1. O grupo fenol da Morfina é importante para a interação com o receptor opióide e promoção da analgesia. Codeina tem a mesma estrutura que a morfina com o grupo OH sendo substituído por um OCH3. Como resultado a codeína liga-se fracamente ao receptor opióide não mostrando ação analgésica. Entretanto, in vivo a codeína apresenta as mesmas propriedades analgésicas que a morfina. Explique como isso pode ocorrer.

Resp.: A codeína in vivo sofre uma O-desalquilação fornecendo como produto a morfina.

2. Uma droga contem um grupo carboxilato ionizado e mostrou boa atividade contra seu alvo em testes in vitro. Quando testada in vivo a droga mostrou fraca atividade quando foi administrada oralmente, mas boa atividade quando administrada por via intravenosa. A mesma droga quando convertida em um ester mostrou-se inativa in vitro. Todavia ela provou ser ativa in vivo quando administrada oralmente. Explique essas observações.

Resp.: O grupo carboxilato ionizado dificulta a absorção através da membrana. Quando administrada por via intravenosa a droga já cai direto na corrente sanguínea (não há absorção). No teste in vitro também não existe absorção. O ester é pouco solúvel em água mas é muito mais lipofílico que o carboxilato. Isso facilita a absorção através da membrana mas dificultara a solubilidade no teste in vitro.

3. Atomoxetina e fenidato de metila são usados no tratamento do déficit de atenção. Sugira os metabólitos possíveis para essas estruturas.

Resp.:

O NH2

HO

HO

OH

N-desalquilação

hidroxilação

hidroxilação

hidroxilação

OH

hidroxilação

HN

O OH

HO

OH

O

Hidrólie do ester

N-desalquilação seguido de condensação

hidroxilação hidroxilação

Os metobólitos da fase 2 são principalmente aqueles conjugados com ácido glicurônico e sulfato (no caso as hidroxilas).

HO

HO

O H

N

H3CO

HO

O H

N

Morfina Codeina

OHN

HN

O O

Atomoxetina Fenidato e metila

4. Sugira metabólitos para o inibidor da bomba de próton – Omeprazol.

Resp.:

Os metobólitos da fase 2 são principalmente aqueles conjugados com ácido glicurônico e sulfato (no caso as hidroxilas).

5. Um protótipo contendo um éster metílico foi hidrolisado para um ácido carboxílico. Um bioteste in vivo sugeriu que o éster era ativo enquanto o ácido era inativo. Entretanto, o bioensaio in vitro sugeriu que o ester era inativo e que o ácido era ativo. Explique esses resultados contraditórios.

Resp.: O éster é mais lipofílico que o ácido e consegue atravessar mais facilmente a membrana. A forma que interage com o receptor é a estrutura com o ácido carboxílico livre. In vivo o ester é hidrolisado por esterases liberandoo ácido carboxílico. In vitro não há ação de esterases e com isso o ester não é hidrolisado, o que diminui a solubilidade da droga no meio. O ácido é mais solúvel em água, oque facilita sua interação com o receptor.

6. Raloxifeno é uma droga que tem sido usada para o tratamento de osteoporose e foi recentemente aprovada para a prevenção e tratamento do câncer de mama. Mostre qual grupo pode ser reduzido na fase I do metabolismo e quais podem se conjugar ao ácido glicurônico.

Resp.: A cetona pode ser reduzida para álcool secundário; as hidroxilas fenólicas podem se conjugar ao ácido glicurônico.

7. O Ácido salicílico e o salsalato são ambos utilizados como agentes analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios. Salsalato é um análogo ou uma pró-droga do ácido salicílico? Explique por que o Salsalato apresenta as mesmas propriedades do ácido salicílico in vivo.

O

O

OH O OH

Salsalato

OH

O

OH

Ácido salicílico

Resp.: O salsalato é uma prodroga formado pela condensação de duas moléculas de ácido salicílico através de uma reação de esterificação. In vivo o salsalato sofre ação das esterases liberando duas moléculas de ácido salicílico.

N

HN

O

S

O

N

OOmeprazol

S

OH

ON

HO

O

Raloxifeno

N

HN

HO

SO

N

OH

OH

OH

HO

O

O-deslquilação

Oxidação

O-deslquilação

hidroxilação

hidroxilação

hidroxilação

8. A pilocarpina é um agonista muscarínico M3 que tem sido utilizado há mais de 100 anos no tratamento do glaucoma. É também administrada por via oral para inverter os efeitos da atropina ou envenenamento por escopolamina. A pilocarpina, in vivo, é submetida à hidrólise. Indicar a estrutura do produto de hidrólise. Quem você esperaria ser excretado mais rapidamente, a pilocarpina ou o seu metabólito? Explique.

Resp.: A pilocarpina é um éster ciclico (lactona) que sofre hidrólise por ação de esterases. O carboxilato formado estará ionizado em pH 7,4 (mais polar). Assim, a reabsorção do metabolito nos túbulos renais será mais lenta do que o composto de origem.

9. A estrutura do profármaco heptanoato de flufenazina é mostrada abaixo. Qual você acha que deve ser a estrutura do fármaco ativo? Descrever resumidamente o método de administração e me dirga porque o pró-fármaco deve ser superior à administração oral da droga ativa?

Resp.: heptanoato de Flufenazina é um pró-fármaco da flufenazina antipsicótica que é administrado por via IM. Esterases plasmáticas hidrolisam o éster, uma vez que entra na circulação sistémica e o convertem para o fármaco ativo e ácido heptanóico. O profarmaco é mais lipofílico que a droga ativa por isso é absorvido mais facilamente pela membrana.

10. Sitagliptina (ao lado) é uma nova droga usada no controle glicêmico do diabetes tipo 2. Esta droga inibe a enzima peptidase. Um análogo da Sitagliptina, cujos átomos de flúor foram trocados por hidrogênios, foi duas vezes menos ativo como um inibidor da peptidase in vitro e dez vezes menos ativo in vivo. Dê uma explicação para esses fatos.

Resp.: In vitro, o composto fluorado é provavelmente mais potente porque os átomos de flúor conferem mais lipofilicidade que os hidrogênios facilitando a interação com grupos hidrofóbicos presentes no receptor. A maior potência in vivo pode ser devido a uma melhor absorção através da membrana e/ou uma diminuição no metabolismo (hidroxilação do anel).

11. Fesoteredine é uma nova droga administrada por via oral para o tratamento de incontinência urinária. Ela é na verdade uma prodroga que deve ser hidrolisada por esterases para a forma ativa da droga. Mostre os produtos desta hidrólise e explique por que razão esta droga é administrada como uma prodroga.

Resp.: O éster é mais lipofílico (diminuição das ligações de hidrogênio do fenol; o fenol se ioniza parcialmente in vivo), e isto facilita a absorção através da membrana

O O

N

N

Pilocarpina

N(CHCH3)2

O

O

Fesoteredine

N

S

CF3

N

N O

OHeptanoato de f lufenazina

12. Abaixo estão 3 formas de coenzima requeridas para certas reações de conjugação da Fase II. Para cada estrutura circule apenas a porção da coenzima que é transferida durante o metabolismo.

Resp.:

13. Considere a droga "Cinacalcet" (estrutura à direita). O que é o motivo mais provável para inclusão do grupo -CF3 no fármaco?

Resp.: Geralmente, o grupo trifluorometil substitui o CH3 que é susceptível a oxidação metabólica para COOH. (A ligação C-F é muito mais difícil quebrar do que C-H).

14. A droga anti-hipertensiva da Merck que inibe a enzima conversora de angiotensina (ACE), enalapril, é mostrada ao lado. O enalapril não é realmente o agente ativo terapêutico. Descreva como enalapril é ativado. O que é o termo em química medicinal usada para descrever o enalapril (e reagentes relacionados) dado que esta relação o agente activo?

Resp.: O éster etílico no Enalapril é clivado por esterases para revelar o agente ativo, enalaprilato, o ânion carboxilato. Uma vez que o enalapril é transformado no agente activo, ele é um exemplo de um pró-fármaco.

NH

F

FF

Cinacalcet