidinaFenitoína Eritromicina Isoniazida Ritonavir

Enzimas P450

Alguns fármacos que produzem metabólitos ativos ou tóxicos

Morfina morfina-6-glicuronídeo (metabólito ativo);Cortisona hidrocortisona (metabólito ativo);Prednisona prednisolona (metabólito ativo);Enalapril Enalaprilate (metabólito ativo);Ciclofosfamida mostarda de fosforamida

(metabólito ativo) acroleína (tóxico);Diazepam Nordiazepam (metabólito ativo)

Oxazepam (tóxico);Paracetamol n-acetil-benzoquinonamina (tóxico);Halotano ácido trifluoracético (tóxico);Metoxiflurano fluoreto (tóxico).Variabilidade biológica ? Inibição ou indução das

enzimas do sistema P450 ?

FATORES QUE AFETAM O METABOLISMO DAS DROGAS

genéticos

FATORES fisiológicos

farmacológicos

genéticos

FATORES fisiológicos

farmacológicos

Processo pelo qual uma substância sai do organismo

Diversas vias Rins: mais importante Pelo trato digestivo: fezes e bile Pulmões: principal no caso de gases (Anestésicos gasosos)

• Outras secreções: suor (sulfas, álcool, ácido salicílico), saliva, lágrima e leite (álcool, AAS, cloranfenicol, contraceptivos, diazepam)

Excreção

Fármacos são excretados pelos rins da mesma forma que os produtos de metabolismo endógenos

Filtração glomerular Excreção tubular por difusão passiva Secreção tubular passiva

Excreção Urinária

Substâncias básicas são melhor excretadas em pH ácidos e as ácidas em pH mais alcalino Intoxicação por fenobarbital ou AAS administra-se bicarbonato

de sódio para alcalinizar o pH e facilitar sua excreção

Filtração GlomerularMovimenta as drogas do sangue para a urina.Drogas ligadas a proteínas não são filtradas

Reabsorção TubularDrogas lipossolúveis se movimentamnovamente para o sangue.(drogas polares ou ionizadas permanecemna urina)

Secreção TubularBomba tubular para ácidos orgânicos e Bases movimenta as drogas do sangue para urina.

Drogas básicas mais rapidamente excretada na urina ácida

Drogas ácidas mais rapidamente se a urina for alcalina.

Fatores que influenciam a Eliminação renalFatores que influenciam a Eliminação renal

•Ligação às proteínas plasmáticas

•Débito cardíaco

•Idade

•Função do órgão

•Características fisico-químicas: pH, pka, lipossolubilidade, peso molecular

é o tempo necessário para que a concentração plasmática de determinado

fármaco seja reduzida pela metade

Tempo de meia vida (t ½)

PERÍODO DE LATÊNCIA tempo entre a administração

até o aparecimento do primeiro efeito

EFEITO MÁXIMO geralmente atingido quando a concentração

da droga chega ao máximo

Ateracões Fisiologicas do Envelhecimento que interferem na farmacocinetica

Absorcão:• ↓ da producão de ácido gástrico• aumento do pH gástrico• ↓ da motilidade gastrointestinal• ↓ do fluxo sanguíneo• ↓ da superfície de absorcão

Distribuicão:• ↓ massa muscular total• aumento gordura corpórea• ↓ proporcão de agua• ↓ da albumina plasmática• alteracão relativa da perfusão tissular

Metabolismo:

• ↓ massa hepática• ↓ fluxo sanguíneo hepático• ↓ capacidade metabólica hepática

Excrecao:

• ↓ do fluxo sanguineo renal• ↓ funcão tubular renal

51

““Meu filho, guarde consigo a Meu filho, guarde consigo a sensatez e o equilíbrio, nunca os sensatez e o equilíbrio, nunca os

perca de vista; trarão vida a você e perca de vista; trarão vida a você e serão um enfeite para o seu pescoço.serão um enfeite para o seu pescoço.

Então você seguirá o seu caminho Então você seguirá o seu caminho em segurança, e não tropeçará; em segurança, e não tropeçará;

quando se deitar não terá medo, e o quando se deitar não terá medo, e o seu sono será tranquilo.” seu sono será tranquilo.” (Provérbios 3:21, 22 e 23)(Provérbios 3:21, 22 e 23)