An Bras Dermatol. 2011;86(6):1103-8.

Estudo piloto sobre alimentos que devem ser evitados nos portadores de psorase*

Pilot study on which foods should be avoided by patients with psoriasis

Moira Festugato 1

Resumo: FUNDAMENTOS: Psorase uma doena inflamatria crnica, sistmica, mediada por fatores imunolgi-cos. Sero abordados os alimentos que atuam sobre estes fatores, contribuindo para a psorase. Como doenasistmica, que compartilha o mesmo substrato fisiopatolgico com outras comorbidades, a dieta alimentar tam-bm leva piora das comorbidades. OBJETIVO: Destacar um grupo de alimentos que pode atuar como um fator de manifestao e/ou agravo dapsorase e ao mesmo tempo viabilizar estratgias individuais para alimentos que devam ser introduzidos. MTODOS: 43 pacientes foram selecionados, com diversas formas de psorase (exceto psorase pustulosa eeritrodrmica), e responderam a um questionrio sobre seus hbitos alimentares na primeira consulta, focandoa ateno no consumo de caf preto, ch preto, chocolate, mate, pimenta, defumados, carne de gado e realadorde sabor (glutamato monossdico). Na sequncia, o paciente foi orientado a suspender bebidas com qualquerpercentagem alcolica e o tabagismo. RESULTADO: A carne de gado o alimento mais consumido pelos pacientes seguida por: realador de sabor (glu-tamato monossdico), que existe nos alimentos industrializados, mate e caf preto, chocolate, defumados,pimenta e ch preto. 88,37% notaram diminuio das escamas e eritema, surtos mais brandos durante o ano emelhora da qualidade de vida; 11,63% (5 pacientes) no notaram repercusses na pele.CONCLUSO: Foi observada ingesto diettica precria nos pacientes com psorase. Alm de uma orientao cien-tfica adequada, o paciente necessita de uma ao educativa frente aos seus hbitos alimentares para uma melho-ria da qualidade de vida e como coadjuvante na terapia medicamentosa empregada. Palavras-chave: cido glutmico; Cacau; Capsicum; Carne; Ch; Psorase

Abstract: FUNDAMENT: Psoriasis is a chronic inflammatory systemic disease mediated by immune factors. We willexplore the foods that act on these factors contributing to psoriasis. As a systemic disease, which shares the samepathophysiological substrate with other comorbidities, diet also leads to worsening of comorbidities. OBJECTIVE: To indicate a group of foods that can act as a factor of manifestation and/or aggravation of psoriasisand, at the same time, enable strategies for individuals to introduce these foods to their diet. METHODS: 43 patients with various forms of psoriasis (excluding pustular and erythrodermic psoriasis) wereselected and answered a questionnaire about their eating habits in the first visit, with special attention to the con-sumption of black coffee, black tea, chocolate, yerba mate, pepper, smoked foods, beef and flavor enhancer(monosodium glutamate). Next, the patient was instructed to suspend alcoholic drinks and tobacco. RESULTS: Beef is the most consumed food by patients followed by MSG (monosodium glutamate), which exists inprocessed foods, yerba matte, black coffee, chocolate, smoked foods, pepper and black tea. 88.37% noticedreduced scaling and erythema, milder outbreaks during the year and improved quality of life; 11.63% (5 patients)did not notice any effects on the skin. CONCLUSION: We found poor dietary intake in patients with psoriasis. In addition to receiving proper scientificadvice, patients need to be educated regarding their eating habits for a better quality of life and as an adjuvantto the drug therapy. Keywords: Cacao; Capsicum; Glutamic acid; Meat; Psoriasis; Tea

Recebido em 25.10.2010.Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicao em 03.12.2010.

* Trabalho realizado em consultrio particular Caxias do Sul (RS), Brasil.Conflito de interesse: Nenhum / Conflict of interest: NoneSuporte financeiro: Nenhum / Financial funding: None

1 Especialista em Dermatologia - Consultrio particular Caxias do Sul (RS), Brasil.

2011 by Anais Brasileiros de Dermatologia

1103INVESTIGAO

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INTRODUOPsorase doena inflamatria crnica, autoi-

mune, de etiologia multifatorial e forte base gentica;afeta pele, unhas, mucosas e articulaes e ocorre em0,2% a 4,8% da populao mundial.1 Tem um grandepolimorfismo de expresso clnica. Na maioria dasvezes, manifesta-se por placas eritmato-escamosas,bem delimitadas, ocasionalmente prurigi nosas.2 Apesarde no haver um consenso a respeito do fator desen-cadeante, acredita-se que o desenvolvimento e amanuteno das placas sejam devido a linfcitos T ati-vados pelas clulas apresentadoras de antgenos naepiderme (clulas de Langerhans) e na derme (clulasdendrticas).3 As clulas apresentadoras de antgeno,por meio da interao clula-clula, apresentam osantgenos, via Major Histocompatibility Complex(MHC), classe I ou II aos linfcitos T (CD8 e CD4, res-pectivamente) e, com o auxlio das molculas coesti-mulatrias (CD80, CD86 e CD40), levam estes linfci-tos a proliferar e a secretar citocinas como IL-2, IFN-gama e TNF-alfa.3 Estas citocinas promovem um efeitocascata, que culmina em uma hiperproliferao daepiderme e dos vasos sanguneos, alm de efeitos pr-inflamatrios.3 A secreo de TNF-alfa e INF-gamapelos linfcitos T ativa os queratincitos, que passama secretar IL-8, que uma citocina com potente aoquimiottica, fazendo com que haja um recrutamentode neutrfilos para o interior da epiderme.3

Uma vez no stio inflamatrio, os neutrfilospassam a liberar mediadores inflamatrios, que atuamsobre as clulas endoteliais, fazendo com que estaspassem a expressar um nmero maior de molculasde adeso, permitindo um influxo cada vez maior deleuccitos para o local da inflamao e perpetuaodo processo inflamatrio.3

O TNF-alfa desempenha um importante papelno desencadeamento da patognese da psorase porser esta citocina uma das mais precocemente secreta-das por um grande nmero de clulas, mediandodiretamente, ou por intermdio da induo de umacascata de outras citocinas, como por exemplo, IL-1, oprocesso inflamatrio caracterstico da psorase.3

Existe uma associao epidemiolgica da pso-rase, especialmente suas formas graves, a diversasenfermidades com as quais compartilha um substratopatognico comum, com implicaes do fator denecrose tumoral alfa (TNF-alfa) e diferentes rgos-alvos (tais como artrite e enfermidade de Crohn, porexemplo), assim como aumento da incidncia de sn-drome metablica. Esta caracterizada pela associa-o de obesidade abdominal, dislipidemia aterogni-ca, hipertenso, resistncia insulina com ou semintolerncia glicose e um estado pr-inflamatrio epr-trombtico como fator de risco para enfermidadecardiovascular.4

A problemtica da correlao entre nutrio e odesenvolvimento de vrias doenas crnico-degenera-tivas, principalmente as cardiovasculares, entre adul-tos, vem sendo estudada desde 1970, fornecendodados sobre os fatores de risco na etiologia destasdoenas, destacando hbitos alimentares inadequa-dos, obesidade e sedentarismo, mas falta estudo mos-trando a relao entre psorase e nutrio, relacionan-do alimentos que podem agravar a situao mrbidaj existente e/ou manifestar a psorase.5

A partir da conferncia internacional que acon-teceu em 2006, em Rhode, Grcia, houve uma redefi-nio da magnitude dos riscos sade associados psorase severa e suas comorbidades, enquanto reve-lava a associao obesidade. Segundo os autores,psorase e obesidade possuem uma patofisiologia sub-jacente comum, sugerindo que obesidade segue pso-rase, no a precede, implicando que a inflamaopsorisica contribui para o estado obeso. Ambas com-partilham citocinas que concorrem para o padro dasndrome metablica.6

MATERIAL E MTODOSForam selecionados 43 pacientes procedentes

da regio nordeste do Rio Grande do Sul, de 14 a 82anos, de ambos os sexos, apresentando psorase comleses em placas disseminadas ou mais localizadas,com ou sem acometimento articular. Optou-se porno excluir do estudo pacientes em uso de medica-es anti-hipertensivas, antilipmicos e hipoglice-miantes orais.

Pacientes respondiam a um questionrio sobreo hbito alimentar, devendo descrever o que consu-miam no caf da manh, almoo, jantar e lanches,com especial ateno ao consumo de caf preto, chpreto, mate, chocolate, pimenta, defumados, carne degado e alimentos industrializados base de glutamatomonossdico. Na primeira consulta, os pacientesrecebiam uma lista dos medicamentos mais frequen-tes que devem ser evitados na psorase, como cidoacetilsaliclico, Beta-bloqueadores, Diclofenaco,Omeprazol, etc, e eram encaminhados para possvelsubstituio. Eram prescritas emulses emolientescom monoestearato de glicerila somente ou associadoao leo de girassol a 4% e xampus, quando acometidocouro cabeludo (formulados com cido saliclico a3%, e coaltar (liquor carbonis detergens) a 5%).

Para pacientes com placas mais localizadas, foiliberado o uso de creme base de liquor carbonisdetergens a 10% noite e loo emoliente commonoestearato de glicerila pela manh. Aos pacientescom psorase disseminada, eram solicitados exameslaboratoriais e recebiam orientao para fazer fotote-rapia PUVA.

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Aps avaliao inicial, dadas as orientaes dosalimentos que deveriam ser suspensos e propondo-sea introduo de alimentos ricos em betacaroteno(carotenoide pr-vitamina A que se transforma emretinol), alm de aumentar o consumo de frutas, car-nes brancas e alimentos integrais, o paciente retorna-ria consulta em 6 semanas, informando as impres-ses da mudana do hbito alimentar em 2 pontosprincipais: Achou que a nova orientao alimentarcontribuiu na melhora das leses? e Achou que anova orientao alimentar proporcionou mais quali-dade de vida?.

RESULTADOSNeste estudo, observou-se uma dieta inadequada

nos pacientes com psorase. O desconhecimento daimportncia dos alimentos, de fazer refeies regulares,a facilidade de alimentos prontos disposio, comexcesso de calorias e carboidratos, e a falta de determi-nao para conciliar horrios de trabalho e alimentaoso fatores que, nestes pacientes, contribuem para aobesidade, deficincia nutricional e piora da psorase.

Inicialmente, foi difcil para os pacientes rompercom a tradio do cafezinho, mas a aceitao foi posi-tiva quando notaram a melhora gradual das leses,mesmo que associada a tratamentos medicamentosos.Aliou-se a isso uma maior disposio fsica e emocio-nal. A diminuio do mate, representado pelo chimar-ro e por todas as bebidas que contm cafena, contri-buiu para o bem-estar geral, uma vez que foram subs-titudas por sucos naturais. A introduo de alimentosricos em betacaroteno na refeio foi uma medida quemudou no s a alimentao do paciente, mas a rotinada famlia, que passou a se preocupar em ter em casaverduras e legumes variados. Os pacientes, funcion-rios de empresas, limitados ao que lhes era oferecido,passaram a escolher melhor os alimentos e a levarmerendas para o lanche da tarde e da manh, comobarra de cereais e frutas.

A carne de gado e o churrasco no foram sus-pensos, mas a frequncia foi diminuda. Orientou-sequanto preferncia por carnes cozidas, de maneiraque fosse mantido o maior contedo possvel de guado alimento durante o preparo. Estimulou-se o consu-mo da carne de frango e peixe para ser alternado coma carne de gado, j que o contedo de gordura e valorcalrico so mais baixos.

Quanto faixa etria, 4,65% tinham entre 10-19anos, 16,28% tinham entre 20-29 anos, 27,91% tinhamentre 30-39 anos, 20,93% tinham entre 40-49%,20,93% tinham entre 50-59 anos, 6,98% tinham entre60-69 anos, 2,32% tinham entre 80-89 anos (Grfico1). Foram atendidos mais pacientes do sexo masculi-no, 60,46%, do que pacientes do sexo feminino:39,54%.

Os alimentos mais consumidos foram: carne degado, por 90,70% dos pacientes, seguida por glutama-to monossdico (72,09%), mate (67,44%) e caf preto(67,44%), chocolate (62,79%), defumados (53,49%),pimenta (44,19%) e ch preto (11,63%) (Grfico 2).

Dos 43 pacientes que foram avaliados ao longode 2 anos, 88,37% tiveram resultados positivos com amudana do hbito alimentar. Entende-se como posi-tivo: diminuio das escamas e eritema, surtos maisbrandos, com mais demora para o aparecimento deleses durante o ano, e melhora da qualidade de vida;11,63% (5 pacientes) no notaram repercusses napele, embora um dos pacientes estivesse fazendo usode cido acetilsaliclico e Enalapril (Grfico 3).

DISCUSSO A pimenta um capsaicinoide que adiciona

sabor picante, aroma e calor aos alimentos. Existemnumerosos anlogos, mas a capsaicina e o nonivami-de so os mais potentes e os mais picantes.7 Na formade capsium oleoresine, so classificados como subs-tncia GRAS (Generally Regarded As Safe) pela FDA e

GRFICO 1: Distribuio etria de 43 pacientes com psorase,acompanhados por 2 anos

GRFICO 2: Relao dos alimentos consumidos, relacionados piora da psorase

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dos do corpo e tem uma vida mdia de 2,5 a 10 horas.Concentraes plasmticas so atingidas em umahora. O metabolismo ocorre principalmente no fga-do, 95% da sua transformao acontecem no citocro-mo P 450, da qual origina mais de 25 metablitos,enquanto que os 5% restantes so excretados naurina.14

O principal mecanismo de ao da cafenadeve-se sua similaridade estrutural com a molculade adenosina, podendo ligar-se aos seus receptores(A1, A2A), bloqueando-os e, consequentemente,tendo ao estimulante.15

Alm de ser antagonista dos receptores de ade-nosina, cafena em altas concentraes pode agir invivo como um inibidor da fosfodiesterase AMPc eaumentar o contedo imunossupressivo AMPc nasclulas imunes, demonstrado pelo estudo deSitkovsky e col.13,16 A cafena tem efeitos pr-inflamat-rios ao ser administrada em vigncia de um processoinflamatrio agudo em ratos, aumentando o danotecidual comprovado pelo aumento dos nveis deRNAm de citocinas TNF-alfa, TNF-beta, linfotoxina-beta, IL-6 e IFN-gamma no bao e aumento de IFN-gamma no sangue perifrico.16 Citocinas, como o IFN-gamma, atuam como mitgenos para queratincitosna psorase.2

Foram identificados, na poro lipdica do caf,o cafestol e kahmeol com atividade hipercolesterol-mica, podendo esta ao contribuir para o aumento docolesterol LDL (lipoprotena de baixa densidade).14-15

Nas clulas basais da epiderme existem recepto-res que captam por endocitose o colesterol que lhe fornecido via sistmica. Na psorase, os receptoresLDL no esto somente presentes nas clulas basais,mas tambm nas suprabasais que expressam marcado-res de hiperproliferao.17 A cafena tem alta solubili-dade nos lipdios.13

A cafena e o cido clorognico, presentes nocaf, contribuem para o aumento da homocistena,que constitui um fator de risco para doenas cardio-vasculares.14 A homocistena requer cido flico, vita-mina B12 e vitamina B6 que atuam como cofatorespara o seu metabolismo.14-15 Na psorase, a homociste-na plasmtica est aumentada e se correlaciona direta-mente com o PASI e inversamente com os nveis decido flico. Provavelmente, h um aumento no con-sumo ou uma diminuio na absoro.4

Outras bebidas que contm cafena so o guara-n, o mate e bebidas com sabor de cola.13 O cacau e ochocolate contm teobromina e alguma cafena.13

No mnimo, metade da populao mundial con-some ch.13 Preparado a partir das folhas de Theasinensis, contm cafena, teobromina e teofilina.13 Ateofilina tem a capacidade de reforar a queratinizaoda epiderme, possivelmente por restringir a atividade

GRFICO 3: Avaliao da pesquisa

so aprovados como aditivos alimentares ou comoanalgsicos tpicos sem perfil toxicolgico. Contudo,o metabolismo dos capsaicinoides suscita interroga-es quanto toxicidade e ao potencial de aumentaro risco de certos tipos de cncer.7 O metabolismo dacapsaicina feito pelo sistema de enzimas microsso-mal (citocromo P450) e origina vrios metablitos quese ligam s macromolculas do organismo e diferen-tes efeitos patolgicos podero ocorrer.7

Um estudo experimental revelou que o consu-mo de pimenta vermelha produziu exfoliao e nitro-sao do epitlio intestinal de ratos por possuir nitro-fenis, resultando em doena intestinal inflamatriacrnica, que apresenta infiltrados neutroflico emigrao de neutrfilos transepiteliais como marca-dores.8,9 Evidncias mostram que a induo de IL8 noepitlio intestinal atua como fator de gatilho pararecrutamento neutroflico em vrios tipos de inflama-o, incluindo colite e psorase.9

Estudos realizados na mucosa colnica emratos demostraram que, sob a ao da capsaicina,houve aumento na expresso do fator de transforma-o epidrmica (TGF).10 O fator de transformao epi-drmica, TGF-alfa, um polipeptdeo produzidopelos queratincitos, enquanto o fator de crescimen-to epidrmico produzido em qualquer parte docorpo. Ambos se ligam ao mesmo receptor ativo tiro-sinaquinase nas clulas epidrmicas basal e imediata-mente suprabasal para estimular a proliferao celu-lar.11,12 Na psorase, o queratincito participa intensa-mente na ativao multimolecular e multicelular darede coordenada pelas citocinas.11

A cafena, a teofilina e a teobromina so 3 alca-loides encontrados em plantas distribudas por todo omundo, so denominadas metilxantinas ou, simples-mente, xantinas e so constituintes importantes docaf, do ch e do cacau.13

A cafena (1,2,7 trimetilxantina) uma das 3metilxantinas presentes no caf junto com a teofilina ea teobromina e esto associadas a uma srie de substn-cias qumicas, entre elas os diterpenos (cafestol e kah-weol) e compostos fenlicos (cido clorognico). 13,14

A cafena absorvida de forma rpida e comple-ta no tubo digestivo, distribuindo-se em todos os teci-

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do gene associado proliferao e reforar a atividaderelacionada maturao e diferenciao celular naepiderme normal ou na epiderme com psorase.18

O Glutamato monossdico (MSG) o salsdico do cido glutmico. Juntamente com cidoasprtico, tem particular importncia na sntese daspurinas como doadores de nitrognio.19,20

O cido glutmico um dos mais comuns ami-nocidos encontrados na natureza.19 Hoje produzi-do em muitos pases por meio de um processo de fer-mentao do melao da cana-de-acar ou acar dabeterraba, bem como amido e acar do milho e uti-lizado em alimentos como realador de sabor.19 Em1958, a U.S. Food and Drug Administration (FDA)designou o MSG como substncia GRAS (GenerallyRecognized As Safe).19

A sua utilizao permitida pela LegislaoBrasileira (Resoluo RDC n 1, de 2 de Janeiro de2001, da Anvisa). A sua utilizao nos alimentos cor-responde ao quantum satis, ou seja, quantidadenecessria para dar o sabor desejado.21

No existem muitos estudos cientficos queenfatizem benefcios ou malefcios sade causadospelo MSG, sabe-se, entretanto, que est relacionadocom produo de calor. Tambm no existem estudosrelacionado-o a psorase, a no ser o fato de contribuirpara a formao dos derivados da adenina (AMP),derivados da hipoxantina (ADP e ATP) com produode energia.20

Os alimentos defumados e o churrasco soimpregnados pelo alcatro proveniente da fumaa docarvo, tambm presente no cigarro e que tem aocarcinognica conhecida.22 Alcatro o nome dado auma mistura complexa com cerca de 4.000 compostosqumicos que se formam durante a queima, devido combusto incompleta dos materiais orgnicos pre-sentes nos cigarros, charutos, cigarrilhas ou qualqueroutro produto fumgeno.22

O tabagismo induz a alteraes funcionais emorfolgicas nos leuccitos polimorfonucleares etambm pode causar uma elevada liberao de fatoresquimiotticos, com aumento de interleucina 1 B, TNF-alfa e fator de transformao epidrmica beta, os quaistm sido associados severidade da psorase, a qualest relacionada ao nmeros de cigarros consumidospor dia.23 Neste estudo, Fortes enfatiza a importnciade recomendar ao paciente parar de fumar a fim deno piorar a psorase. No poderamos fazer o mesmoem relao aos alimentos defumados?

De acordo com o estudo, a carne de gado foio alimento mais consumido pelos pacientes com pso-rase. O que diferencia a carne de gado de outras car-nes a sua quantidade em ferro, que estaria envolvi-do na sntese de radicais hidroxila que causam danos clulas do intestino, o seu valor calrico, o seu con-

tedo em gua e a quantidade de gordura.24,25

As carnes, quando cozidas ou assadas, perdemgua durante o preparo, aumentando o teor de gor-dura, protena e o valor calrico.25 Na carne seca, adiminuio de gua mais significativa e o valor cal-rico aumenta muito.25

O mtodo de preparo da carne que utiliza altastemperaturas e baixa umidade (fritar, assar, grelhar),contribui para o alto contedo diettico de AGEs-Advanced Glycated End-Products, produtos finais daglicao avanada, que danificam as clulas e se ligama receptores especficos, causando a produo de cito-cinas inflamatrias e fatores de crescimento.26

O estudo de Vlassara demonstra as repercus-ses dos AGEs na patologia vascular do diabetes e for-mao de mediadores inflamatrios (TNF-ALFA, IL1B,IL6 e molculas de adeso vascular).27 Ainda faltamestudos abordando as implicaes dos AGEs em doen-as da pele, como a psorase, mas podemos inferirque as carnes cozidas ou assadas perdem gua duran-te o preparo culinrio, aumentando o teor de gordu-ra e protena e tornando-se fontes de AGEs pr-infla-matrios.25,27

Psorase e obesidade compartilham mediadoresde inflamao similares, como TNF-alfa e IL-6 e osgeradores de adipcitos e inflamao psorisica - oadipcito e o macrfago, respectivamente, derivam deuma origem mesotelial comum.6 O TNF-alfa no soroaumenta com o aumento do ndice de massa corporaltotal (BMI), induz a um aumento dos cidos graxoslivres e adicional aumento na resistncia insulina,tambm aumenta os ndices de PAI-1 que resulta emestmulo coagulao. A IL-6, da mesma forma, podeinduzir resistncia insulina, aumento da adesomolecular endotelial, liberao heptica de fibrinog-nio e protena C- reativa, aumento dos efeitos pr-coa-gulantes nas plaquetas, promovendo a aterosclerose.6

Na carne e lipdios lteos, o nvel de cido eico-sapentaenoico (EPA), 20:5,mega-3, insignificante econtm maiores quantidades de cido araquidnico(AA), 20:4,mega-6.28 O AA, cido graxo poli-insatura-do mega-6, responsvel pela produo de eicosa-noides (prostaglandinas e leucotrienos) que somediadores do processo inflamatrio atravs das viasda lipoxigenase e cicloxigenase.29 Os leucotrienos,principalmente leucotrieno B4 (LTB4), derivado doAA, induz estimulao da sntese de DNA em culturade queratincitos humanos. Estudos mostram que, naplaca de psorase, h aumento dos produtos lipoxige-nase do AA, particularmente LTB4.28

O leo de peixe contm grande quantidade deEPA e cido docosahexaenoico (DCHA), 22:6,mega-3, que inibe a sntese de prostaglandinas, mas temefeito insignificante na via do leucotrieno.28 O cidoeicosapentaenoico (EPA) responsvel pela produo

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de leucotrieno B5, que um mediador menos poten-te para quimiotaxia de neutrfilos e menos potenteestimulador da proliferao de queratincitos, e inibea transformao de AA em LTB4 pelos neutrfiloshumanos.28

O EPA compete com AA em nvel do substratopara incorporao em fosfolipdios na membrana e,com isso, diminui o metabolismo do AA em eicosanoi-des.28 Uma dieta rica em cido graxo poli-insaturadomega-3, EPA e DCHA, e pobre em cido graxo poli-insaturado mega-6, AA, poderia melhorar as lesesde psorase.28

CONCLUSONenhum estudo, at o presente momento,

abordou os alimentos termognicos como fatores depiora da psorase que, portanto, deveriam ser evita-dos. recomendvel que o dermatologista oriente aalimentao do paciente, de modo que a famlia parti-cipe e, juntamente com ele, mude seus hbitos ali-mentares. Embora no haja meios de quantificar adiminuio das escamas e eritema e provar a correla-o com a mudana alimentar, ficou evidente que asuspenso destes alimentos e a introduo de hbitosnutricionais saudveis contribuiu para um melhorresultado no tratamento.

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Como citar este artigo/How to cite this article: Festugato M. Estudo piloto sobre alimentos que devem ser evita-dos nos portadores de psorase. An Bras Dermatol. 2011;86(6):1103-8.