ESTUDO FARMACOEPIDEMIOLOGICO DAS ASSOCIAÇÕES ...

Jorgenio Miranda Costa

ESTUDO FARMACOEPIDEMIOLOGICO DAS

ASSOCIAÇÕES MEDICAMENTOSAS COM AS NOVAS

DROGAS USADAS EM ESQUEMAS

ANTIRRETROVIRAIS DE RESGATE

Dissertação apresentada ao Programa

de Pós-Graduação em Ciências da

Coordenadoria de Controle de Doenças da

Secretaria de Estado da Saúde de São

Paulo, para obtenção do título de Mestre

em Ciências.

Área de concentração: Infectologia em

Saúde Pública

Orientador: Prof. Dr. Marcos Vinícius

da Silva

São Paulo

2015

Dedico esta dissertação ao meu pai Argeu e à minha mãe Maria

Lúcia por serem a luz de meus caminhos em Todos os momentos.

Agradecimentos

Ao Professor Dr Marcos Vinícius da Silva por sua orientação, apoio, amparo,

ensinamentos e paciência.

À Deysi e Luciana pela ajuda, carinho e participação fundamental em todos os estágios

do trabalho.

À Ana Maria de Paula Campos pela amizade, carinho, apoio e acolhida ao estudo.

Aos funcionários da farmácia do IIER, farmacêuticos, auxiliares, administrativos que

direta e indiretamente contribuíram na conclusão desse trabalho.

Aos coordenadores, professores e funcionários do setor de Pós Graduação da

Coordenadoria de Controle de Doenças da Secretaria de Estado da Saúde.

Aos funcionários do Comitê de Ética em Pesquisa pela orientação e apoio ao trabalho.

Aos pacientes por terem colaborado com o banco de dados da pesquisa.

RESUMO

As associações das novas drogas antirretrovirais com os demais antirretrovirais

empregadas no tratamento da AIDS induzem interações farmacocinéticas e

farmacodinâmicas que podem produzir concentrações plasmáticas e intracelulares

ideais e potencializar efeitos benéficos no organismo, mas também podem causar

intolerância, efeitos adversos e toxicidade. No presente estudo foram analisadas 70

prescrições médicas de antirretrovirais submetidas à apreciação da Câmara Técnica do

Programa Estadual de Doenças Sexualmente Transmissíveis e AIDS, da Secretária de

Saúde do Estado de São Paulo, para autorização e posterior liberação desses novos

medicamentos.

As novas drogas antirretrovirais usadas na terapia de resgate e empregadas na

terapia antirretroviral de alta eficiência (HAART-Highly Active Antiretroviral Therapy)

são opções terapêuticas para pacientes com AIDS e vírus resistentes aos

medicamentos. Deste modo, a etravirina e o darunavir são, respectivamente, não

análogos nucleosídeos e inibidores de proteases que foram introduzidos à terapia

antirretroviral por possuírem maior barreira genética que os demais antirretrovirais das

mesmas classes farmacológicas. O raltegravir, inibidor de integrase, a enfuvirtida,

inibidora de fusão e o maraviroc, antagonista da quimiocina, são os primeiros

medicamentos das novas classes de antirretrovirais que foram incorporados para

atuarem em diferentes estágios do ciclo replicativo do HIV.

No período de setembro de 2010 a abril de 2011 foram levantadas as variáveis

sociodemográficas dos pacientes que eram cadastrados no Sistema de Controle

Logístico de Medicamentos (SICLOM) e retiravam as novas drogas antirretrovirais na

Farmácia Ambulatorial do Instituto Emílio Ribas, em São Paulo. Descrevemos as

associações medicamentosas das novas drogas antirretrovirais e confrontamos esses

dados com a literatura cientifica sobre interações medicamentosas. Porém, não foi

objetivo deste estudo realizar o acompanhamento dos efeitos terapêuticos que a

associação das novas drogas antirretrovirais produziu no organismo.

Pudemos observar que a falha terapêutica do último esquema HAART, utilizado

antes da solicitação das novas drogas antirretrovirais, ocorreu em 20,4±1,3 meses,

enquanto os pacientes que já utilizavam esquemas antirretrovirais de resgate com

enfuvirtida, darunavir, raltegravir e etravirina apresentaram falha terapêutica em

16,7±1,7 meses. O esquema antirretroviral com lamivudina, tenofovir e darunavir

potencializado com ritonavir e raltegravir foi o preponderante, com 24,2% dos casos.

Não foram autorizadas 5,7% das solicitações devido à indequabilidade dos fármacos e

de associações medicamentosas inapropriadas.

A partir do monitoramento das prescrições médicas com as novas drogas

antirretrovirais foi verificado, ainda, o aumento do potencial terapêutico em decorrência

das associações adequadas das drogas e evitada a possibilidade das associações

inadequadas contribuírem para falha terapêutica. Com base nos resultados desse

estudo, foi iniciado um projeto de assistência farmacêutica aprovado pela Secretaria de

Estado da Saúde de São Paulo, no qual serão fornecidas orientações aos pacientes e

aos demais profissionais assistenciais sobre o uso racional e seguro dos

medicamentos.

Descritores: novos antirretrovirais, interações medicamentosas, terapia de resgate,

AIDS, HIV.

ABSTRACT

The associations of other new antiretroviral drugs with others antiretrovirals used

in the treatment of AIDS induce pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions

that may produce ideal plasma and intracellular concentrations and enhance beneficial

effects on the body, but may also cause intolerance, adverse effects and toxicity. In this

study 70 antiretrovirals prescriptions were submitted to the Technical Board of the State

Program on Sexually Transmitted Diseases and AIDS, the Health Secretary of São

Paulo, for authorization and subsequent release of these new drugs.

New antiretroviral drugs used in salvage therapy and employed in high efficiency

antiretroviral therapy (HAART-Highly Active Antiretroviral Therapy) are therapeutic

options for patients with AIDS and drug-resistant virus. Thus, etravirine and darunavir,

are respectively non nucleoside analogues and protease inhibitors wich were introduced

to antiretroviral therapy for having increased genetic barrier than others of the same

antiretroviral drug classes. The raltegravir, integrase inhibitor, enfuvirtide, fusion

inhibitor, and maraviroc, chemokine antagonist, are the first drug of a new class of

antiretrovirals that were incorporated to act at different stages of the replicative cycle of

HIV.

From September 2010 to April 2011 were surveyed the sociodemographic

variables of patients who were enrolled in the Medication Logistics Control System

(SICLOM) and withdrew the new antiretroviral drugs in Outpatient Pharmacy of the

Emilio Ribas Institute in São Paulo were verified. We describe the new drug

combinations of antiretroviral drugs and confront these data with the scientific literature

on drug interactions. However, was not the objective of this study to follow up the

therapeutic effects that the combination of new antiretroviral drugs produced in the

body.

We observed that therapeutic failure of the last HAART regimen used before the

application of new antiretroviral drugs, occurred in 20.4 ± 1.3 months, whereas patients

who were using antiretroviral regimens with rescue enfuvirtida, darunavir, raltegravir

and etravirine showed therapeutic failure in 16.7 ± 1.7 months. The antiretroviral

regimen with lamivudine, tenofovir and darunavir boosted with ritonavir and raltegravir

was the predominant, with 24.2% of cases. Five, seven per cent (5.7%) of the requests

were not authorized due to the inadequability of drugs and inappropriate drug

combinations.

From the monitoring of prescriptions with the new antiretroviral drugs, it was also

found the increase of the therapeutic potential due to the appropriate associations of

drugs and avoided the possibility of inadequate associations contribute to treatment

failure. Based on the results of this study, a project of pharmaceutical assistance

approved by the Secretary of Health of São Paulo began, in which guidelines will be

provided to patients and other healthcare professionals about the safe and rational use

of medicines.

Keywords: new drugs, drug interactions, rescue therapy, AIDS, HIV.

Lista de abreviaturas e siglas

ºC - graus Celsius

3TC- lamivudina

ABC-abacavir

ABCC -ATP-binding cassette transporters sub-family C

(Transportador de cassette de ligação de ATP putative sub-família C)

AIDS- Acquired Immunodeficiency Syndrome

(Síndrome da Imunodeficiência Adquirida)

APV-amprenavir

ARV- antirretroviral

ATP- adenosina trifosfato

ATZ-atazanavir

AUC– analytical ultracentrifugation (ultracentrifugação analítica)

AZT-zidovudina

BLIP- ß lactamase protein inhibitor (inibidor da proteína ß lactamase)

CA- capsídeo

CART- combination antiretroviral therapy (terapia antirretroviral combinada)

CD4+- cluster of differentiation 4 (aglomerado de diferenciação 4)

CCR5-chemokine (C-C motif) receptor 5 (tipo de receptor CC de quimiocina 5)

CCIH – Comissão de controle de Infecção Hospitalar

CEP- Comitê de Ética em Pesquisa

CFT- Comissão de Farmácia e Terapêutica

Cmáx- concentração máxima biodisponível

Cmin- concentração mínima biodisponível

CRF- circulating recombinant forms (formas recombinantes circulantes)

CXCR4- CXC chemokin receptor 4 (receptor 4 de quimiciona CXC)

CY3A4- enzimas do grupo P450

CYP : citocromo p450

CV- carga viral

D- drug concentration (concentração de droga)

d4T- estavudina

d4T-TP- trifosfato de estavudina

DDA- didesoxiadenosina

DDATP- didesoxiadenosina trifosfato

http://en.wikipedia.org/wiki/Gene_cassette

DDI- didanosina

DNA- desoxyribonucleic acid (ácido desoxirribonucleico)

DRV- darunavir

DRV/R -darunavir/ritonavir

DST- doenças sexualmente transmissíveis

EFZ- efavirenz

Env- poliproteina do envelope

ETV- etravirina

fabs – frequência absoluta

FDA- “Food and Drug Administration”

FPV- fosamprenavir

FI- fusion inhibitors (inibidores de fusão)

FTC- emtricitabina

fu-fraction of viruses or infection events unaffected by the drug

(fração de vírus ou eventos da infecção não afetados pela droga)

Gag- Group specific antigen polyprotein (grupo poliproteico antigênico específico)

GI- integrase inhibitor (inibidor de integrase)

gp120- glicoproteina 120

gp41- glicoproteina 41

GPR5- G-protein coupled receptor (receptor acoplado a proteína G)

HAART- Highly active antiretroviral therapy (Terapia antirretroviral de alta potência)

HBV- hepatitis B virus (vírus da hepatite B)

HIV- human immunodeficiency virus (virus da imunodeficiência humana)

HLA- human leukocyte antigen (antígeno leucocitário humano)

HR1-heptad repeat -1 (repetição septo 1)

HR2- heptad repeat-2(repetição septo 2)

HSR- sometimes fatal hypersensitivity reactions

(reações de hipersensibilidade graves e às vezes fatais)

I – droga com atividade intermediária

IC50-half maximal inhibitory concentration(metade da concentração máxima inibitória)

IDV-indinavir

IIER- Instituto de Infectologia Emílio Ribas

IN-integrase

IsF- inibidores de fusão

LCR- liquido cefalorraquidiano

LOP- lopinavir

LOP/R-lopinavir//ritonavir

LTR- long terminal repeats (repetições terminais longas)

MA- matriz proteica do HIV

MHC- Major Histocompatibility Complex

(complexo de histocompatibilidade principal)

mL- mililitro

mg- miligrama

MRP-multidrug resistance proteins (proteínas resistentes à multidrogas)

MS- Ministério da Saúde

NADPH: forma reduzida do fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida e adenina

NADP+: forma oxidada do fosfato de dinucleotídeo de nicotinamida e adenina

NC- nucleocapsídeo

Nef- negative factor (fator negativo)

NEM- nucleotide excision mutation (mutação de excisão de nucleotídeos)

NIH-USA-“National Institute of Health –United States of America”

nm - nanômetro

NNRTI-non nucleoside reverse transcriptase inhibitor

(inibidor da transcriptase reversa não análogo de nucleosídeo)

NRTI-nucleoside reverse transcriptase inhibitors

(inibidor da transcriptase reversa análogo de nucleosídeo)

NT – nota técnica

ONU- Organização das Nações Unidas

NVP - nevirapina

P6- proteína do HIV envolvida na fase de brotamento na membrana plasmática

P7- proteína do nucleocapsídio viral

P17- proteína formadora da matriz proteica

P24-proteína do capsídeo viral

P55-proteína clivada na formação da estrutura do vírus

Pgp- permeability glycoprotein (glicoproteina permeável)

pH- logaritmo negativo da concentração hidrogênionica

PI-protease inhibitor (inibidor de protease)

PI/R- protease inhibitor (inibidor de protease)/ritonavir

http://en.wikipedia.org/wiki/Glycoprotein

PIC- complexo nucleoproteico de pré-integração

pKa- acid dissociation constant logarithmic (constante logarítmica de dissociação ácida)

Pol- polimerase

RAL- raltegravir

Renageno- Rede Nacional de Genotipagem

rev- regulator of viral gene expression (regulador da expressão do gene viral)

RNA-ribonucleic acid ( ácido ribonucleico)

RH –substrato orgânico

ROH- metabólito hidroxilado

RRE- rev responsive element

(elemento responsivo do regulador da expressão do gene viral)

RTV-ritonavir

S – droga com atividade plena

SICLOM- Sistema de Controle Logístico de Medicamentos

SNP – single nucleotide polymorphism (polimorfismo do nucleotídeo único)

SQV-saquinavir

SU- invólucro de superfície do vírus HIV

TAR trans-activation response (trans-ativação da resposta)

TARV- terapia antirretroviral

Tat- trans-activator of transcription (trans-ativador da transcrição)

TAM–thymidine-associated mutation ( mutação associada à timidina)

TDF- tenofovir

TM- transmenbrana

TPV- tipranavir

TR- transcriptase reversa

UDP-uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferase

(uridina 5’-difosfo-glucoronosiltransferase)

UGT1A1- diphosphate glucuronosyltransferase 1A1

(difosfato gucuronosiltransferase 1A1)

UNAIDS-United Nations - Acquired Immunodeficiency Syndrome

(Nações Unidas – Síndrome de Imunodeficiência Adquirida)

URF-unique recombinant forms (únicas formas recombinantes)

U.S.DHSS- “United States Department of Health and Social Services”

Vif-virion infectivity factor (fator de infectividade do virion)

Vpu viral protein U (proteína viral U)

Vpr – viral protein R (proteína viral R)

Lista de figuras

Figura 1: Estrutura do vírus da imunodeficiência humana adquirida tipo 1. ............................... 19

Figura 2: Ciclo replicativo do HIV .............................................................................................. 22

Figura 3: Ação dos ARV durante o ciclo replicativo do HIV ....................................................... 24

Figura 4: Distribuição por faixa etária dos pacientes que solicitaram as novas drogas utilizadas

para TARV de resgate na farmácia ambulatorial do Instituto de Infectologia Emilío Ribas, no

período de setembro de 2010 a abril de 2011. .......................................................................... 35

Figura 5: Esquema antirretroviral utilizado pelos pacientes anterior à solicitação da terapia de

resgate com as novas drogas ARV, nos pacientes que retiram medicamentos no IIER, no

período de set/2010 a abril/2011. .............................................................................................. 37

Figura 6: Classes de medicamentos ARV utilizados anteriormente à solicitação de TARV de

resgate atual com as novas drogas ARV nos pacientes que retiram medicamentos na farmácia

ambulatorial do IIER, no período de set/2010 à abril/2011. ....................................................... 38

Figura 7: Esquemas ARV autorizados para terapia de resgate com as novas drogas ARV

utilizadas nos pacientes que retiraram medicamentos na farmácia ambulatorial do IIER, no

período de set/ 2010 a abril/2011. ............................................................................................. 40

Lista de tabelas

Tabela 1: Drogas antirretrovirais utilizadas no tratamento do HIV/AIDS pelos pacientes que

retiraram medicamentos na farmácia ambulatorial do Instituto de Infectologia Emílio Ribas, no

período de setembro de 2010 a abril de 2011. .......................................................................... 23

Tabela 2: Características sociodemográficas dos pacientes que solicitaram as novas drogas

utilizadas para TARV de resgate na farmácia ambulatorial do Instituto de Infectologia Emílio

Ribas, no período de setembro de 2010 a abril de 2011. .......................................................... 36

Tabela 3: Classes de antirretrovirais que apresentaram falha terapêutica e esquemas

antirretrovirais de resgate segundo a classe farmacológica empregados nos pacientes que

retiraram medicamentos na farmácia ambulatorial do IIER, no período de set/2010 a abril/2011.41

Tabela 4: Esquemas ARV de resgate distribuídos em classes farmacológicas com suas

interações medicamentosas e com o número de pacientes que retiraram medicamentos na

farmácia ambulatorial do IIER, no período de setembro de 2010 a abril de 2011. .................... 44

Índice

1. Introdução .......................................................................................................... 17

1.1. HIV ...................................................................................................................... 19 1.1.1. Ciclo de replicação do HIV .............................................................................. 20

1.2. Classes de fármacos com ação antirretroviral (ARV) ................................ 23

1.3. Falha virológica e resistência viral ................................................................. 24

1.4. Metabolismo ...................................................................................................... 25

1.5. Interação medicamentosa entre as novas drogas antirretrovirais usadas em terapia de resgate .................................................................................................... 27

1.6. Medicamentos de uso restrito ........................................................................ 30 1.6.1. SICLOM .............................................................................................................. 30 1.6.2. Farmácia do IIER .............................................................................................. 31

2. Objetivos ............................................................................................................ 33

2.1. Objetivo geral .................................................................................................... 33 2.2. Objetivos específicos ....................................................................................... 33

3. Casuística e Método ........................................................................................ 34

3.1. Desenho do estudo .......................................................................................... 34

3.2. Casuística .......................................................................................................... 34

3.3. Coleta de Dados ............................................................................................... 34

3.4. Comitê de Ética em Pesquisa ........................................................................ 34

4. Resultados ......................................................................................................... 35

4.1. Variáveis sóciodemográficas .......................................................................... 35

4.2. Esquemas antirretrovirais anteriores à mudança terapêutica com as novas drogas ARV. ........................................................................................................................... 36

4.3. Tempo de duração dos esquemas ARV anteriores à solicitação de TARV de resgate atual ............................................................................................................. 38

4.4. Solicitações dos esquemas ARV de resgate ............................................... 39 4.5. Esquemas antirretrovirais de resgate autorizados...................................... 39 .................................................................................................................................... 40

4.6. Esquemas antirretrovirais de resgate não autorizados .............................. 42

4.7. Pacientes sem adesão ao tratamento .......................................................... 43

5. Discussão .......................................................................................................... 45

6. Conclusões ........................................................................................................ 54

7. Proposta em desenvolvimento ....................................................................... 54

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................................. 55

ANEXOS ................................................................................................................. 69

17

1. Introdução

A AIDS representa um estágio de depressão do sistema imunológico

humano, provocada pelo vírus HIV. A doença se manifesta devido à

diminuição nas concentrações dos linfócitos T CD4+ para valores inferiores a

200 cels/mm3. Segundo a UNAIDS, em 2012 existiam aproximadamente 35,3

milhões de pessoas vivendo com o HIV no mundo, dessas, até junho deste

ano havia no Brasil 656.701 casos registrados da doença. Apesar do

crescimento da epidemia no mundo, o desenvolvimento dos ARV mudou a

vida dos indivíduos vivendo com HIV/AIDS (RODRIGUES, 2010).

No Brasil, o acesso à TARV é garantido por lei. (BRASIL, 1996) A

morbidade e mortalidade declinaram entre 60 e 80% nos últimos anos, devido

à disponibilidade de diferentes classes de fármacos na TARV. O uso, em

combinação de três ou mais fármacos, constituem a HAART (IBRAHIM, 2010)

(SMITH 2014).

A combinação entre dois NRTI e NNRTI ou um PI, potencializado ou

isolado levou ao controle da doença que duas décadas atrás apresentava

baixa sobrevida. (IBRAHIM, 2010) (LI, 2010). No entanto, apesar dos vários

fármacos disponíveis, até mesmo pacientes que nunca receberam tratamento

podem ser portadores de vírus resistentes aos ARV, pois o HIV apresenta

grande variabilidade genética em decorrência de erros de transcrição da

enzima transcriptase reversa. Isso gera mutações com novos vírus distintos

dos vírus iniciais, sendo, por isso, considerado uma “quasispécie”

(RODRIGUES, 2010) (ESTEBAN, 2012).

A introdução das novas drogas antirretrovirais foi uma opção utilizada

com pacientes que apresentaram falha terapêutica em HAART e

necessitavam de terapia de resgate. A enfuvirtida (T-20), darunavir (DRV),

tipranavir (TPV), etravirina (ETV), maraviroc (MVC) e emtricitabina (FTC)

foram os novos antirretrovirais utilizados para adultos e crianças, no Instituto

de Infectologia Emílio Ribas (IIER). Entretanto, o uso desses novos

antirretrovirais mostrou-se complexo devido às muitas interações

farmacológicas entre as drogas e algumas mutações virais pré-existentes não

detectadas pela falta de monitoramento rotineiro da carga viral e do uso de

critérios clínicos e imunológicos para determinar a falha do tratamento com os

novos ARV. (HUGHES, 2009; BROWN, 2010).

18

A exposição simultânea aos antirretrovirais pode provocar sinergismo

de ações ou perda total ou parcial do efeito farmacológico, devido às

biotransformações que ocorrem. Embora algumas novas classes não sejam

metabolizadas pelo citocromo p450, o processo farmacocinético continua

sendo fundamentalmente hepático. Esse processo envolve duas fases: a fase

de exposição do grupo funcional e a fase de conjugação, na qual ocorre a

ligação aos carregadores para eliminação dos metabólitos. Os pacientes

infectados pelo HIV, em uso de TARV, têm a metabolização dos NNRTI e PI

alteradas devido os fármacos serem indutores, inibidores e substratos do

citocromo P450. Além disso, eles interferem na fase de conjugação e

eliminação dos demais ARV no organismo. (FAHMI, 2010; JETTER, 2010).

Na farmácia ambulatorial do IIER são atendidos, em média, 4800

pacientes por mês, que geralmente fazem retiradas de esquemas ARV e

demais medicamentos para dois meses. Na farmácia são atendidos 11% dos

pacientes com AIDS da Grande São Paulo. Atualmente é a maior farmácia de

distribuição de ARV do Brasil. A analise dos esquemas ARV com as novas

drogas permitirá verificar se estão em acordo com os referencias teóricos. Os

resultados obtidos neste estudo poderão contribuir com ações na farmácia do

IIER para o uso racional e seguro desses novos medicamentos.

19

1.1. HIV

Em 1983, o HIV, foi reconhecido como o agente causador da AIDS pelo

pesquisador Luc Montagnier, (Instituto Pasteur França) e Robert Gallo

(National Institutes of Health USA). A figura 01 mostra a estrutura do vírus

HIV:

Figura 1: Estrutura do vírus da imunodeficiência humana adquirida tipo 1.

Disponível: http://pt.dreamstime.com/fotografia-de-stock-estrutura-do-hiv-image23617032

Fonte: alilamedicalmedia.Acesso:06/05/2014

O HIV tem o diâmetro de 100 nm e possui forma esférica. O

revestimento externo é composto por duas camadas lipídicas formadas a

partir de membranas celulares humanas. O HIV é um vírus da família

retroviridae do gênero Lentivirus, que possui duas fitas idênticas de RNA: a

enzima transcriptase reversa (TR) e um envelope fosfolipídico. Os genes

desse vírus podem ser divididos em grupos que codificam as proteínas

estruturais (gag, pol e env) (DEGRÈVE, 2004).

O gene gag codifica a proteína p55, que pode ser clivada em proteínas

menores: p24 (capsídeo), p17 (matriz proteica), p7 (nucleocapsídeo) e p6,

20

envolvida na fase de brotamento do HIV na membrana plasmática do

hospedeiro humano (DEGRÈVE, 2004). A matriz proteica do HIV-1 (MA),

sintetizada como parte do p55 Gag poliproteina, é clivada para maturação do

virion e montagem viral. Ela infecta novas células humanas juntamente com o

RNA viral e outras proteínas virais. A região terminal da MA modula múltiplas

etapas da replicação viral e é responsável pela máxima infectividade (CAI,

2010).

O gene env codifica as proteínas do envoltório viral. A subunidade de

superfície, a gp120, inicia o processo de inscrição viral por meio da interação

sequencial com o receptor CD4+ e um correceptor, induzindo uma mudança

conformacional que permite a transmembrana (TM), subunidade gp41, mediar

a fusão entre as membranas celulares e virais (STANFORD, 2011).

O gene pol codifica as enzimas “transcriptase reversa” (p66 e p51),

“protease” (p10) e “integrasse” (p32), igualmente resultantes da clivagem da

glicoproteina precursora pela protease viral, as quais também constituem o

core do HIV-1 e são essenciais para a replicação viral (BARBOSA, 2009).

Os genes vif, vpr, nef e vpu codificam as proteínas acessórias que

aumentam a infectividade do HIV e os genes tat e rev codificam as proteínas

reguladoras da replicação viral (BARBOSA, 2009) (MELO 2011).

1.1.1. Ciclo de replicação do HIV

A característica mais marcante da infecção pelo HIV é a depleção

seletiva de linfócitos T CD4+ e está associada à evolução da doença. Os

linfócitos T CD4+ desempenham um papel fundamental na orquestração da

resposta imune adquirida humoral e celular contra os patógenos, entretanto,

este vírus também infecta monócitos, macrófagos e células de Langerhans,

entre outras células (FERREIRA, 2010).

O ciclo replicativo pode ser dividido em várias etapas: adsorção;

penetração e desnudamento; transcrição, tradução e replicação; montagem e

liberação do virion (BARBOSA 2009) (MELO 2011).

A adsorção do HIV inicia-se com a ligação da gp120 à célula alvo,

com a participação dos correceptores quimiocínicos CCR5 ou CXCR4. Esses

últimos ativam mudanças conformacionais na membrana, mediadas pela

glicoproteina GP-41, que promove a fusão das membranas viral e celular.

21

Após a fusão, inicia-se a penetração com a injeção do capsídeo do HIV na

célula hospedeira e o posterior desnudamento, com a liberação de seu

material genético e das proteínas MA, TR, IN e Vpr necessárias para

replicação viral (CUNICO, 2008).

Uma vez no citoplasma, o genoma viral RNA é retrotranscrito para

uma fita dupla de DNA pró-viral, pela TR viral. Após a transcrição reversa, o

DNA pró-viral é associado com proteínas virais e celulares em um grande

complexo nucleoproteico PIC, que é transportado para o núcleo celular. Com

a ação da IN, o DNA pró-viral se integra ao genoma celular.

A montagem e liberação do virion formado ocorre após a exportação

das proteínas virais do núcleo, num processo denominado expressão viral. Há

a transcrição do DNA (a partir do RNA) e a tradução com formação das

poliproteinas virais gag e gag-pol, que são posteriormente clivadas no

citoplasma em MA, CA, NC, p6, PR, RT e IN. A poliproteína gp160 formada é

clivada no retículo endoplasmático e produz as gp120 e gp41 reunidas na

superfície celular. As proteínas clivadas MA e NC formam o nucleocapsídeo,

que é envolvido por um envelope, oriundo da membrana plasmática da célula,

na qual estão presentes tanto proteínas de membrana celulares, como

glicoproteínas gp120 e gp41. O virion formado é então liberado por

brotamento da célula hospedeira. (PINTO, 2009) (FERREIRA, 2010). A figura

2 mostra o ciclo de replicação do HIV:

22

Figura 2: Ciclo replicativo do HIV

Disponível em: http://www.am-medicine.com/2013/11/oral-pathology-hiv-aids-and-oral.html.

Acesso em: 06/05/2014

23

1.2. Classes de fármacos com ação antirretroviral (ARV)

Os medicamentos utilizados no tratamento do HIV/ AIDS são divididos

nas seguintes classes: inibidores da transcriptase reversa análogos

nucleosídeos, inibidores da transcriptase reversa não análogos nucleosídeos,

inibidores da protease, inibidores de fusão, inibidores da integrase e

antagonistas do receptor CCR5. A tabela 1 mostra as drogas antirretrovirais

utilizadas no tratamento do HIV/AIDS, classificadas por classes

farmacológicas.

Tabela 1: Drogas antirretrovirais utilizadas no tratamento do HIV/AIDS pelos pacientes que retiraram medicamentos na farmácia ambulatorial do Instituto de Infectologia Emílio Ribas, no período de setembro de 2010 a abril de 2011.

Inibidores da

Transcriptase

Reversa

Análogos

Nucleosídeos

Inibidores da

Transcriptase

reversa Não

Análogo

Nucleosídeo

Inibidores da

protease

Inibidores de

Fusão

Inibidores da

Integrase

Antagonist

a do

receptor

CCR5

Zidovudina**

Didanosina

Lamivudina

Estavudina**

Abacavir

Emtricitabina*

Tenofovir***

Nevirapina

Efavirenz

Etravirina*

Saquinavir

Ritonavir

Darunavir*

Fosamprenavir

Indinavir

Lopinavir

Tipranavir*

Enfuvirtida* Raltegravir* Maraviroc*

*Fármacos utilizados em terapia de resgate para pacientes multiexperimentados em TARV

** Inibidor da Transcriptase Reversa Análogo Nuclesosídeo timidínico.

*** Inibidor da Transcriptase Reversa Análogo Nucleotídeo

24

A Figura 03 mostra as diferentes classes de agentes antirretrovirais agindo de

forma a impedir a replicação viral. A descrição dos ARV conforme a classe

farmacológica pode ser vista no anexo I.

Figura 3: Ação dos ARV durante o ciclo replicativo do HIV

Disponível em: <http://biomedicinadiagnostica.blogspot.com.br/>.Acesso em: 14 jul 2014.

1.3. Falha virológica e resistência viral

A falha virológica é caracterizada por carga viral plasmática

detectável após seis meses do início ou modificação do tratamento

antirretroviral, ou por detecção da carga viral nos indivíduos que a mantinham

indetectável na vigência de tratamento. Em todos os casos, a viremia deve

ser confirmada em coleta consecutiva após intervalo de pelo menos quatro

semanas da anterior. A falha virológica deve ser o principal parâmetro para a

definição de falha à terapia antirretroviral, particularmente após a terapia

inicial (PNDST/AIDS, MS 2012).

http://biomedicinadiagnostica.blogspot.com.br/%3e.Acesso

25

Pacientes em falha virológica normalmente necessitam de alterações

em seus esquemas antirretrovirais, sendo o novo tratamento denominado

“esquema de resgate”.

A resistência genotípica do HIV aos antirretrovirais pode ser identificada

no momento da falha virológica em ate 90% dos casos, podendo ser a causa

ou consequência da falha. A utilização de esquemas ARV com potência

virológica insuficiente gera condições não inibitórias do HIV-1. Nestas

condições o índice de replicação do HIV-1 é cerca de 1010 produções de

partículas virais por dia, oque leva a uma taxa de mutação de cerca de 3,5 x

10-5 por ciclo (ELENA- SANJUÁN, 2005).

Há dois tipos de mutações de resistência: as principais e as acessórias.

As mutações principais alteram a ligação da droga ao seu sítio de ação e

reduzem a suscetibilidade da enzima ao antirretroviral, são específicas para

cada droga e aparecem logo após o início da terapia. As mutações

secundárias ou acessórias compensam a perda da atividade da enzima

causada pela mutação principal e assim contribuem para restaurar a

capacidade replicativa do vírus mutante contribuindo para a resistência

(Baccin, 2007).

O teste de genotipagem é a principal ferramenta de detecção de

resistência do HIV-1 aos antirretrovirais. A genotipagem otimiza a escolha do

esquema de resgate, reduzindo a chance de acumulo progressivo de

mutações e de ampla resistência aos antirretrovirais.

O anexo II mostra o quadro das mutações principais dos ARV.

1.4. Metabolismo

Metabolismo hepático pelo citocromo P450

A exposição ou a utilização simultânea de múltiplas drogas na

terapêutica antirretroviral pode ter várias consequências, como a perda total

ou parcial do efeito farmacológico desejado e danos teciduais no parênquima

hepático. Nessa víscera, estão presentes os principais citocromos

processadores de substâncias químicas estranhas ao organismo, ou seja, os

xenobióticos, portanto, trata-se de um dos locais mais ativos de

biotransformação farmacológica.

26

O conhecimento sobre possíveis discrepâncias na atividade hepática

das enzimas do citocromo P450 (CYP) e dos transportadores de droga nos

pacientes com HIV/AIDS ou nos indivíduos saudáveis é limitada na literatura

(JETTER, 2010).

A biotransformação submete o fármaco às reações químicas,

geralmente mediadas por enzimas, e carrega eletricamente o fármaco para

que, ao passar pelos túbulos renais, ele não seja reabsorvido. Para esses

fármacos, a biotransformação é sinônimo de eliminação. A farmacocinética de

eliminação de um determinado fármaco é um processo fundamentalmente

hepático e envolve, segundo Tanaka (2000), duas fases:

A Fase I é de exposição do grupo funcional terapêutico e determina,

em geral, a perda de atividade, por reações de oxirredução. Normalmente é

realizada por enzimas do citocromo P450. Em humanos, os CYPS são

responsáveis pelo metabolismo de fase I em cerca de 70 a 80% de todas as

drogas usadas clinicamente (SUTTON, 2009).

Na fase II, chamada de fase de conjugação, há a ligação aos veículos

de eliminação do fármaco para o exterior do organismo, tornando os

compostos mais polares e solúveis em água, pela conjugação com

glutadiona, açúcar ou grupo sulfúrico.

A síntese das enzimas hepáticas é induzida pelo consumo de novas

substâncias, que também são capazes de inibir a sua síntese ou a sua função

oxidativa, deixando os fármacos mais hidrossolúveis e de fácil eliminação. A

indução de citocromos P450 específicos pode diminuir os efeitos terapêuticos

das drogas, porque o aumento nos níveis hepáticos de P450 exacerbam o

metabolismo e, portanto, a inativação e/ou a excreção das drogas.

As concentrações e a atividade das enzimas desse sistema em uma

pessoa influenciam o efeito das drogas sobre o respectivo organismo. Dessa

forma, compostos indutores ou inibidores da atividade P450 ou do

polimorfismo de seus genes estruturais podem produzir efeitos inesperados e

adversos. Ao altera-se o metabolismo de uma droga em particular, pode-se

causar efeitos inesperados e adversos que são de grande relevância em

indivíduos que utilizam uma combinação múltipla de drogas. Denomina-se

interação droga-droga aos efeitos indesejados causados pela indução ou

inibição dos citocromos P450 (DEVLIN, 2002) (GAGLIARDINI,2014).

27

Metabolismo por glucuronidação

A glucuronidação é uma via que aumenta a eliminação de muitos

xenobióticos lipofílicos e também das substâncias químicas produzidas pelo

organismo, ou seja, os endobióticos, transformando-os em compostos mais

solúveis em água. Ela faz parte da fase II do metabolismo, na qual a UGT1A1

catalisa a transferência do grupo glicosil da desoxirribose para um grupo

aceptor (KING, 2000) (COTTRELL, 2013).

A glucuronidação é a principal forma de metabolização e de eliminação

do RAL, mediada pela isoforma UGT1A1 (WENNING LA, 2009).

Hidrólise proteolítica

Na hidrólise proteolítica, peptídeos complexos sofrem catabolismo de

seus aminoácidos constituintes resultando em metabólitos mais simples que

podem ser reabsorvidos.

O T-20, inibidor de fusão do HIV-1 com receptores de superfície dos

linfócitos T CD4+, sofre hidrólise proteolítica e seu metabólito terminal não é

NAPH dependente e não há participação no metabolismo pelo sistema

CYP450. (KATZUNG, 2006).

1.5. Interação medicamentosa entre as novas drogas antirretrovirais

usadas em terapia de resgate

Os avanços no tratamento da infecção HIV/AIDS incluem ARV de

segunda geração, como o DRV potencializado com RTV, associados com

agentes de novas classes de ARV. As novas classes de drogas atuam em

diferentes estágios do ciclo de replicação do HIV. Por exemplo, o RAL e o

MVC são os primeiros inibidores de integrase e antagonistas da CCR5.

Quando associados com outros ARV produzem maior potência antirretroviral.

As novas drogas têm a finalidade de suprimir os níveis de RNA viral a menos

de 50 cópias/ml. (HUGHES 2009; BROWN, 2010; COOPER , 2014).

O uso simultâneo de novos fármacos em esquemas antirretrovirais de

resgate para pacientes multiexperimentados mostra-se como uma eficiente

estratégia para potencializar a ação antirretroviral contra os vírus resistentes.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Cottrell%20ML%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=23824675

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Cooper%20DA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24983542

28

As interações medicamentosas podem contribuir para aumentar a eficiência

terapêutica ou induzir efeitos adversos e falha virológica. Portanto, para se

obter o máximo benefício desses novos agentes é fundamental ter-se um

entendimento completo da farmacocinética e da resistência viral.

Grande parte das interações envolvendo antirretrovirais ocorre devido

aos mecanismos de metabolização desses no fígado. No processo de

metabolização os medicamentos são transformados pelas enzimas hepáticas

em metabólitos menores, mais hidrossolúveis. As interações que ocorrem

nessa fase são precipitadas por medicamentos com capacidade de inibirem

ou induzirem o sistema enzimático hepático. A isoenzima CYP3A4 do

citocromo P450 é a mais importante metabolizadora e está envolvida no

metabolismo dos PI e dos NNRTI. Entretanto, cada classe de antirretroviral

possui especificidades dentro de seu grupo nas interações medicamentosas.

Algumas drogas ARV não são metabolizadas pelo citocromo P450 e são

biotransformadas por hidrólise proteolítica e glucoridação, além de sofrerem

influência dos transportadores proteicos intracelulares e extracelulares de

drogas que são responsáveis pela resistência a vários antirretrovirais (LAGE

2006; BROWN, 2010).

O RAL, por exemplo, não tem efeito importante nas drogas com

metabolismo mediado pelo CYP3A4, ele sofre metabolização de conjugação e

glucoronidação, mediada pela isoforma UGT1A1. Além disso, suas

concentrações são diminuídas quando associado aos indutores da isoforma

UGT1A1 (WENNING LA, 2009).

O efluxo de drogas através dos transportadores, como: a)

glicoproteínas P; b) proteínas resistentes à multidrogas MRP ou c)

transportadores de cassette de ligação de ATP (subfamília C), também

resultam em menores concentrações da droga ou dos seus derivados ativos

biodisponíveis no sítio de ação (BOUSQUET, 2009).

A resistência antirretroviral é consequência da inadequada

concentração plasmática das drogas que é também baixa no meio intracelular

(LAGE, 2006). Medicamentos antirretrovirais são usados em uma

concentração acima da metade da concentração máxima inibitória “IC50 - half

maximal inhibitory concentration”, entretanto, a inibição da concentração

29

máxima pode ser prevista através da forma da curva da IC50. Essa, por sua

vez, é influenciada pelas interações medicamentosas (SAMPAH, 2011).

O anexo III mostra o deslocamento da a IC50 devido às mutações do

T20 e RAL. O anexo IV mostra as interações medicamentosas e contra

indicações das novas drogas associadas em esquemas antirretrovirais de

resgate.

Os pacientes com HIV/AIDS e com vírus resistentes à HAART recebem

grande quantidade de fármacos para o tratamento da infecção e de doenças

oportunistas. Para esses pacientes existem limitadas opções de TARV. A

associação dos novos antirretrovirais mostra-se uma nova opção terapêutica,

entretanto, as interações farmacocinéticas das novas drogas ARV podem

produzir metabólitos tóxicos com efeitos indesejados para o organismo.

Quanto mais drogas são associadas ao tratamento, maior a

probabilidade de surgirem efeitos adversos. Nesse sentido, um estudo efetivo

dos efeitos clínicos desejáveis e indesejáveis, que podem ocorrer na

combinação dos medicamentos, orientam as prescrições clínicas na correta

associação dos fármacos e na sua adequação posológica (Stockley, 2002;

Sekar, 2009).

As novas drogas antirretrovirais como o DRV, quando comparadas aos

outros PI, possuem alta barreira genética e são ativas contra o vírus HIV

(Mackeage, 2009). Porém interações medicamentosas podem prejudicar a

ação do DRV e diminuir sua barreira genética como ocorre com os demais PI

usados na TARV. Por exemplo, a associação do efavirenz (EFZ) com o

saquinavir (SQV) não é recomendada porque o EFZ é um indutor da enzima

CYP3A4 e o SQV é substrato da mesma, na interação de ambos ocorre

diminuição da concentração plasmática AUC e Cmáx do SQV, entretanto, a

associação darunavir e ritonavir (DRV/r) e EFZ produz pequeno aumento na

AUC do EFZ e diminuição não significativa na atuação e na curva AUC do

DRV (Hazas, 2010).

A associação DRV/R é benéfica e é usada como estratégia terapêutica

para potencializar os respectivos efeitos farmacológicos. Nessa interação, o

RTV inibe as enzimas hepáticas do citocromo P450, CYP3A, que são

responsáveis pelo metabolismo do DRV, aumentando o tempo de ação da

droga. A revisão de literatura e a descrição das prescrições recebidas no IIER

30

possibilitarão contribuir com o conhecimento para diminuir falhas terapêuticas

induzidas pelas associações de fármacos, pois segundo Brown (2010), a

compreensão do potencial de interações entre essas drogas é fundamental

para o uso apropriado e benéfico dos ARV.

1.6. Medicamentos de uso restrito

As solicitações de dispensa das novas drogas ARV, em esquemas de

resgate para pacientes multiexperimentados, são feitas ao Programa Nacional

DST-AIDS. No estado de São Paulo, a análise é conduzida por uma Câmara

Técnica, constituída por médicos do Comitê Assessor para Terapia

Antirretroviral em Adultos Infectados pelo HIV. Na ficha de solicitação dos

medicamentos estão relacionados dados sobre o histórico da terapia

antirretroviral do paciente, a justificativa para o uso do medicamento solicitado,

a genotipagem com data inferior a um ano da solicitação e cópia do exame de

carga viral. Atualmente, também há a análise da indicação das novas drogas

antirretrovirais para crianças, embora para alguns medicamentos não haja

estudos científicos sobre as indicações (ANEXO V). Após análise das

informações poderá ocorrer:

Não autorização, com uma justificativa do parecer não favorável;

Autorização, com parecer favorável total;

Autorização, com parecer favorável parcial e com sugestões de

novas combinações de antirretrovirais.

Em seguida à autorização é realizada a dispensa dos medicamentos

pelo SICLOM (ANEXO VI).

1.6.1. SICLOM

O SICLOM é um sistema informatizado que permite que o Programa

Nacional de DST/AIDS mantenha-se atualizado sobre o fornecimento de

medicamentos ARV nas várias regiões do país. As informações são utilizadas

para controle dos estoques, logística de distribuição dos ARV e para obtenção

de informações clínico-laboratoriais dos pacientes com AIDS sob diferentes

esquemas terapêuticos. As solicitações dos medicamentos são preenchidas

pelos médicos que atendem os usuários e devem seguir as Recomendações

31

para Terapia Antirretroviral do Ministério da Saúde (MS), que

elabora/recomenda as diretrizes para tratamento da AIDS no país.

Para garantir a aplicação das recomendações e evitar o uso de

esquemas terapêuticos desaconselháveis o aplicativo informa ao dispensador

que a prescrição está em desacordo com o Consenso Antirretroviral e é

expedida uma orientação técnica inviabilizando a dispensação (SICLOM,

2007).

A orientação técnica é apresentada na forma de itens que justificam a

não dispensação e itens que não a impedem, mas que devem ser observados

pelo farmacêutico. Entre os itens que impedem a dispensação, estão as

associações e esquemas de tratamento desaconselháveis. Nesse caso, após

a validação da dispensa, se o SICLOM considerar uma orientação de

tratamento desaconselhável, o sistema bloqueará o fornecimento e não dará

baixa do estoque do dispensador. Em uma orientação impeditiva não se deve

entregar o medicamento ao usuário SUS (ANEXO VII). Nesse caso, o médico

assistente deverá reavaliar a sua prescrição em conformidade com o

Consenso de Terapia Antirretroviral do MS. Para as situações que não

impedem a associação e a dispensação dos antirretrovirais, mas que não

estejam contempladas nas normas do MS, após a avaliação do farmacêutico

e do médico, os medicamentos poderão ser dispensados (SICLOM, 2007).

1.6.2. Farmácia do IIER

O Serviço de Farmácia é subordinado a Divisão de Apoio Técnico e é

integrado funcionalmente as demais unidades assistenciais e administrativas

do IIER. Na farmácia são realizados: planejamento, aquisição, análise,

armazenamento e distribuição de medicamentos e correlatos. A farmácia é

dirigida por profissionais farmacêuticos e é dividida em duas unidades:

farmácia hospitalar e ambulatorial.

A farmácia hospitalar atende os pacientes internados e possui um

sistema de distribuição de medicamentos por dose individualizada. Cada

paciente recebe os medicamentos em doses separadas pelos horários de

administração. São manipulados medicamentos de uso tópico,

quimioterápicos e medicamentos químiotóxicos. Os farmacêuticos participam

das diferentes comissões hospitalares: CCIH, CFT, CEP, Comissão de

32

Controle de Resíduos Sólidos. A farmácia ambulatorial distribui medicamentos

aos pacientes ambulatoriais do IIER e para pacientes de outros serviços

públicos e privados. Os medicamentos ARV são dispensados através do

SICLOM. Os medicamentos de uso contínuo como, por exemplo,

hipoglicemiantes e anti-hipertensivos, são dispensados por seis meses com

carimbo na receita em cada retirada mensal. Os medicamentos do

Componente Especializado de Assistência Farmacêutica utilizados para o

tratamento das hepatites virais, assim como as novas drogas ARV (utilizadas

na terapia de resgate) e os medicamentos tuberculostáticos “isolados”

(usados por pacientes em situações especiais, como intolerância ou com

resistência bacteriana) são dispensados após autorização feita por

especialistas da SES/SP e Programa Estadual DST/AIDS.

Durante a dispensação dos medicamentos e correlatos, os pacientes e

profissionais recebem orientações sobre as vias de administração, posologia,

modo de usar, estabilidade, conservação e efeitos colaterais mais comuns.

33

2. Objetivos

2.1. Objetivo geral

Descrever as associações medicamentosas dos novos antirretrovirais

empregados na terapêutica de resgate dos pacientes com HIV/AIDS

multiexperimentados em TARV.

2.2. Objetivos específicos

Identificar as variáveis demográficas da população do estudo: idade,

sexo, local de acompanhamento médico (público ou privado) e local de

residência dos pacientes.

Verificar se as associações dos ARV são coerentes com os referenciais

teóricos.

Mostrar os resultados farmacoepidemiológicos da utilização das novas

drogas antirretrovirais utilizadas na terapia de resgate.

34

3. Casuística e Método

3.1. Desenho do estudo

Trata-se de pesquisa epidemiológica descritiva e transversal, com

coleta de dados de fontes primárias.

3.2. Casuística

Participaram do estudo setenta pacientes com HIV/AIDS que tiveram

falha terapêutica na HAART e solicitaram as novas drogas ARV ao Programa

Estadual DST/AIDS/SP. Os pacientes realizavam acompanhamento

ambulatorial em serviços públicos e privados e retiravam os medicamentos na

farmácia ambulatorial do IIER.

Critérios de inclusão de indivíduos para o estudo:

a) Ser cadastrado junto ao SICLOM;

b) Uso de esquema HAART anterior e estar com falha terapêutica;

c) Ter solicitado terapia de resgate com as novas drogas ARV na farmácia

ambulatorial do IIER;

d) Ter apresentado os documentos mínimos necessários (exames de

genotipagem, contagem de linfócitos T CD4+ e CV e apresentar história

terapêutica) para avaliação da Câmara Técnica do Programa Estadual

DST/AIDS.

3.3. Coleta de Dados

Os dados da pesquisa foram obtidos a partir das prescrições médicas

apresentadas na farmácia do IIER, no período de setembro de 2010 a abril de

2011.

3.4. Comitê de Ética em Pesquisa

Este estudo foi submetido e aprovado pelo CEP, 60/2010 (ANEXO

VIII), com parecer de aprovação 303/2010 de 11/11/2010. Não há conflito de

interesses por parte do autor e orientador.

35

4. Resultados

4.1. Variáveis sóciodemográficas

No período do estudo foram atendidos em média pelo SICLOM,

3868±208 pacientes/mês, totalizando 30849 prescrições. Cada paciente fazia

uma retirada de medicamentos ARV por mês, com exceção do mês de

dezembro em que os medicamentos foram dispensados para dois meses.

Retiraram os medicamentos ARV: 2591 pacientes adultos, 128 pacientes

idosos (≥ 60 anos), 812 pacientes jovens (15-24 anos), 332 crianças (<

15anos) e 5 gestantes. Foram 440 (11,4%) os pacientes que iniciaram que

TARV e 70 (1,8%) pacientes que apresentaram falha com a HAART em uso e

solicitaram esquemas ARV com as novas drogas usadas em TARV de

resgate.

Entre os pacientes com as novas drogas ARV, 47 (67,1%) eram

adultos com idade entre 25 e 59 anos (figura 4).

Figura 4: Distribuição por faixa etária dos pacientes que solicitaram as novas drogas utilizadas para TARV de resgate na farmácia ambulatorial do Instituto de Infectologia Emilío Ribas, no período de setembro de 2010 a abril de 2011.

Dos 70 pacientes que solicitaram as novas drogas utilizadas em TARV

de resgate, 67 realizavam acompanhamento ambulatorial em serviços

públicos e 54 deles residiam na cidade de São Paulo, conforme mostrado na

Tabela 02. Nela também são apresentados os resultados da distribuição dos

pacientes que retiram medicamentos na farmácia ambulatorial do IIER, no

período do atendimento, segundo as seguintes variáveis sóciodemográficas:

sexo, faixa etária, serviço de acompanhamento ambulatorial e local de

residência dos pacientes.

0

10

20

30

40

50

crianças (<15anos)

jovens (15 -24 anos)

adultos (25-59 anos)

idosos (≥60 anos)

36

Tabela 2: Características sociodemográficas dos pacientes que solicitaram as novas drogas utilizadas para TARV de resgate na farmácia ambulatorial do Instituto de Infectologia Emílio Ribas, no período de setembro de 2010 a abril de 2011.

Variáveis Categorias n %

Sexo masculino 43 62,0

feminino 27 38,0

Faixa etária 0-14 6 8,6

(anos) 15-24 15 21,4

25-59 47 67,1

≥60 2 2,9

Acompanhamento público 67 96,0

ambulatorial privado 3 4,0

Local de residência São Paulo 54 77,1

Osasco 4 5,8

Barueri 2 2,9

Itapevi 2 2,9

Jandira 1 1,4

São Bernardo 1 1,4

Santo André 1 1,4

Diadema 1 1,4

Itaquaquecetuba 1 1,4

Itapecerica da

Serra

1 1,4

Arujá 1 1,4

Guaratinguetá 1 1,4

4.2. Esquemas antirretrovirais anteriores à mudança terapêutica com as novas drogas ARV.

Antes de solicitar TARV de resgate com as novas drogas ARV, os 70

pacientes utilizavam 34 esquemas antirretrovirais diferentes. O esquema ARV

com 3TC+TDF+LOP+RIT foi predominante em 8 (11%) pacientes. A

associação entre as classes farmacológicas com 2NRTI+PI/RIT foi utilizada

por 26 (37%) dos pacientes, enquanto 22 (32%) pacientes já apresentavam

falha terapêutica em TARV de resgate com as novas drogas e fizeram nova

solicitação para troca de esquema ARV.

A figura 05 mostra a frequência dos esquemas ARV anteriores à

solicitação encaminhada à Câmara Técnica para troca de esquema ARV.

37

Figura 5: Esquema antirretroviral utilizado pelos pacientes anterior à solicitação da terapia de resgate com as novas drogas ARV, nos pacientes que retiram medicamentos no IIER, no período de set/2010 a abril/2011.

0 1 2 3 4 5 6 7 8

3TC TDF LOP RTV

3TC TDF DRV RTV T20

AZT 3TC TDF RTV

TDF 3TC DRV RTV

AZT 3TC LOP RTV

3TC TDF ATV RTV

DDI 3TC LOP RTV

3TC TDF EFZ

AZT DDI LOP RTV

3TC TDF ETV DRV RTV

AZT 3TC ABC LOP RTV

3TC TDF LOP RTV T20 RAL

3TC TDF DRV RTV T20 RAL

DDI EFZ LOP RTV

3TC TDF FPV RTV T20

3TC TDF LOP RTV T20

D4T TDF LOP RTV

3TC TDFDRV RTV RAL

3TC TDF EFZ FPV RTV

AZT 3TC EFZ

TDF FPV LOP RTV

ABC 3TC DRV RTV RAL

AZT 3TC EFZ FPV RT V

AZT 3TC SQV LOP RTV

DDI 3TC DRV RTV RAL

DDI D4T LOP RTV

3TC TDF EFZ DRV RTV

3TC TDF NVP

3TC EFZ RTV

AZT 3TC ATV RTV

AZT 3TC EFZ LOP RTV

AZT 3TC TDF EFZ

DDI TDF EFZ ATV

3TC TDF ATV 1,4%

1,4%

1,4%

1,4%

1,4%

1,4%

1,4%

1,4%

1,4%

1,4%

1,4%

1,4%

1,4%

1,4%

1,4%

1,4%

1,4%

1,4%

1,4%

1,4%

5,8%

2,9%

2,9%

2,9%

2,9%

2,9%

4,4%

10,1%

11,4%

5,8%

5,8%

7,1%

5,8%

frequência

1,4%

Esquemas ARV que precederam as novas solicitações

antirretrovirais

38

As associações entre 2NRTI + NNRTI+PI/R e 2NRTI +PI/R

representaram 41% do total de esquemas antirretrovirais anteriores à

terapia de resgate solicitada. Dos solicitantes, 32% já utilizavam TARV

de resgate com as novas drogas antirretrovirais e apresentaram falha

terapêutica, conforme apresentado na figura 06:

Figura 6: Classes de medicamentos ARV utilizados anteriormente à solicitação de TARV de resgate atual com as novas drogas ARV nos pacientes que retiram medicamentos na farmácia ambulatorial do IIER, no período de set/2010 à abril/2011.

4.3. Tempo de duração dos esquemas ARV anteriores à solicitação de TARV de resgate atual

A falha terapêutica dos pacientes deste estudo, fundamentada no

resultado de genotipagem viral, ocorreu após uma média de 16,7±1,7 meses

naqueles pacientes que já utilizavam TARV de resgate com as novas drogas

ARV. Para o último esquema HAART a falha terapêutica ocorreu em 20,4±1,3

meses; porém 13 (18,6%) pacientes já utilizavam o último esquema HAART

antes da implantação do SICLOM, ou seja, parte do tempo não foi tabulado, o

que elevaria o tempo de eficiência terapêutica do esquema HAART.

2 NRTI + PI/R 37%

arv de terapia de resgate

32%

2 NRTI + NNRTI 7%

2NRTI +NNRTI +PI/R

4%

Outros esquemas:

20%

Classes de antirretrovirais utilizados

39

4.4. Solicitações dos esquemas ARV de resgate

Os pedidos dos novos medicamentos utilizados em TARV de resgate

foram encaminhados à Câmara Técnica do Programa Estadual DST/AIDS. As

solicitações deveriam estar de acordo com os consensos de 2008 a 2010, e

notas técnicas nº19/2008, 20/2008, 307/2008, 287/2010 e 67/2011, (ANEXOS

IX-XIII) referentes respectivamente, às autorizações das seguintes

medicações: T-20, DRV, RAL, ETV e TPV, além de MVC com retirada direta

no Programa Estadual e FTC com TDF obtidos por solicitação judicial. A nota

técnica 68/2011 (ANEXO XIV) definiu o fluxo de liberação de antirretrovirais

de uso restrito. A média foi de 12 ± 2 solicitações mensais de esquemas ARV

de resgate. Com a associação das novas drogas na TARV foram solicitados

23 esquemas ARV diferentes que foram utilizados por 70 pacientes.

4.5. Esquemas antirretrovirais de resgate autorizados

Foram analisadas as prescrições autorizadas pela Câmara Técnica do

Programa Estadual de 66 pacientes com as novas drogas ARV. Foram 23

diferentes esquemas ARV de resgate autorizados, sendo 3 classes

farmacológicas as mais frequentes: NRTI, PI potencializado e GI. A

associação de 3TC TDF+ DRV/R +RAL correspondeu a 16 (24,2%)

solicitações; 3TC+ TDF+ DRV+ RTV+ RAL+ ETV a 7 (10,6%); 3TC TDF

DRV/RTV a 6 (9,0 %) das solicitações (Figura 07). A tabela 3 mostra a

classe farmacológica com falha terapêutica, o novo esquema antirretroviral

adotado e as classes farmacológicas utilizadas na terapia de resgate com

suas frequências relativas e absolutas. A figura 8 mostra a porcentagem de

classes de antirretrovirais com falha terapêutica.

40

Figura 7: Esquemas ARV autorizados para terapia de resgate com as novas drogas ARV utilizadas nos pacientes que retiraram medicamentos na farmácia ambulatorial do IIER, no período de set/ 2010 a abril/2011.

0 2 4 6 8 10 12 14 16

3TC TDF DRV RTV RAL

3TC TDF ETV DRV RTV RAL

3TC TDF DRV RTV

3TC TDF EFZ DRV RTV

3TC LOP RTV RAL

3TC EFZ DRV RTV RAL

3TC TDF LOP RTV T20

AZT 3TC TDF DRV RTV

3TC ABV DRV RTV RAL

AZT 3TC TDF ETV DRV RAL

AZT 3TC TDF EFZ DRV RTV

3TC ETV DRV RTV

AZT 3TC DRV RTV

AZT 3TC TDF DRV RTV RAL

EFZ LOP RTV RAL

3TC TDF EFZ DRV RTV RAL

3TC TDF FPV RTV RAL

FTC TDF FPV RTV RAL

3TC ABC DRV RTV

3TC ATV RTV RAL

3TC TDF DRV RTV RAL T20

DRV RTV RAL T20

ETV DRV RTV RAL

antirretrovirais

1(1,5%)

1(1,5%)

1(1,5%)

1(1,5%)

1(1,5%)

1(1,5%)

1(1,5%)

1(1,5%)

1(1,5%

2(3.0%)

2(3,0%)

2(3,0%)

2(3,0%)

2(3,0)%

2(3,0%)

3(4,5%)

2(3,0%)

3(4,5%)

4(6,2%)

4(6,2%)

6(9,1%)

7(10,7%) 16(24,3%

frequência

Esquemas antirretrovirais com as novas drogas ARV usadas na TARV na

prescrição atual de resgate

41

Tabela 3: Classes de antirretrovirais que apresentaram falha terapêutica e esquemas antirretrovirais de resgate segundo a classe farmacológica empregados nos pacientes que retiraram medicamentos na farmácia ambulatorial do IIER, no período de set/2010 a abril/2011.

Classe de

antirretroviral

em falha

terapêutica

Classe terapêutica

utilizada em esquema

de resgate

Antirretrovirais utilizados na

terapia de resgate

Freq.

absoluta

Freq.

relativa

NNRTI

2NRTI +PI/R+GI

3TC TDF FPV RTV RAL

1 1,5

TDF FTC FPV RTV RAL

1 1,5

NRTI + PI/R+GI

3TC ATV RTV RAL

1 1,5

3TC LOP RTV RAL

4 6,1

2NRTI + PI/R+FI

3TC TDF LOP RTV T20

3 4,6

NNRTI +PI

3NRTI + PI/R +GI


2 3,0

3NRTI + PI/R

AZT 3TC TDF DRV RTV

2 3,0

2NRTI +PI/R+GI

3TC TDF DRV RTV RAL

16 24,3

3TC ABV DRV RTV RAL

2 3,0

2NRTI + PI/R

AZT 3TC DRV RTV

2 3,0

3TC TDF DRV RTV

6 9,1

3TC ABV DRV RTV

1 1,5

2NRTI +PI/R+ GI +FI


1 1,5

PI

3NRTI + NNRTI

+PI/R

AZT 3TC TDF EFZ DRV RTV

2 3,0

3NRTI +NNRTI +

PI/R+GI

AZT 3TC TDF ETV DRV RAL

2 3,0

2NRTI +NNRTI +

PI/R

3TC TDF EFZ DRV RAL

4 4,6

2NRTI

+NNRTI+PI/R+ GI

3TC TDF EFZ DRV RTV RAL 1 1,5

3TC TDF ETV DRV RTV RAL 7 10,7

NRTI+NNRTI +PI/R

+GI

3TC EFZ DRV RTV RAL

3 4,6

NRTI+NNRTI +PI/R

3TC ETV DRV RTV 2 3,0

NRTI + PI

NNRTI +PI/R +GI

ETV DRV RTV RAL

1 1,5

NRTI

NNRTI +PI/R +GI

EFZ LOP RTV RAL

1 1,5

NRTI + NNRTI

+ PI

PI/R +FI+GI

DRV RTV RAL T20

1 3,0

42

Classes de antirretrovirais que apresentaram falha terapêutica

Figura 8: Classes de ARV que apresentaram falha terapêutica antes para os pacientes que retiraram medicamentos na farmácia ambulatorial do IIER, no período de set/ 2010 a abril/2011.

4.6. Esquemas antirretrovirais de resgate não autorizados

Não foram autorizadas 4 (5,7%) solicitações. Em três delas por

introdução de uma nova droga no esquema ARV sendo que as demais drogas

em uso estavam plenamente ativas, foram elas:

AZT+3TC+TDF+DRV/R+RAL, não foi autorizado o RAL porque a

T20 ainda estava plenamente ativa.

3TC+ TDF+ DRV/ R+RAL não foi autorizada a introdução daT20,

pois as demais drogas estavam ativas não sendo necessário

mais uma droga para a TARV de resgate.

AZT+3TC+TDF+DRV/R, não foi autorizado, pois utilizava

esquema HAART anterior com AZT+3TC+TDF+LOP/R sendo

que o algoritmo de interpretação de genotipagem mostrava

apenas 1 mutação principal e sensibilidade ao PI.

Nessas três solicitações propostas com as novas drogas usadas em

TARV de resgate não havia NNRTI e eram dois ou três ARV da classe dos

NRTI associados as outras classes de ARV.

No quarto caso, no esquema ARV: 3TC+ TDF+ ETV+DRV/R não foi

autorizada a ETV devido ao paciente estar usando simultaneamente a

rifampicina, que diminui a concentração plasmática da ETV.

43

4.7. Pacientes sem adesão ao tratamento

Três (4,2%) pacientes realizaram apenas uma retirada de

medicamentos segundo registro no SICLOM, antes da solicitação TARV de

resgate com as novas drogas ARV.

Paciente 1: último esquema HAART cuja genotipagem mostra a

sensibilidade aos seguintes ARV: 3TC, TDF, ATV e RTV, apresentou

resistência aos NNRTI e PI sendo adotado o seguinte esquema de resgate:

3TC, TDF e ETV.

Paciente 2: último esquema HAART utilizado antes da falha terapêutica

foi 3TC TDF LOP RTV, apresentou resistência viral a NRTI, NNRTI e PI e o

esquema de resgate proposto foi FTC, TDF, FPV RTV e RAL.

Paciente 3; último esquema HAART utilizado foi 3TC, TDF, LOP e RTV

como apresentou resistência viral a NNRTI E PI o esquema de resgate

adotado foi 3TC, TDF DRV e RTV.

44

Na tabela 4 são apresentadas as classes de ARV e os esquemas ARV

empregados, número de esquemas ARV diferentes, número de pacientes em

uso e as interações medicamentosas possíveis de ocorrer entre os ARV das

diferentes classes farmacológicas.

Tabela 4: Esquemas ARV de resgate distribuídos em classes farmacológicas com suas interações medicamentosas e com o número de pacientes que retiraram medicamentos na farmácia ambulatorial do IIER, no período de setembro de 2010 a abril de 2011.

Classes

de

ARV

Esquema ARV Núm. de

esquemas

Pacientes

em uso

Interações

farmacológicas

entre os ARV de

diferentes classes

NRTI

PI

AZT 3TC TDF DRV RTV

AZT 3TC DRV RTV

3TC ABV DRV RTV

3TC TDF DRV RTV

4 11 Sem interações

NRTI

NNRTI

PI

AZT 3TC TDF EFZ DRV

RTV

3TC TDF EFZ DRV RTV

3TC ETV DRV RTV

3 8

EFZ + DRV/RTV

ETV + DRV/RTV

NRTI

NNRTI

PI

GI

AZT 3TC TDF ETV DRV

RAL

3TC TDF EFZ DRV RTV

RAL

3TC TDF ETVDRV RTV

RAL

3TC EFZ DRV RTV RAL

4 13

EFZ + DRV/RTV

ETV + DRV/RTV

ETV + TDF

TDF + RAL

NNRTI

PI

GI

ETV DRV RTV RAL

EFZ LOP RTV RAL

2 2

ETV+ DRV/ RTV

EFZ +LOP/RTV

NRTI

PI

GI

AZT 3TC TDF DRV RTV

RAL

3TC TDF FPV RTV RAL

TDF FTC FPV RTV RAL

3TC TDF DRV RTV RAL

3TC ABCDRV RTV RAL

3TC ATV RTV RAL

3TC LOP RTV RAL

7 27

TDF + RAL FPV/

RTV+ RAL

ATV/ RTV+ RAL

NRTI

PI

FI

3TC TDF LOP RAL T20


NRTI

PI

GI

FI

3TC TDF DRV RTV RAL

T20 1 1 Sem interações

PI

GI

FI

DRV RTV RAL T20


O anexo XV analisa as interações medicamentosas das novas drogas ARV utilizadas em esquemas

ARV de resgate.

45

5. Discussão

A população estudada foi constituída de pacientes com AIDS que

apresentavam falha em HAART e com exposição prévia prolongada a um

número elevado de medicamentos. No Brasil, a universalização do acesso à

terapia antirretroviral já tem 3 décadas e possibilitou um novo perfil crônico da

doença: houve diminuição da taxa de mortalidade e morbidade, associada a

maior frequência de comorbidades e tratamentos concomitantes de várias

doenças.

Em nosso estudo, os pacientes multiexperimentados em terapia

antirretroviral iniciaram a terapia de resgate com as novas drogas ARV após a

falha terapêutica.

Nossos dados sociodemográficos ficaram restritos às informações

cadastradas no SICLOM, um sistema eletrônico de dispensação de

medicamentos, no qual os operadores se limitam a preencher os campos

obrigatórios para promover fluidez no atendimento. Os dados de escolaridade

e estado civil, no entanto, estavam incompletos ou indisponíveis no sistema.

Constatou-se que foram, predominantemente, pacientes adultos, na faixa

etária de 25 a 59 anos, que utilizaram a HAART por vários anos consecutivos e

obtiveram maior expectativa e qualidade de vida. Segundo Geocze (2010),

houve uma diminuição em 33% na taxa de mortalidade após início da HAART.

Entre os pacientes, 96% eram usuários de serviços públicos e 77,1%

residentes na capital, todos retirando medicamentos na farmácia ambulatorial

do IIER.

A farmácia do IIER é a maior unidade dispensadora de antirretrovirais do

Brasil. Em 2014, além das ações de aquisição, armazenamento, controle e

distribuição dos medicamentos, implantou-se o projeto de assistência

farmacêutica com acompanhamento farmacoterapêutico dos pacientes

portadores de doenças infecciosas a nível ambulatorial e de enfermarias. O

presente estudo analisou as interações medicamentosas e desencadeou ações

coletivas de educação junto às equipes multiprofissionais e pacientes, visando

o uso racional dos medicamentos.

Em nosso estudo, os esquemas ARV usados na HAART constituíram-se

de três classes farmacológicas: NRTI, NNRTI e PI. As associações mais

encontradas foram: 2 NRTI +PI/R (37%), 2NRTI+NNRTI+PI/R (7%) e 2NRTI+

46

NNRTI (4%). Os esquemas HAART adotados que utilizaram PI foram todos

potencializados com RTV, em virtude da ação inibidora do RTV sobre o

CYP450, principal grupo de enzimas responsáveis pelo metabolismo dos PI.

O tempo transcorrido para o aparecimento da resistência ao esquema HAART

que os pacientes estavam em uso antes da prescrição analisada no presente

estudo foi de (20,4±1,3) meses, o que mostrou durabilidade da associação

das três classes de ARV na infecção pelo HIV/AIDS.

Dos pacientes sem adesão à HAART (4,2%), todos realizaram apenas

uma retirada dos medicamentos antes de apresentarem falha virológica. Não

foi possível determinar quais os fatores que levaram a menor adesão ao

tratamento porque essa informação não foi relatada nas solicitações da TARV

de resgate. Comorbidades, uso de substâncias psicoativas em excesso e

questões sociais relacionadas às condições econômicas são situações

observadas em alguns pacientes atendidos no IIER e podem interferir na

adesão ao tratamento.

A falha terapêutica com a HAART pode ter causas diversas, tanto de

adesão como de potência insuficiente do esquema ARV. É o caso dos

esquemas duplos nos quais houve falha terapêutica de NNRTI e PI/R. Fatores

relacionados à farmacocinética dos medicamentos tais como: absorção,

metabolismo e eliminação do fármaco do organismo são influenciados pelas

interações medicamentosas e produzem alterações nas concentrações

séricas dos fármacos, além de poder provocar falha terapêutica. O teste de

genotipagem para o vírus HIV orientou a escolha das drogas que foram

usadas na prescrição na TARV de resgate com o objetivo de realizar a

supressão viral e consequentemente o controle da doença.

Para iniciar a TARV de resgate, os pacientes que apresentaram falha

terapêutica na HAART solicitaram os novos antirretrovirais junto às Câmeras

Técnicas, cuja avaliação foi fundamentada no Consenso Brasileiro de Terapia

Antirretroviral vigente e normatizada através de Notas Técnicas. Na

elaboração destes documentos, além da eficácia e efetividade dos ensaios

clínicos, o fator custo foi considerado para adoção de determinado

medicamento ou recomendação. A normatização do acesso à TARV provocou

diminuição dos pedidos dos medicamentos ARV pela via judicial. Procurou-se

47

dessa forma atingir a universalidade do acesso à TARV e aumentar o arsenal

terapêutico para o tratamento do HIV/AIDS.

De acordo com o Consenso de 2008, na composição dos esquemas

ARV de resgate não poderiam ser utilizados os NNRTI (EFZ e NVP), sempre

que um deles apresentasse falha virológica provocada pela baixa barreira

genética dos NNRTI. Nesse caso, apenas uma mutação de resistência poderia

levar à resistência a toda classe. Em nossa pesquisa, o EFZ foi utilizado em

cinco (21,7%) dos esquemas ARV de resgate. O EFZ é indutor da CYP3A4 e

substrato das isoforma CYP2A6, sendo que na associação com PI/R, que são

metabolizados pela CYP3A4, ocorrem alterações da AUC do EFZ e dos PI.

No esquema ARV de resgate EFZ+ LPV+ RIT + RAL (4,4%), a

associação de EFZ e LOP provoca diminuição da concentração de LOP. Nesse

caso, foi necessário ajustar as doses do LOP para (400/100) mg duas vezes

ao dia. Na associação do EFZ com DRV/R, presente em quatro esquemas

(17,3%) ARV de regate, houve aumento da concentração de EFZ e não foi

necessário ajuste de doses, mas segundo Hazas (2010), seria necessário

monitorar a toxicidade do EFZ no SNC.

Nenhum esquema ARV de resgate tinha NVP. Além da baixa barreira

genética atestada pela genotipagem, drogas com maior toxicidade são

preteridas em relação a outras da mesma classe. Segundo Wit (2008), a

restrição ao uso da NVP deveu-se às lesões e insuficiência hepática que ela

poderia causar. A ETV, NNRTI de segunda geração, possui maior barreira

genética que os demais ARV da mesma classe, além de sofrer metabolismo

oxidativo realizado por isoformas do citocromo P450 com posterior

glucoronidação. Em quatro (17,4%) dos esquemas ARV de resgate foi

utilizada a ETV. Como se trata de um fraco indutor da CYP3A4, a ETV foi

usada quando a ação antiviral dos outros PI/R estava reduzida e associada

ao DRV/R, sem necessidade de ajuste de doses.

Em nossa pesquisa, 56,5% dos esquemas ARV de resgate associavam 3TC

com TDF e AZT. A 3TC sempre deveria ser utilizada mesmo com a mutação

(M184V), pois ela aumenta a atividade inibitória do TDF e AZT. Entretanto, na

associação 3TC +ABC+DRV/R foi autorizada para um paciente, mesmo na

presença da mutação de resistência (M184V) o que, ao contrário dos outros

NRTI, diminuiu a resposta do ABC. A FTC que é fosforilada dentro da célula e

48

totalmente eliminada através dos rins (por possuir estrutura semelhante a

3TC) foi utilizada com a mesma função, ou seja, potencializar a ação antiviral

do TDF. Segundo Hazas (2010) a associação de 3TC e TDF não produz

alterações das quantidades biodisponíveis das drogas, mas a um riso de

toxicidade renal com elevação dos níveis de ureia e creatinina devido a

diminuição da depuração o que pode provocar disfunção tubular proximal.

Na associação com os demais antirretrovirais FTC+ TDF+ FPV/R +

RAL não foram esperadas interações medicamentosas que afetassem a ação

das demais drogas, seja por metabolismo hepático (FPV/R) ou por serem

metabolizadas pela UGT1A1 (RAL). Para 83,3% dos esquemas HAART que

apresentaram a falha virológica em PI/R de 1ª geração, a opção, como TARV

de resgate, foi o DRV potencializado com RTV, associados aos NRTI, NNRTI,

GI ou T20.

O Comitê Assessor em Terapia Antirretroviral estabeleceu sua

indicação quando não existissem mais opções de PI com a administração

potencializada pelo RTV, atividade I ou S do DRV, e presença de outra droga

com atividade I ou S, pertencente a outra classe. Segundo Marcellin (2010),

não há resistência cruzada entre o DRV e os demais PI, e para ocorrer a

resistência ao DRV são necessárias quatro ou mais mutações virais. 95,6%

dos esquemas ARV de resgate eram com PI/R e, entre os PI, 69,5% eram

DRV/R. Segundo Molina (2007), os PI/R são empregados na maioria dos

esquemas adotados na TARV de resgate.

A ação inibitória do RTV sobre o metabolismo hepático aumentaria as

concentrações séricas das demais drogas e conferiria maior barreira genética

aos esquemas ARV, diminuindo o risco de novas mutações e de falha

terapêutica. Dois pacientes (3,0%) utilizaram o esquema ARV AZT+ 3TC +

TDF+ ETV+DRV + RAL, que não foi potencializado pelo RTV, com a

justificativa que havia mutações na protease que conferiam resistência ao

RTV. Porém, o RTV não é utilizado por sua ação antiviral, mas sim, por sua

ação inibitória na isoforma CYP3A4. A escolha do DRV e a ausência do TPV

nos esquemas ARV de resgate com as novas drogas ARV foi atribuída à

genotipagem, ao perfil multacional e à maior hepatoxicidade significativa do

TPV (KATZUNG, 2006). Observe-se ainda, que o uso inicial do TPV é restrito

às crianças e adolescentes com até 18 anos de idade, sem mais opções com

49

PI de 1ª geração, como FPV e LOP potencializados com RTV (PNDST/AIDS,

MS, NT 67/2011).

Os PI de 1ª geração utilizados na TARV de resgate foram ATV, LOP e

FPV, todos eles com indicação para se associar ao RTV, por causa da ação

inibidora do RTV sobre a isoforma 3A4 do citocromo P450. No esquema

3TC+ ATV\R+ RAL (4,5%) não ocorreram interações medicamentosas entre o

ATV e o NRTI, pois a 3TC possuía eliminação renal e não interferiu no

metabolismo do ATV. Na associação ATV com RAL não se esperavam efeitos

que alterassem a farmacocinética do RAL. No esquema proposto não

estavam associados NNRTI, pois na associação com o ATV, ocorreria

diminuição das concentrações dos NNRTI e aumento da resistência viral por

causa da baixa barreira genética dessa classe.

O LOP estava presente em três dos esquemas ARV de resgate: 3TC+

LOP\ R+ RAL, 3TC+ TDF+ LOP\ R+ T20 e EFZ+ LOP\ R+ RAL. Não

ocorreram interações medicamentosas que apresentassem significado clínico

entre os NRTI (TDF e 3TC) com o LOP. A ação indutora do EFZ sobre a

CYP3A provocou diminuição da concentração do LOP nos pacientes com uso

prévio de outros PI.

Também não ocorreram alterações na AUC do LOP na associação com

a T20, pois ela não modifica o metabolismo das drogas biotransformadas

pelas enzimas do CYP450. O FPV esteve presente em dois esquemas ARV

de resgate 3TC+ TDF+ FPV/ RTV+ RAL e TDF+ FTC+ FPV/ RTV+ RAL. Na

associação com NRTI (3TC, TDF, FTC), o potencial de interação

medicamentosa foi baixo e não houve alterações farmacocinéticas nas

drogas. A associação do FPV com RAL provocou diminuição da AUC e Cmin

e Cmáx do RAL. A T20, por ser um peptídeo e sofrer hidrólise proteolítica, foi

administrada por via subcutânea, não interagindo com drogas com

metabolismo hepático (NNRTI ou PI) ou que sofreram glucoridação (RAL).

Para aumentar a eficiência e ação antiviral, a T20 foi associada ao PI/R

e não aos NNRTI, devido à baixa barreira genética dos FI e NNRTI, o que

poderia gerar falha virólogica e resistência viral. O esquema ARV de resgate

preponderante, usando T20, foi 3TC+ TDF+ LOP+ RTV +T20 (4,5%), na

presença de PI/R de 1ª geração com atividade plena, e NRTI, 3TC e TDF

associados, para evitar a resistência viral da mutação M184V.

50

Nesse estudo 5,7% das solicitações foram negadas pela Câmara

Técnica avaliadora. Na associação AZT+3TC+TDF+DRV/R, a informação

enviada foi a de que T20 estava plenamente ativa. Ela é indicada pelo

Consenso para iniciar TARV de resgate na presença de uma droga com

atividade plena ou sensível (S) e de uma droga com atividade intermediária (I)

para os pacientes com imunodeficiência grave e doença clínica avançada. Na

solicitação do esquema ARV não foi relatado pelo médico os fatores

relacionados aos inconvenientes do uso da via de administração subcutânea

da T20, que geraria dificuldades para o acompanhamento posológico (preparo

da solução injetável, técnicas de administração e comodidade) e poderiam

provocar falha virológica em virtude da sua baixa barreira genética.

No esquema ARV 3TC+ TDF+ DRV/ R+ RAL não foi autorizada a

introdução da T20, pois na última genotipagem detectou-se atividade plena ou

intermediária para os NRTI, PI E GI, desse modo, seria desnecessária a

introdução da T20 para compor esquema ARV de resgate. Dos pacientes que

já utilizavam TARV de resgate, 40,0% apresentaram falha terapêutica com o

uso da T20. A solicitação de ETV para paciente com vírus resistente a T20,

no esquema de resgate com 3TC+ TDF+ ETV+DRV/R em uso simultâneo de

rifampicina, também foi recusada porque a rifampicina é indutora da isoforma

CYP3A4 do citocromo P450, o que reduziria as concentrações plasmáticas da

ETV em decorrência dela ser substrato desta isoforma.

A associação DRV/R no esquema AZT+3TC+TDF+DRV/R não foi

autorizada, pois o PI do esquema HAART anterior (AZT+3TC+TDF+LOP/R)

possuía atividade plena e o uso de DRV/R seria indicado apenas quando não

existissem mais opções de PI com a administração potencializada pelo RTV.

Somente 6,0% das solicitações aprovadas pela Câmara Técnica

Avaliadora apresentaram interações medicamentosas inapropriadas, nos

esquemas ARV de resgate com 3TC+ TDF+ FPV+ RTV+ RAL e TDF+ FTC+

FPV+ RTV+ RAL. O RAL sofreu depuração enzimática pela UGT1A1 através

da glucoronidação e não inibiu a ação da p-gp, no organismo. O FPV é

convertido em APV e metabolizado pela CYP3A4, por isso, foi indispensável a

associação com o RTV, que é um inibidor dessa isoforma. Segundo Cruciani

(2015) o RAL possui baixo possui baixo potencial de interações

medicamentosas, porém na associação entre o FPV e RAL na associação

51

entre o FPV e RAL existiu provável indução p-gp pelo FPV, com diminuição

das concentrações de RAL Cmax de 51% a 75%; AUC de 55% a 76%; e

Cmin de 36 % a 57%, segundo Glaxo Wellcome (2011), esta associação não

é recomendada. O esquema ARV de resgate AZT+ 3TC + TDF+ ETV+DRV +

RAL foi autorizado mesmo sem o DRV estar potencializado pelo RTV. Apesar

da introdução da ETV elevar a barreira genética do esquema ARV, a

introdução do RTV garantiria maior durabilidade ao esquema ARV de resgate,

inibindo o metabolismo hepático. Lopes (2007) afirma que e o RTV não é

utilizado por sua ação contra o vírus HIV, mas por inibir o metabolismo do

CPY450, isoforma CPY3A4 e aumentar os níveis séricos das demais drogas

antirretrovirais.

Num processo metabólito predominantemente hepático, as variações na

sequência genética nas enzimas do CYP450 formaram diferentes isoformas

como, por exemplo, CYP3A4, CYP 2D6, CYP2A6, CYP2C9. Segundo Wanq

(2010), elas são responsáveis por 90% do metabolismo das drogas, além de

produzirem indivíduos com variáveis perfis metabólitos: metabolizadores

lentos, intermediários e rápidos. Esses metabolizadores poderiam possuir

diferentes concentrações de drogas biodisponíveis com o mesmo esquema

terapêutico. Para o esquema ARV 3TC+ TDF+ ETV+ DRV/R+ RAL, por

exemplo, o TDF e 3TC sofrem fosforilação ativa e são eliminados pela via

renal, portanto, a associação poderia provocar acúmulo TDF e aumentar a

toxicidade nos túbulos renais. Na associação do TDF com RAL houve

aumento de 49% da AUC do RAL com TDF e diminuição de 37% da AUC da

ETV, provocada pela associação com DRV/RIT. Segundo Dickinson (2009),

nesses casos, não seriam necessários ajustes de doses.

Constatamos que para os pacientes que já utilizavam as novas drogas

antirretrovirais em terapia de resgate, a falha terapêutica, fundamentada no

resultado de genotipagem, ocorreu em média de 16,7±1,7 meses, tempo

menor que o do último esquema HAART: que foi de 20,4±1,3 meses. Mesmo

nas associações com elevado potencial terapêutico, o menor tempo de

duração da TARV de resgate com as novas drogas ARV pode estar

relacionado às interações fortuitas que provocariam dimuição da

biodisponibilidade dos NNRTI e PI. Isso é preocupante, pois existem poucas

52

opções de medicamentos de 2ª geração do mesmo grupo de drogas e menor

possibilidade de composição com as drogas de novas classes.

É incontestável que as diferentes interações medicamentosas

interferem na farmacocinética dos ARV e provocam no organismo efeitos

clínicos relevantes desejáveis e indesejáveis, mas também podem alterar a

concentração dos fármacos sem produzir efeitos farmacodinâmicos no

organismo. Para Stockley (2002), as interações que não produzem efeitos no

organismo estão relacionadas nas listas de drogas incompatíveis e são

apenas teóricas. Diferenciar as duas situações é imprescindível para o

sucesso da TARV de resgate.

No monitoramento da TARV, os dois indicadores utilizados foram a

carga viral e a contagem de linfócitos TCD4+. Segundo Gutierrez (2004), eles

são os mais sensíveis para detectar o risco de adoecimento e morte

ocasionados pela falha terapêutica. São utilizados em períodos de

estabilidade clínica e são confirmados por novos exames, colhidos com

intervalo de tempo adequado e distantes no mínimo quatro semanas da

resolução de doenças infecciosas ou vacinações. Geralmente, esses exames

são repetidos de três a seis meses conforme o estado clínico do paciente,

presença de coinfecção por outros agentes oportunistas ou deterioração

clínica que pode indicar falha terapêutica. Porém, existem lacunas de

monitoramento rotineiro da CV e do uso de critérios clínicos e imunológicos

para determinar a falha do tratamento. Os pedidos de genotipagem podem

não ser imediatos e se os testes de resistência fossem realizados, o paciente

já apresentaria falha de tratamento. Não há informações claras sobre o

período de falha virológica no momento da solicitação. Além disso, podem

ocorrer falhas de comunicação entre médicos, pacientes, Serviço de Farmácia

e Câmara Técnica avaliadora do Programa Estadual, desde a solicitação até

a autorização e efetiva dispensação dos ARV usados em TARV de resgate. O

atraso no emprego desses novos agentes pode prolongar os efeitos tóxicos

nos pacientes que utilizaram TARV por vários anos.

Nessa pesquisa, 4,2% dos pacientes apresentaram falha virológica em

virtude da falta de adesão ao tratamento. Dos pacientes com adesão, 1,5%

apresentou falhas virológicas nos NRTI, sendo adotado o esquema de

resgate EFZ+ LOP/ RTV+ RAL, por causa das mutações de resistência para

53

AZT, ABC, TDF associados com 3TC. As falhas virológicas associadas às

mutações em NNRTI e PI corresponderam a 83,3%. Em estudo de revisão

realizado por Sigaloff (2011) e colaboradores, em regiões de escassos

recursos da América Latina, África e Ásia. a prevalência de mutações

associadas aos NRTI foram de 80%, e aos PI de 54%. Embora realizadas

com propostas e objetivos diferentes, a comparação dos resultados mostrou

que, no caso do paciente apresentar acesso à TARV e possuir adesão ao

tratamento, há maior percentual de falha virológica nos PI e NNRTI, que são

as classes farmacológicas que possuem maior número de interações

medicamentosas.

Ibraim (2010) acredita que a durabilidade dos esquemas

antirretrovirais aumentaria com a mensuração dos níveis séricos de

antirretrovirais através do método de Cromatografia Líquida de Alta

Performance que seria uma das maneiras de se determinar dosagens mais

precisas para cada paciente. Para Lamotte (2004), a dosagem plasmática dos

ARV permitiria avaliar a adesão dos pacientes, orientar ajustes sorológicos na

investigação de toxicidade por um agente antirretroviral, ou mensurar a

interferência farmacocinética em pacientes acometidos por outras infecções

como: hepatites, portadores de insuficiência hepática ou renal, pacientes com

pesos extremos e gestantes.

Nesse estudo, realizamos a revisão de literatura científica sobre

interações medicamentosas para descrever qual a interferência exercida no

metabolismo e na biodisponibilidade dos ARV. Não houve um levantamento

fenotípico, como por exemplo, da capacidade do HIV replicar-se em diferentes

concentrações de drogas, ou o acompanhamento da evolução terapêutica em

decorrência da utilização dos medicamentos. Adotamos modelos teóricos

para representação das interações medicamentosas e analisamos por sete

meses se as interações medicamentosas nos esquemas com as novas

drogas ARV corroboravam resultados de estudos anteriores.

Lembramos também, que os critérios de autorização da terapia de

resgate com as novas drogas ARV, além de técnicos científicos, visam a

universalização da distribuição dos medicamentos, o que pode provocar

distorções na escolha dos novos medicamentos ARV e diminuição do

potencial terapêutico.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Sigaloff%20KC%22%5BAuthor%5D

54

6. Conclusões

Verificamos em nosso estudo que os homens na idade adulta foram a

maioria dos pacientes que iniciaram terapia de resgate com as novas drogas

ARV. Eles são predominantemente usuários de serviços públicos e

moradores da cidade de São Paulo.

Para esses pacientes que são multiexperimentados em terapia

antirretroviral e apresentaram falha terapêutica na HAART, as novas drogas

antirretrovirais são as opções de medicamentos disponíveis. Embora a

associação das novas drogas proporcionem esquemas antirretrovirais com

elevado potencial terapêutico, nossa pesquisa demonstrou um tempo menor

de duração da terapia antirretroviral de resgate com as novas drogas se

comparado ao último esquema antirretroviral adotado na HAART.

Fatores relacionados à farmacologia dos medicamentos foram

importantes para garantir maior durabilidade do esquema ARV. Entre as

novas drogas antirretrovirais verificamos interações medicamentosas que

provocaram subconcentrações de drogas e geraram resistência viral.

Também se observou que as elevadas concentrações de fármacos

potencializaram os efeitos adversos e a toxicidade, além de serem capazes

de produzir intolerância aos medicamentos.

Monitorando as prescrições de ARV na farmácia do IIER identificamos

quais associações estavam adequadas e se as associações inadequadas (4%

do total) contribuiriam para falha terapêutica.

7. Proposta em desenvolvimento

Durante o estudo foi possível constatar ainda, que melhores resultados

terapêuticos seriam alcançados com a participação dos profissionais que

atuam na farmácia do IIER. Por isso elaboramos um projeto de assistência

farmacêutica que, recentemente, foi aprovado pela Secretaria de Estado da

Saúde. Neste sentido, serão desenvolvidas ações de educação com os

pacientes e demais profissionais sobre o uso racional e seguro dos

medicamentos, a partir de temas como interações medicamentosas,

posologia e questões relacionadas à dispensação e informações técnicas

sobre os medicamentos.

55

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ANEXOS

ANEXO I. CLASSE DE MEDICAMENTOS ANTIRRETROVIRAIS

Os medicamentos utilizados no tratamento do HIV/ AIDS são divididos nas seguintes classes:

Inibidores da transcriptase reversa análogos nucleosídeos

É a classe mais antiga dos antirretrovirais. Bloqueiam a capacidade

da TR do VIH formar uma cadeia de DNA complementar a partir do RNA do

genoma viral. Para que os nucleosídeos tenham atividade antiviral contra a

enzima transcriptase reversa, necessitam ser fosforilados pelo organismo

pelas enzimas celulares chamadas de quinases , interrompendo assim a

replicação viral Atuam através da inibição competitiva do dexonucleotídeo

trifosfato fisiológico impedindo, assim a extensão da fita. São eficazes

contra o HIV-1 e o HIV-2 (SOUZA, 2003).

Fármacos dessa classe utilizados: abacavir (ABC), zidovudina (AZT),

lamivudina (3TC), estavudina (d4T), didanosina (DDI), emtricitabina (FTC).

O disoproxil fumarato (TDF) é uma pró-droga do tenofovir que é um

análogo nucleotídeo

Zidovudina

A AZT também conhecida como Retrovir, ZDV ou 3’-azido-3’-

desoxitimidina. AZT é um análogo da timidina que possui um grupamento

3’-azido em lugar de 3’-hidroxila. A zidovudina é um sólido cristalino solúvel

em água na proporção de 20 mg/mL. Em relação ao mecanismo de ação,

após a difusão do fármaco para o interior das células do hospedeiro, a

zidovudina é inicialmente fosforilada pela timidina cinase, em seguida é

transformada em difosfato pela timidilato cinase, e por fim se converte na

forma trifosfatada. O trifosfasto de zidovudina, que tem meia vida

intracelular de eliminação de 3 a 4 horas, inibe a transcriptase reversa em

competição com o trifosfato de timidina. Como o grupamento 3’-azido evita

a formação da ligação 5’-3’- fosfodiéster, a incorporação da zidovudina

provoca o término da cadeia de DNA. A seletividade antiviral da zidovudina

se deve a sua maior afinidade pela transcriptase reversa do HIV do que

pelas DNA polimerases humanas. A caracterização dos metabólitos

farmacológicos intracelulares do AZT provoca um melhor entendimento das

concentrações e biodisponibilidade e um regime racional de doses para a

população HIV infectada. Em consequência prolonga a sobrevida, reduz as

infecções oportunistas, promove ganho de peso com melhora do estado

funcional geral e aumento da contagem de linfócitos T CD4+ (ORENGO,

2000; SILVA, 2006; CARVALHO, 2007).

Didanosina

A DDI foi desenvolvida para ser uma pró-droga da 2,3-

didesoxiadenosina (DDA) que é altamente tóxica. A DDI é instável em meio

ácido e completamente estável em meio básico, por exemplo, uma solução de

didanosina a 10 % em pH < 3 a 370

C, se decompõe em menos de dois

minutos. (FDA, 2000). A biodisponibilidade da didanosina diminui em

presença de alimento. Portanto é recomendado que toda formulação de DDI

seja administrada com o estômago vazio. As formulações orais de DDI

contêm agentes tamponantes para aumentar o pH gástrico, normalmente,

carbonato de cálcio e hidróxido de magnésio. As formulações que não

apresentam os agentes tamponantes devem ser administradas

acompanhadas de hidróxido de alumínio ou magnésio. Essa alteração de pH

e incompatibilidade de administração com outros antirretrovirais levou a

formulação de cápsulas com revestimento entérico e liberação lenta, com

adequação de posologia (OLIVEIRA, 2003).

A DDI penetra nas células por difusão passiva utilizando o mesmo

mecanismo que os nucleosídeos fisiológicos. Como os outros nucleosídeos

análogos, três níveis de fosforilação são requeridos para a forma ativa

trifosfato, portanto, sofre biotransformação intracelular originando 2’, 3’-

didesoxiadenosina trifosfato (DDATP), metabólito ativo que ao inibir a TR,

suprime a replicação do vírus HIV (BALINT, 2001).

Lamivudina

A 3TC, que também é um análogo dos dideoxinucleosídios sofre fosforilação

intracelular, dando origem ao metabólito ativo, trifosfato de lamivudina, que

assim como a AZT age inibindo a atividade da TR. A pirimidina, presente no

anel heterocíclico da lamivudina foi o primeiro fármaco aprovado pelo FDA

(Food and Drug Administration) com atividade contra HIV-1, HIV-2 e hepatite

B (LAVRA 2006).

A combinação de fármacos ARV é adotada ao invés da monoterapia, como

primeira escolha para tratamento de pacientes com infecções pelo HIV. A 3TC

é administrada em combinação com a AZT é um agente efetivo para o

tratamento de pacientes tanto sintomáticos, quanto assintomáticos. Há

mutantes de HIV M184V-resistentes, com um alto nível de resistência a 3TC.

A mutação M184V pode restaurar a sensibilidade fenotípica à AZT, indicando

que esses dois fármacos administrados em esquemas de combinação podem

ser particularmente benéficos (KATZUNG, 2006). Usada em HAART torna-se

uma combinação geralmente efetiva para tratamento da AIDS. Nesta

combinação há dois NRTI e um NNRTI ou DDI, 3TC, e EFZ administradas

diariamente em adultos e crianças. Ela foi considerada eficiente e de longa

tolerabilidade (BECK, 2007; BOUAZZA, 2010).

Estavudina

Após fosforilação intracelular, assume a forma de trifosfato de

estavudina (d4T), competindo com o nucleotídeo natural timidina na formação

de acido nucléico resultando na interrupção da formação da cadeia. Inibe

também a síntese do DNA viral através da interrupção da cadeia de DNA

devido à ausência do grupo 3'-hidroxil, o qual é necessário para a elongação

do DNA. O trifosfato de estavudina também reduz acentuadamente a síntese

de DNA mitocondrial. (RODRIGUES 2010)

É rapidamente absorvida após a administração por via oral, com

biodisponibilidade de cerca de 86%, tem meia-vida plasmática de 1 hora e

meia-vida intracelular prolongada, cerca de 3,5 horas. Atinge concentrações

no LCR de cerca de 30 a 40% equivalentes a concentração sérica. Atravessa

a barreira placentária. Dentre os representantes da classe dos NRTI, a d4T foi

a droga que mais se relacionou com complicações metabólicas. () (LOPES,

2007; RANG & DALE, 2005; RODRIGUES, 2009). A principal toxicidade

provocada pela d4T é a neuropatia periférica provavelmente provocada pela

inibição da síntese de DNA mitocondrial, que é associada também a acidose

lática e esteatose hepática, principalmente quando administrada com DDI. Em

estudo comparatvo em diferentes regimes HAART, constatou-se o incremento

do risco cardiovascular com 2 ITRN sendo um deles a d4T (MILLER, 2000;

RODRIGUES, 2009).

A d4T e outros NRTI vêm sendo sustituidos por ABC e TDF devido à

menor toxicidade dos mesmos. (MARTIN 2010)

Abacavir

O ABC foi o décimo quinto antirretroviral aprovado pela FDA, é um

análogo da guanosina (RANG & DALE, 2005), com atividade contra o HIV-1 e

HIV-2, incluindo as estirpes de HIV-1 com sensibilidade reduzida à AZT, 3TC,

DDI e nevirapina (NVP), disponível para utilização em combinação com outros

agentes antirretrovirais e tem demonstrado, eficácia, poucas interações

medicamentosas e uma favorável utilização a longo prazo, pois apresenta

baixa toxicidade (MALLAL, 2008). Pacientes com aumento de antígeno

leucocitário humano (HLA-Ihuman leukocyte antigen) que apresentam em

particular HLA-B*5701 podem ter uma reação hipersensível que pode ser fatal

(HSR - sometimes fatal hypersensitivity reactions). Antes de iniciar ou reiniciar

o tratamento deve-se realizar teste genético para o HLA-B*5701. É

recomendado o uso de uma terapia alternativa em caso de pacientes nessas

condições (FDA, 2008).

Tenofovir

O TDF foi aprovado pela FDA em 2001 para tratamento do HIV e em

2008 para tratamento da hepatite B. O tenofovir disoproxil fumarato é uma pró

droga do tenofovir que é hidrolisado intracelular a tenofovir e fosforilado a um

análogo nucleotídeo da desoxiadenosina monofosfato, inibidor da TR do HIV-

1e HIV-2 e também do HBV, é indicado em combinação com outros

antirretrovirais para o tratamento de infecções por HIV em adultos e crianças

maiores que 12 anos (LIBORIO, 2008; MARTIN, 2010).

Apesar de dados de literatura sugerirem que a nefrotoxicidade ao TDF

ocorra em baixa frequência sua etiologia é confirmada tanto por estudos

experimentais como relato em casos humanos. Acúmulo de TDF nos túbulos

proximais pode causar insuficiência renal aguda, necrose tubular, disfunção

tubular proximal, proteinúria, glicosúria renal, hipocalemia, fosfatúria

(LIBORIO, 2008; BASELT, 2008).

Em estudos realizados em países do oeste da África o TDF foi usado

como profilático para mulheres não infectadas com HIV e os resultados

obtidos foram relevantes. A forma em gel usada em mulheres com aderência

superior a 80% mostrou redução da infectividade em torno de 50% em estudo

realizado na África do Sul (KARIM, 2010).

Emtricitabina

A FTC é um derivado fluorado da 3TC ativo contra HIV-1 e HIV-2 e

HBV. Foi aprovado pela FDA em julho de 2003.

A FTC tem uma meia-vida longa, cerca de 10 horas, sendo utilizada no

Brasil, em combinação com TDF na dose fixa diária de FTC, 200 mg e 300mg

de TDF, Truvada® (DELAHUNTY, 2009; MASHO, 2007).

Como 3TC e outros NRTI é uma pró droga que deve ser fosforilada

dentro da célula a forma trifosforilada ativa emtricitabina 5-trifosfato. Essa é

incorporada pela TR dentro do elongamento pró viral do DNA em cadeia

levando a terminação da síntese de DNA (SAAG, 2006).

A FTC é bem absorvida por via oral em doses isoladas e sua

farmacocinética não é afetada com o consumo de alimentos. Ela é totalmente

eliminada através dos rins, por isso é necessário ajuste da dose em caso de

insuficiência renal e com clearence de creatinina abaixo de 30 mL por minuto

(MASHO, 2007; LOPES, 2007).

Em estudo realizado no Peru, Equador, Brasil, Tailândia, África do Sul

e Estados Unidos, em 2009, durante seis meses com homens e adultos

transexuais que apresentaram comportamento sexual de risco, o uso de

FTC/TDF mostrou diminuição na infecção pelo HIV entre 21% e 73%

conforme a adesão dos participantes voluntários. (CDC, 2011).

Inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos

Eles ligam-se à TR de modo não competitivo e reversível. Depois de

estarem ligados à enzima, os NNTRI afetam a atividade da enzima,

restringindo a sua mobilidade num ponto crítico e impossibilitando a sua

função. A enzima fica, a partir deste momento, incapaz de interagir

devidamente com o RNA vírico para produzir DNA vírico. São mais eficazes

contra o HIV-1 do que contra HIV-2. Apresentam ausência de resistência

cruzada com os NRTI. (SOUZA 2003). Fármacos dessa classe: NVP, EFZ e

ETV.

Nevirapina

A NVP foi o primeiro NNRTI a ser aprovado para o tratamento do

HIV. A princípio a FDA aprovou o uso exclusivo para adultos em 1996, na

Europa foi aprovado em 1997 e a autorização da FDA para o uso em crianças

foi em 1998. Assim como os NRTI a NVP possui como alvo a TR, mas atua de

forma não competitiva impedindo a transcrição do RNA viral para o DNA. Bem

absorvida por via oral, não sofre interferência pela ingestão de alimentos ou

antiácidos. A metabolização hepática é através do grupo de enzimas do

citocromo P450 sendo que a NVP induz seu próprio metabolismo (LOPES,

2007).

Estudos mostrando que a NVP poderia causar lesão hepática grave e

insuficiência hepática fez com que o United States Department of Health and

Social Services (U.S. DHSS) recomendasse restrição no uso da NVP. Devido

às reações de hipersensibilidade, pacientes com terapia anterior que iniciam

terapia ARV baseada na NVP, com elevada contagem de células CD4+ e

carga viral indetectável tem maior probabilidade de interrupção do tratamento

quando comparado a outros grupos de pacientes (GUIDE LINE, 2006; WIT,

2008).

Efavirenz

O EFZ é um NNRTI usado na HAART para o HIV-1, não é efetivo

contra o HIV-2, pois a TR desse possui uma estrutura diferente que confere

resistência intrínseca aos NNRTI e é também obscura a eficácia do EFZ em

terapia inicial. Ele sofre metabolismo primário e secundário pelas enzimas

CYP2B6 e CYP2A6 é excretado em sua forma livre e conjugada

(MBUAGBAW 2011; REN 2002).

Estudos de relação estrutura-atividade mostraram que a presença do

grupo trifluormetila no EFZ melhorou a potência do fármaco por diminuição

da constante de ionização ácida (pKa- acid dissociation constant

logarithmic) do carbamato cíclico, grupamento farmacológico relevante no

reconhecimento molecular deste fármaco pela TR através de importantes

interações com o hidrogênio. Modificações no pKa de um composto

resultam em alterações profundas farmacocinéticas e farmacodinâmicas

(LOPES, 2007).

Pacientes em uso de EFZ podem apresentar sintomas psíquicos

como confusão mental, insônia, perda de memória, para amenizar esses

sintomas o EFZ é administrado antes de dormir (CESPEDES-ABERG 2006;

LOPES, 2007).

Após exposição ao HIV, o EFZ é também usado em combinação

com outros antirretrovirais como agente profilático por pessoas em

situações de risco.

Etravirina

A ETV foi aprovada pela FDA em 18 de janeiro de 2008 para uso em

combinação com outros ARV para tratamento de adultos com infecção pelo

HIV-1. No Brasil a ETV está indicada nas situações em que o perfil de

resistência viral, a atividades dos PI (incluindo DRV) estiver reduzida,

comprometendo a potência de supressão da replicação viral, mesmo com a

associação com o RAL (BRASIL, NT 287/2010; FDA, 2008).

A ETV é um novo NNRTI considerado de segunda geração. Atua

bloqueando a atividade da RNA-dependente e da DNA-dependente através

da quebra do sítio catalítico da enzima. Ela possui alta barreira genética para

a resistência viral e mantém atividade antiviral na presença de mutações

comuns aos NNRTI. Como outras novas drogas antirretrovirais é uma opção

de tratamento para pacientes multi experimentados com virus resistente e

também virus do tipo selvagem (, 2008; , 2009).

A ETV mostrou-se muito efetiva no tratamento de pacientes que

apresentaram falha terapêutica antirretroviral anterior. Estudos clínicos

demostraram que a ETV em combinação com outros antirretrovirais

diminuiram a carga viral RNA HIV a níveis indectáveis, carga viral < 50

cópias/mL e aumento da contagem de células CD4+ (ELSAYED- CALDWELL,

2010; FULLERTON DS, 2010).

O metabolismo da ETV é oxidativo e feito através do sistema hepático

no citocromo P450: CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19 com subsequente

glucoronidação dos metabólitos (, 2006).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Elsayed%20RK%22%5BAuthor%5D



Inibidores da protease

Desde a sua introdução em meados de 1990, os PI tem sido a pedra

fundamental da terapia antirretroviral combinada (CART- combination

antiretroviral therapy) (HUGHES, 2009).

Os PI ligam-se às proteases impedindo a sua função. A partir do

momento em que assumem a sua posição, os PI abandonam o local,

tornando a protease inativa. Eles interferem no processamento das

poliproteínas gag e gag-pol no vírion em brotamento e resultam em partículas

não infecciosas. Os PI são usados em esquemas alternativos para início da

terapia numa associação IP e RTV. Os PI potencializados pelo RTV

apresentam maior barreira genética à resistência viral em relação aos NNTRI

(LOPEZ, 2007).

A combinação de PI com RTV como adjuvante farmacológico tem

como vantagens: proporcionar níveis sanguíneos do PI mais elevados,

estáveis e por tempo mais prolongado; menor risco de mutações que confiram

resistência viral (BARTLETT, 2006). Fármacos dessa classe utilizados: SQV,

RTV, IDV, DRV, FPV, LPV, ATV e TPV.

Saquinavir

O SQV foi o primeiro inibidor da protease com ação para o HIV-1 e

HIV-2 aprovado pela FDA em 1995. Em 1997 foi elaborada a forma em

cápsulas gelatinosas a fim de aumentar a biodisponibilidade.

O SQV sofre extenso metabolismo de primeira passagem pela CYP450

e atua tanto como inibidor quanto como substrato da isoforma CYP3A4. A

coadministração com o inibidor da CYP450, RTV, foi adotada pelos médicos,

visto que a inibição do metabolismo de primeira passagem do SQV pelo RTV

pode resultar em níveis mais elevados e, portanto, maior eficácia terapêutica,

do SQV (KATZUNG, 2006).

As reações adversas mais comuns são: diarreia, dores abdominais e

náuseas; exposição recente ao ABC ou à DDI esteve associada ao aumento

no risco de infarto do miocárdio. Nenhuma associação foi encontrada entre o

risco de infarto do miocárdio e exposição cumulativa ao SQV (WORM, 2010).

Ritonavir

O RTV é um sal do ácido paratoluenossulfônico, com ampla

distribuição tecidual, metabolizado pelo fígado e por ele excretado, embora

uma pequena quantidade, inferior a 5%, seja eliminada pelos rins. Ele é um PI

utilizado em esquema HAART, não é utilizado por sua ação contra o vírus

HIV, mas por inibir o metabolismo do CPY450, isoforma CPY3A4 aumentando

os níveis séricos das demais drogas antirretrovirais (CARVALHO, 2007;

LOPES, 2007).

A redução na atividade antirretroviral de RTV está essencialmente

associada às mutações V28A/F/T/S e M184V da protease. O acumulo de

outras mutações no gene da protease (incluindo nas posições 20, 33, 36, 46,

54, 71 e 90) pode também contribuir na resistência ao RTV (KATZUNG, 2006;

RODRIGUES, 2010).

O RTV é usado em dose fixa combinada com o LPV, na terapia para

adultos e crianças. A adição do RTV faz com que os níveis plasmáticos de

LPV sejam mais prolongados e duráveis pela inibição da isoenzima 3A4 do

sistema enzimático CYP450. A elevação dos níveis plasmáticos desse

fármaco é dezenas de vezes superior à concentração necessária para inibir o

vírus selvagem (que não apresenta mutações genéticas que conferem

resistência) (LOPES, 2007).

Os pacientes em uso de RTV podem apresentar efeitos colaterais

gastrointestinais, como náuseas, vômitos e diarreia, dor abdominal, fraqueza,

parestesia periférica e perioral, alterações do paladar e cefaleia. Igualmente

são descritas alterações laboratoriais como elevação do colesterol,

triglicérides enzima hepáticas e creatina- fosfoquinase (LOPES, 2007).

Indinavir

O IDV foi o oitavo antirretroviral aprovado pela FDA em março de 1996,

utilizado na HAART junto com dois NTRI, quando a falência na TARV inicial.

Quando utilizado com único PI, necessita de meio ácido para ser bem

absorvido, sofrendo interferência ao ser ingerido com alimentos,

especialmente com alto teor de gorduras. Isso faz com que ele deva ser

administrado longe das refeições, uma hora antes ou duas horas depois com

alimentos leves (RODRIGUES, 2010).

O IDV metabolizado pelo complexo CYP450 apresenta interações com

diversas drogas. A principal delas é com o RTV. Quando utilizados

simultaneamente, ambos PI sofrem elevação nos níveis séricos e o IDV

requer ajuste de posologia. A inibição da formação de óxido nítrico provocada

pelo metabolismo do IDV induz a vasoconstrição e pode produzir isquemia

renal com formação de cálculos e falência renal. O tratamento com esta droga

é geralmente associado à leucocituria, clearence de creatinina reduzido,

lipidemia elevação de colesterol e triglicérides além de lipodistrofia (EIRA,

2006; LOPES, 2007).

Fosamprenavir

O FPV é um éster fosfatado do IP amprenavir é rapidamente convertido

a amprenavir, forma ativa do FPV após a administração oral. Como ocorre

com outros PI do HIV-1, o FPV liga-se ao sitio ativo da protease do HIV-1,

impedindo o processamento dos precursores virais das poliproteínas Gag e

Gag-Pol e resultando na formação de virions imaturos não infectantes

(TORRES & ARDUINO, 2007).

Os alimentos não afetam a absorção do APV após a administração dos

comprimidos de FPV, portanto os comprimidos de FPV podem ser ingeridos

independentes da ingestão de alimento. Menos que 1% do APV é excretado

na urina, a via renal não é a principal forma de eliminação, a principal rota de

eliminação ocorre por via hepática pelo metabolismo do citocromo P450. O

APV é um indutor e inibidor da CYP3A4. Além do mais, FPV é normalmente

administrado em combinação com RTV que é muito metabolizado pelo

CPY3A4 e mais potente inibidor que o APV.

Atazanavir

O ATV é um PI componente da TARV para tratamento do HIV-1,

aprovado em muitos países para uso em adultos e em alguns países em

crianças. É o mais recente PI de primeira geração, atua inibindo a clivagem

das poliproteinas gag e gag-pool impedindo a maturação do virion (CROOM,

2009; HUGHES, 2009). O ATV é utilizado em combinação com vários NRTI

da TR, PI e NNTRI. Estudos realizados demonstraram eficiência do ATV em

pacientes virgens de tratamento, em pacientes já em terapia com RTV, e em

esquemas contendo RIT/LOP (CROOM, 2009). Com boa absorção oral,

melhorada quando administrado com alimentos, possui longa meia-vida, o

que permite seu uso em dose única diária. O ATV não deve ser administrado

com inibidores de bomba de prótons, como o omeprazol e pantoprazol, pois

estes diminuem sua concentração e reduzem a eficácia terapêutica. Essa

medicação deve ser administrada com cautela em associação aos inibidores

de receptores H2, quando é recomendado intervalo de doze horas entre

ambos, e antiácidos, quando é recomendado intervalo de duas horas antes ou

uma hora após o uso dessas drogas (LOPES, 2007). O ATV é metabolizado

pelo citocromo P450, isoenzima 3A4 e eliminado inicialmente pelas vias

biIiares, podendo ser usado por pacientes com insuficiência renal.

Potencializado ou não por outros antirretrovirais, o ATV produz menos efeitos

colaterais metabólicos, incluindo alteração dos níveis de lipídeos quando

comparado com outros PI. (CROOM, 2009; LOPES, 2007).

Darunavir

O DRV é uma segunda geração de PI e foi projetado para ser ativo

contra o HIV resistente aos PI disponíveis atualmente. Durante seu

desenvolvimento, foi designado como TMC114. O DRV foi aprovado para uso

nos Estados Unidos em junho de 2006. (RODRIGUES, 2010).

O DRV atinge seu pico de concentração plasmática de 2,5h à 5h

depois de ingerido é metabolizado pelas enzimas hepáticas do citocromo

P450, enzimas CYP3A. A administração junto com ritonavir inibe as enzimas

CYP3A aumentando sua biodisponibilidade. Sua meia-vida é de 15h.

Os pesquisadores acreditam que certo número de mutações são

necessárias se acumular antes de uma resposta reduzida ao medicamento. O

vírus é classificado como sensível com menos de três mutações, possível

resistência até três mutações e resistente com quatro ou mais mutações.

Há pouca resistência cruzada entre DRV e outros PI (MARCELLIN,

2010; MACKEAGE, 2009; RODRIGUES, 2010).

Tipranavir

PI de segunda geração aprovado pela FDA em 2005 para uso em

terapia antirretroviral adulto e pediátrico em 2008. No Brasil, está indicado em

esquemas antirretrovirais de resgate para crianças e adolescentes infectados

pelo HIV apresentando genotipagem recente com atividade plena (S) ao TPV

ou resistência completa(R) ou intermediária (I) a outros antirretrovirais da

mesma classe disponíveis a esta faixa etária (BRAZIL NT 67/2011).

O TPV é uma sulfonamida não peptídica que possui alta ligação às

proteínas plasmáticas (>99,9%) e meia-vida de 4-8h. Ele é um potente indutor

da enzima 3A4 do citocromo P450 sendo associado ao RTV em dose dupla

diária de200mg. Dessa forma tem demonstrado potente atividade

antirretroviral e maior tolerância (HICKS, 2006; HUGHES, 2009).

Estudo randomizado de 2006, realizado em vários países com mais de

1000 pacientes durante 24 a 48 semanas, mostrou que a combinação de TPV

e RTV com uma ou duas dozes diárias diminui a carga viral de 1 log10 copias

por mL ou níveis abaixo do valor basal (HICKS, 2006).

Efeitos adversos como alterações gastrointestinais, níveis de colesterol

e triglicérides elevados foram observados em estudos realizados, além de

aumento de risco de hemorragia intracraniana quando associado a outros

fatores médicos.

Inibidores de integrase

A enzima integrase (IN) é responsável pela integração do DNA viral ao

cromossomo hospedeiro, permitindo assim a continuação do ciclo da

replicação viral. Uma das vantagens da HIV-IN é que não apresenta qualquer

homólogo celular, o que auxiliaria no desenvolvimento de drogas com menor

índice de efeitos colaterais. Além disso, a IN utiliza um único sítio ativo para

acomodar duas diferentes configurações dos substratos de DNA (DNA

hospedeiro e DNA próviral). Aparentemente esses compostos têm a

capacidade de prevenir o processo de integração mesmo após a formação do

chamado complexo pré-integrativo, formado pelo DNA viral, IN e outras

proteínas. (HICKS, 2006; SOUZA, 2003). Fármacos dessa classe utilizados:

RAL.

Raltegravir

O RAL também conhecido como MK-0518, foi um dos primeiros

antirretrovirais de uma nova classe, os inibidores da IN. Foi aprovado

inicialmente pela FDA em outubro de 2007 para pacientes com resistência à

HAART. Esse fármaco impede a transcrição do RNA do HIV no DNA do

genoma humano inibindo a ação da integrase, passo fundamental da

replicação viral. Indicado para ser utilizado em pacientes multiexperimentados

em TARV com falha terapêutica e resistência antirretroviral documentada por

genotipagem (BRAZIL, NT 307/2008).

Os ensaios clínicos com RAL mostraram reduções significativas da

carga viral do HIV e consequente aumento das contagens de células T CD4

(RODRIGUES, 2010). O RAL deve ser utilizado com precaução quando

administrado com indutores de UGT1A1, incluindo a rifampicina. Esses

indutores do UGT1A1 podem reduzir as concentrações plasmáticas do RAL

(WENNING LA, 2009).

Estudo realizado com RAL em esquemas antirretrovirais demonstrou

atividade antirretroviral potente e durável assim como o EFZ, mas foram

atingidos níveis indetectáveis de CV num tempo mais curto. Não houve

aumento dos níveis séricos de colesterol total, colesterol de baixa densidade,

ou triglicerídeos após 24 ou 48 semanas de tratamento (MARKOWITZ, 2007).

O estudo de sua estrutura, mecanismo de ação e interações, assim

como, os efeitos do seu uso em vivo mostraram a origem da resistência viral

(MOUSCADET, 2009).

Inibidores de Fusão (IsF)

Atuam de forma diferente das demais classes de antirretrovirais, evitam

a fusão do HIV com o linfócito T, ou seja, o HIV nem sequer consegue

penetrar no linfócito T, bloqueiam as seguintes formas de interação: interação

da gp 120 com o CD4++; interação da gp 120 com os correceptores;

interações com a gp 41 (SOUZA & ALMEIDA, 2003). Fármacos utilizados

dessa classe: T-20.

Enfuvirtida

A T-20 representa a primeira droga de uma nova classe de ARV, os

IsF. Trata-se de um peptídeo sintético de 36 aminoácidos que se liga, fora da

célula, especificamente à cadeia de repetição heptavalente HR1 e HR2 da

glicoproteína gp41 do HIV, inibindo o seu rearranjo estrutural e fusão viral,

dessa forma, bloqueando a entrada do vírus na célula, age de forma

competitiva inibindo a interação entre os domínios HR1 e HR2, necessários

para a fusão viral (TENORE & FERREIRA 2007). A T-20 mimetiza a estrutura

da gp41, responsável pela fusão e adesão do vírus HIV à célula CD4+. Como

a ação do fármaco é extracelular, pode-se obter o sucesso terapêutico

mesmo em pacientes com vírus resistentes a todos os outros ARV. A

administração de T-20 não pode ser por via oral porque se trata de um

peptídeo, sendo rapidamente digerido no trato gastrintestinal. Estudos

mostraram que a via de administração subcutânea é mais efetiva que a

intramuscular, bem tolerada, mantendo as concentrações de T-20 em estado

de equilíbrio durante 12 horas após a injeção SC. Em estudo fase I e II, a

monoterapia com T-20 resultou em uma rápida redução de carga viral, média

de 1,96 log10 cópias/ml depois de 14 dias de tratamento (SOUZA 2003). A

ligação às proteínas é elevada (92%) e o metabolismo parece ocorrer por

meio de hidrolise proteolítica, sem a participação do sistema CYP450

(KATZUNG, 2006).

Antagonista da CCR5

A CCR5 é uma proteína dupla receptora (GPR5) que é expressa sobre

várias células envolvidas na reposta imunológica: linfócitos T, monócitos,

macrófagos, células dendriticas e micróglias (FERAIN, 2011). Fármacos

dessa classe: MVC.

Maraviroc

O antagonista do receptor CCR5 da quimiocina, MVC atua de

maneira competitiva sobre um coreceptor humano da superfície celular

impedindo a fixação do vírus à célula humana.

A ligação do MVC no coreceptor CCR5, bloqueia o receptor do HIV-1

anexo para o coreceptor e evita que o HIV-1 entre nas células hospedeiras.

(TAKAHASHI, 2010) Faz parte de uma nova classe de drogas que tem

como alvo o envelope viral protêico, agindo sobre a célula hospedeira.

(ALENCAR CS, 2010; WESTBY, 2006).

Mecanismo de ação do maraviroc

Disponível em: http://medscape.com/view/article/705842_3&u. Acesso em

30/03/2011.

http://medscape.com/view/article/705842_3&u.%20Acesso%20em%2030/03/2011

http://medscape.com/view/article/705842_3&u.%20Acesso%20em%2030/03/2011

O MVC é bem tolerado, a carga viral não aumenta de imediato mesmo

após a cessação da droga, o que indica que parte dos receptores

permanecem bloqueados por algum tempo. Antagonistas de CCR5 têm sido

clinicamente efetivos para prevenir a interação entre a gp120 viral e a CCR5 e

assim impedindo que o vírus entre dentro da célula (FERAIN, 2011).

ANEXO II- MUTAÇÕES QUE CONFEREM RESISTÊNCIA AOS

ARV

Algorithm "Algoritmo_versao_12(05-2012)" ddI Rule 1 - Result R:

Have at least 1 [69ins,151M/L,67del ]

Rule 2 - Result R:

Have at least 1 [65R, 69D/N, 74V/I]

Rule 3 - Result R:

( Have at least 5 [41L, 67N/E/G, 70R/G/N, 210W, 215Y/F, 219E/Q/N/R ] ) And

Have at least 1 [184V/I]

Rule 4 - Result I:

Have at least 1 [75T,184V/I, 70E]

Rule 5 - Result I:

Have at least 3 [41L, 67N/E/G, 70R/G/N, 210W,215Y/F, 219Q/E/N/R ]

SQV/R Rule 1 - Result R:

Have at least 5 [10F/I/R/V, 20M/R/T/I, 24I,36V/L, 46I/L, 48V,53L,54L/T/V/M, 58E, 62V,

71V/T/I,73S/T/C/A, 74A,

82A/F/T/I/S, 84V/A/C, 88D/S, 90M ]

Rule 2 - Result I:

Have at least 4 and at most 4 [10F/I/R/V, 20M/R/T/I, 24I,36V/L, 46I/L, 48V,53L,

54L/T/V/M,58E, 62V, 71V/T/I,

73S/T/C/A, 74A,82A/F/T/I/S, 84V/A/C ,88D/S,90M ]

AZT+3TC Rule 1 - Result N:

Not have at least 1 [184V/I]

Rule 2 - Result R:

( Have at least 1 [184V/I] ) And

( Have at least 4 [40F, 41L, 67N/E/G, 70R/G/N, 210W,215Y/F/C/D/S/I/E/N/V,219Q/E/N/R] )

Rule 3 - Result I:


( Have at least 3 [40F, 41L, 67N/E/G, 70R/G/N, 210W,215Y/F/C/D/S/I/E/N/V,219Q/E/N/R] )

Rule 4 - Result R:


( Have at least 1 [69ins, 67del,151M/L] )

IDV/R Rule 1 - Result R:

Have at least 5 [10F/I/R/V, 20M/R/T/I, 24I, 32I ,36L/V, 46I/L, 48V, 54L/T/V, 58E, 71/T/V/I,

73A/S/T/C, 76V,

77I,82A/F/I/S/T, 84V/A/C, 88S/D, 90M, 93L]

Rule 2 - Result I:

Have at least 4 and at most 4 [10F/I/R/V, 20M/R/T/I, 24I, 32I ,36L/V, 46I/L, 48V, 54L/T/V,

58E, 71/T/V/I,

73A/S/T/C, 76V, 77I,82A/F/I/S/T, 84V/A/C, 88S/D, 90M, 93L]

3TC Rule 1 - Result R:

Have at least 1 [69ins,151M/L, 67del ]

Rule 2 - Result R:


Rule 3 - Result I:

Have at least 1 and at most 1 [65R/N] Or

Have at least 2 and at most 2 [44A/D,118I]

Rule 4 - Result I:

Have at least 3 [41L, 67N/E/G, 70R/G/N, 210W, 215Y/F, 219E/Q/N/R]

EFV Rule 1 - Result R:

Have at least 1 [100I, 101E/P/Q, 103N/A/S/T/Q/H, 106A/M, 181C/I/V,188C/H/L,

190A/S/E/Q/C/T/V, 225H, 230L ]

LPV/R Rule 1 - Result R:

Have at least 8 [10F/I/R/V, 16A/E, 20M/R/T/I, 24I/V, 32I, 33F,34Q, 36I/V, 43T, 46I/L, 47A/V,

48V/M, 50V,

53L,54A/M/L/S/T/V,55E/R, 58E,63P, 71I/L/T/V, 73S/P/T/C/A,74S, 76V, 82A/F/I/S/T/M/L/C,

84V/A/C,89I/M/V, 90M,

91S ]

Rule 2 - Result I:

Have at least 6 and at most 7 [10F/I/R/V, 16A/E, 20M/R/T/I, 24I/V, 32I, 33F,34Q, 36I/V, 43T,

46I/L, 47A/V,

48V/M, 50V, 53L,54A/M/L/S/T/V,55E/R, 58E,63P, 71I/L/T/V, 73S/P/T/C/A,74S, 76V,

82A/F/I/S/T/M/L/C,

84V/A/C,89I/M/V, 90M, 91S ]

Rule 3 - Result I:

Have at least 4 and at most 5 [10F/I/R/V, 20M/R, 24I, 33F, 46I/L, 47A,50V,

53L,54M/L/T/V,63P, 71I/L/T/V,

76V,82A/F/S/T, 84V, 90M]

Rule 4 - Result R:

Have at least 6 [10F/I/R/V, 20M/R, 24I, 33F, 46I/L, 47A,50V, 53L,54M/L/T/V,63P, 71I/L/T/V,

76V,82A/F/S/T, 84V,

90M]

d4T Rule 1 - Result R:

Have at least 1 [69ins,151M/L,67del,75M/S/A/T]

Rule 2 - Result R:

Have at least 3 [41L, 67N/E/G, 69D/G, 70R/G/N, 210W, 215Y/F,219Q/E/N/R]

Rule 3 - Result I:

Have at least 1 [65R/N]

Rule 4 - Result I:

Have at least 2 and at most 2 [41L, 67N/E/G, 69D/G, 70R/G/N, 210W,215Y/F, 219E/Q/N/R]

ATV/R Rule 1 - Result R:

Have at least 1 [50L]

Rule 2 - Result R:

Have at least 8 [10I/V/F/R, 16E, 20R/M/T/I, 24I, 32I, 33F/I/V, 36I/L/V,45R, 46I/L/V, 48M/V,

53L,

54L/M/V,60E,63P, 71V/T/I,73C/S/T/A,82A/F/I/S/T/M/L/C, 84A/C/V,85V, 88D/T/S,

89M/V/Q/T, 90M ]

Rule 3 - Result I:

Have at least 6 and at most 7 [10I/V/F/R, 16E, 20R/M/T/I, 24I, 32I, 33F/I/V, 36I/L/V,45R,

46I/L/V, 48M/V, 53L,

54L/M/V,60E,63P, 71V/T/I,73C/S/T/A,82A/F/I/S/T/M/L/C, 84A/C/V,85V, 88D/T/S,

89M/V/Q/T, 90M]

Rule 4 - Result R:

Have at least 3 [10F/I/V,16E,33F/I/V,46I/L,60E,84V,85V,90M]

NVP Rule 1 - Result R:

Have at least 1 [98G, 100I, 101E/P/Q, 103N/A/S/T/Q/H, 106A/M, 108I, 179D/E/F, 181C/I/V,

188C/H/L,

190A/S/E/Q/C/T/V, 227L/C, 230L ]

ETV Rule 1 - Result R:

Have at least 2 [181I/V/C, 100I,101P,230L]

Rule 2 - Result R:

Have at least 1 [181I/V/C,100I, 101P,230L] And

Have at least 1 [90I,98G,101E/H,106I,138A/G/K/Q,179F/T/D,190A/S]

Rule 3 - Result R:


Rule 4 - Result I:


Rule 5 - Result I:

Have at least 1 [181I/V/C, 100I,101P,230L]

TDF Rule 1 - Result R:

Have at least 1 [65R,69ins,151M/L,67del,70E]

Rule 2 - Result R:

( Have at least 3 [41L, 67N, 70R/G/N, 210W, 215Y/F, 219E/Q/N/R] ) And

( Have at least 1 [41L,210W ] )

Rule 3 - Result I:

Have at least 1 [115F]

DRV/R Rule 1 - Result R:

Have at least 8 [10F,11L/I,15V, 32I, 33F,35G, 41I/T,46I/L, 47A/V, 48/M, 50V, 54L/M/V/A,

70E, 73S/T/A/C,

74P,76V, 82A/I/T/F/L/M,84V,85V, 89V]

Rule 2 - Result R:

Have at least 5 [11I, 32I, 33F, 47F/V, 50V, 54L/M, 73S, 74P, 76V, 82T, 84V, 89V]

Rule 3 - Result I:

Have at least 6 and at most 7 [10F,11L/I,15V, 32I, 33F,35G, 41I/T,46I/L, 47A/V, 48/M, 50V,

54L/M/V/A, 70E,

73S/T/A/C, 74P,76V, 82A/I/T/F/L/M,84V,85V, 89V]

Rule 4 - Result I:

Have at least 3 and at most 4 [11I, 32I, 33F, 47F/V, 50V, 54L/M, 73S, 74P, 76V, 82T, 84V,

89V ]

TPV/R Rule 1 - Result R:

Have at least 8 [10V/F/I, 13V, 20M/R/V,24M, 32I, 33F, 35G, 36I/L/V, 37D, 43T, 45I, 46I/L,

47A/V, 48V,

54A/M/V/S/T, 58E, 69I/K/N/Q/R/Y,71V, 73C/S/T/A,74P, 77I, 82AL/T, 83D, 84A/V/C,

89V/I/M/R/T]

Rule 2 - Result I:

Have at least 6 and at most 7 [10V/F/I, 13V, 20M/R/V,24M, 32I, 33F, 35G, 36I/L/V, 37D, 43T,

45I, 46I/L, 47A/V,

48V, 54A/M/V/S/T, 58E, 69I/K/N/Q/R/Y,71V, 73C/S/T/A,74P, 77I, 82AL/T, 83D, 84A/V/C,

89V/I/M/R/T]

TDF+3TC Rule 1 - Result N:

Not have at least 1 [184V/I]

Rule 2 - Result I:

( Have at least 3 [41L, 67N, 70R, 210W, 215Y/F, 219Q] ) And

( Have at least 1 [41L, 210W] ) And


Rule 3 - Result I:

Have at least 1 [151M/L] And

Have at least 1 [65R/N ] And


Rule 4 - Result R:

( Have at least 1 [67del , 69ins] ) And

( Have at least 1 [184V/I] )

FPV/R Rule 1 - Result R:

Have at least 8

[10F/I/V/R,11I,20M/R/T/I,24I,32I,33F,35D,41K,43R,46I/L,47V,48M,50V,54L/V/M/A/T/S,58E

,62V,

63P, 71V/T,73S/T/C/A,76V,82A/F/I/T/S/M/C,84V/A/C,85V,89V/T,90M,93L ]

Rule 2 - Result I:

Have at least 6 and at most 7

[10F/I/V/R,11I,20M/R/T/I,24I,32I,33F,35D,41K,43R,46I/L,47V,48M,50V,54L/V/M/A/T/S,58E

,62V, 63P,

71V/T,73S/T/C/A,76V,82A/F/I/T/S/M/C,84V/A/C,85V,89V/T,90M,93L]

ABC Rule 1 - Result R:

Have at least 1 [69ins,151M/L,67del]

Rule 2 - Result R:


( Have at least 1 [65R, 74V/I,115F] )

Rule 3 - Result R:


( Have at least 3 [41L, 67N/E/G, 70R/G/N,210W, 215Y/F, 219E/Q/N/R] )

Rule 4 - Result I:

Have at least 1 [65R, 74V/I, 115F]

Rule 5 - Result I:

Have at least 4 [41L, 67N/E/G, 70R/G/N, 210W, 215Y/F, 219Q/E/N/R]

Rule 6 - Result I:


AZT Rule 1 - Result R:

Have at least 1 [69ins,151M/L,67del ]

Rule 2 - Result R:

Have at least 3 [40F, 41L, 67N/E/G, 70R/G/N, 210W,215Y/F/C/D/S/I/E/N/V,219Q/E/N/R]

Rule 3 - Result I:

Have at least 2 [40F,41L,67N/E/G,70R/G/N,210W,215Y/F/C/D/S/I/E/N/V, 219Q/E/N/R]

Rule 4 - Result I:

Have at least 1 [40F,70R/G/N,210W,215Y/F/C/D/S/I/E/N/V, 219Q/E/N/R]

ANEXO III - Gráfico da fração de vírus não afetados pela droga (fu-

Fraction of viruses or infection events unaffected by the drug) pelo

log da concentração de droga (D- Drug concentration), (fu vs. log

D), com mutações virais para a enfuvirtida (I) e raltegravir (II).

A presença de mutações deslocam a curva para a direita e aumentam a IC50.

Enfuvirtida (I ) Raltegravir (II) Disponível em:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Dose%E2%80%93response%20curve%20slope%20is%20

a%20missing%20dimension%20in%20the%20analysis%20of%20HIV-1%20drug%20resistance.

Acesso em: 28/04/2011.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Dose%E2%80%93response%20curve%20slope%20is%20a%20missing%20dimension%20in%20the%20analysis%20of%20HIV-1%20drug%20resistance

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Dose%E2%80%93response%20curve%20slope%20is%20a%20missing%20dimension%20in%20the%20analysis%20of%20HIV-1%20drug%20resistance

ANEXO IV- Interações e contra indicações dos agentes

antirretrovirais usados em terapia de resgate

Contra indicação e interação de antirretrovirais com tipranavir e darunavir.

Tipranavir

Darunavir

Dose usual 500 mg com ritonavir 200 mg

duas vezes diariamente (Orman

2008)

600 mg com ritonavir 100 mg

duas vezes diariamente

(pacientes multiexperimentados)

(tibotec 2009)

800 mg com ritonavir 100 mg

uma vez diariamente (pacientes

virgens de tratamento) (tibotec

2009)

Características farmacocinéticas Substrato e indutor da CYP2A4.

Substrato e indutor da CYP3A4;

ligeiro indutor do CYP2C9,

moderado indutor da CYP1A2, e

potente inibidor da CYP2D6.

Indutor da Pgp e glucoronil

transferase. (Orman 2008)

Substrato e inibidor da CYP 3A4

Substrato da Pgp (Fenton 2007)

(Lopes 2007)

Alimentos

Com alimentos.(Orman 2008) Com alimentos (Fenton, 2007)

Em combinação com outros

antirretrovirais

inibidores de protease

Usar com atazanavir,

fosamprenavir,

lopinavir/ritonavir, uso não

recomendado com saquinavir

(Sabo 2006).Se usado com

fosamprenavir,

lopinavir/ritonavir ou saquinavir

– considerar monitoramento de

dose terapêutica se disponível

(Harris 2006)

Não é necessário ajuste de dose

com atazanavir

300mg(Sekar2007)

Uso com lopinavir/ritonavir e

saquinavir não é recomendado

devido à dimunição dos níveis

de dose do darunavir (Sekar

2007)

Análogos não nucleosídeos

inibidores da transcriptase

reversa

Não é necessário ajustar dose

com efavirenz e nevirapina

(Sabo- MAC GREGOR 2001)

Não usar com etravirina

(SCHOLLER 2006)

Não é necessário ajustar doses

com efavirenz, etravirina e

nevirapina. Cuidado: efavirenz,

Cmin diminui significativamente

quando coadministrado com

darunavir 900 mg com ritonavir

100 mg diariamente (VAN

2007)

Use com cuidado com

nevirapina, aumento o potencial

de provocar efeitos hepáticos da

nevirapina.

Análogos nucleosídeos

inibidores da transcriptase

reversa

Didanosina deveria ser dada em

jejum, entretanto separado 2h de

alimentos. Não é necessário

ajuste de doses com outros

NNRTIs (ROSZKO 2003)

Didanosina deve ser dada em

jejum, entretanto separada 2h de

alimentos e também separado 2h

de medicamentos dados com

alimentos. (SEKAR V-

SPINOSA-GUZMAN 2007)

Não é necessário ajuste de

dosagens com tenofovir (ABEL

2007)

Inibidores da CCR5 Dose de maraviroc é 300mg

duas vezes diariamente (ABEL

TAYLOR-WORTH 2005)

Reduzir a dose de maraviroc

para 150 mg. (MATHIAS 2007)

Inibidores da Integrase Não é necessário ajustar dose

com raltegravir (MATHIAS

2007)

Não é necessário ajuste de dose

com raltegravir (MATHIAS

2007)

Disponível em: http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1517/14656560903176446. Acesso

em 28/04/2011. Adaptado de New antiretroviral drugs: a review of the efficacy, safety,

pharmacokinetics, and resistance profile of tipranavir, darunavir, etravirine, rilpivirine,

maraviroc, and raltegravir.

http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1517/14656560903176446.%20Acesso%20em%2028/04/2011

http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1517/14656560903176446.%20Acesso%20em%2028/04/2011

Contra indicação e interação de antirretrovirais com maraviroc.

Maraviroc

Dose usual

Depende do medicamento administrado

concomitantemente 150 – 600 mg duas vezes

ao dia. (Pfizer Labs 2007)

Características

farmacocinéticas

Maraviroc é um substrato da glicoproteina P

e do CPY450, isoforma 3A4. (HYLAND

2008) Maraviroc não é indutor ou inibidor do

CYP3A4.

Alimentos Maraviroc pode ser administrado com ou

sem alimento

Interação com outras drogas e ajuste de doses de maraviroc:

Agentes que não

requerem ajuste de

doses:

maraviroc 300mg

duas vezes ao dia.

Antirretrovirais: tipranavir/ritonavir

(HYLAND 2008) nevirapine , tenofovir

(ABEL 2008), zidovudine/ lamivudine

(ABEL–RUSSEL 2008)

Indutores da

CYP3A:

Maraviroc 600 mg

duas vezes ao dia

antirretrovirais: efavirenz (ABEL–JENKINS

2008), etravirine (DAVIS 2007)

CYP3A4 inibidores:

Maraviroc dose de

150 mg duas vezes

ao dia

Antirretrovirais: inibidores de protease

(exceção tipranavir/ritonavir) (ABEL–

JENKINS 2008

Inibidor da CYP3A4

mais indutor

CYP3A4:

Maraviroc dose 150

mg duas vezes ao

dia

Antirretrovirais: darunavir/ritonavir mais

etravirine, (DAVIS 2007) efavirenz mais

lopinavir/ritonavir.

Efavirenz mais saquinavir/ritonavir. (ABEL–

JENKINS 2008)

Disponíve em: http://inforahealthcare.com/doi/abs/1517/1465656090317646.

Acesso em 29/04/2011.

Adaptado de New antiretroviral drugs: a review of the efficacy, safety, pharmacokinetics, and

resistance profile of tipranavir, darunavir, etravirine, rilpivirine, maraviroc, and raltegravir.

Contra indicação e interação medicamentosa de antirretrovirais com etravirina.

Etravirina

Dose usual

200 mg duas vezes diariamente

Características farmacocinéticas Etravirina é um substrato da

CYP3A4, CYP2C9, e

CYP2C19. Etravirina é um fraco

indutor da CYP3A4, fraco

inibidor da CYP2C9 e um

moderado inibidor da CYPC19.

Etravirina não tem efeito clinico

relevante sobre a CYP1A2 ou a

CYP2D6 (SCHOLLER-GYURE

2008)

Alimentos Dar etravirina após uma

refeição. (SCHOLLER-

BOFFITO 2008)

Interação com antirretrovirais

Agentes que podem ser

administrados sem ajuste de

dose

Darunavir (BOFFITO 2007),

didanosina (SCHOLLER

HOETELMANS 2005)

enfuvirtida (KAKUDA 2008),

raltegravir (ANDERSON 2008),

saquinavir/ritonavir (HARRIS

2006), tenofovir.


administrados com ajuste de dose

Maraviroc (53% ↓ maraviroc AUC; use maraviroc 600 mg duas

vezes diariamente), combinação de etravirine/darunavir/ritonavir

(210% ↑ maraviroc AUC

use maraviroc 150 mg duas vezes diariamente) (DAVIS 2007)


coadministrados com precaução

Lopinavir/ritonavir (85%

↑etravirine AUC)

Agentes que não devem ser

coadministrados

Atazanavir não potencializado

(47% ↓ atazanavir Cmin),

atazanavir/ritonavir (38% ↓

atazanavir Cmin) (TIBOTEC

2008), efavirenz (41% ↓

etravirina AUC), (BAEDE 2002)

fosamprenavir/ ritonavir (69% ↑

AUC and 77% ↑ Cmin de

amprenavir) (SCHOLLER

2006), indinavir não

potencializado (51% ↑ etravirina

AUC, 46% ↓ indinavir AUC) ,

nevirapina (55% ↓ etravirina

AUC) (BAEDE 2002) , dose

completa ritonavir (46% ↓

etravirina AUC) (CRAUWELS

2008), saquinavir não

potencializado (52% ↓

saquinavir AUC) (BAEDE

2002) , tipranavir (76% ↓ AUC

and 82% ↓ Cmin of etravirina.

(TIBOTEC 2008)

Disponível em: http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1517/14656560903176446.

Acesso em 29/04/2011. Adaptado de New antiretroviral drugs: a review of the efficacy, safety,

pharmacokinetics, and resistance profile of tipranavir, darunavir, etravirine, rilpivirine,

maraviroc, and raltegravir.

Contra indicação e interação medicamentosa de antirretrovirais com

emtricitabina/tenofovir:

Emtricitabina/tenofovir

Dose usual

FTC, 200 mg e 300mg de TDF

dose fixa diária.(DELAHUNTY

2009)

Características farmacocinéticas Dados sobre interação com

transportadores de efluxo são

escassos e conflitantes,

Alimentos Emtricitabina/TDF pode ser

administrado com ou sem

alimento. (MASHO 2007)

Interações com outros

antirretrovirais

FTC, 200 mg e 300mg de TDF

Didanosina: Tenofovir

disoproxil fumarate aumenta a

concentração de didanosina.

Usar com cuidado e monitorar

evidências da toxicidade da

didanosina. (pancreatite,

neuropatia).

Considerar redução de dose e

descontinuidade caso se

justifique.

Atazanavir: a coadministração

diminui a contração de

atazanavir e aumenta a

concentração de tenofovir. Usar

atazanavir com

emtricitabina/tenofovir somente

com ritonavir. Monitorar

evidências de toxicidade do

tenofovir.

(CROOM 2009)

Lopinavir/ritonavir:

administrado com

Emtricitabina/tenofovir aumenta

a concentração de

tenofovir.Monitorar para

evidências de toxicidade do

tenofovir. (LOPES, 2007)

Devido à via renal ser a principal

via de eliminação da FTC, o

potencial de interação com

outras drogas é baixo. (SAAG

2006)

O RAL é primariamente metabolizado no fígado no processo de

glucoronidação mediada pela uridina difosfato glucoronil transferase, mas não

é um inibidor da uridina glucoronil transferase 101 (UGT1A1- diphosphate

glucuronosyltransferase 1A1) ou uridina glucoronil transferase 2B7(UGT2B7-

diphosphate glucuronosyltransferase 2B7). Raltegravir não é um substrato do

CYP450 e não aparenta inibir ou induzir CYP450 ou P-gp. (HUGHES, 2009;

KASSAHUN, 2007).

A T20 não tem efeitos clínicos importantes sobre o metabolismo de

drogas mediadas pelas enzimas CYP3A4, CYP2D6 ou N-acetiltransferase e

tem pouco efeito sobre o metabolismo de drogas mediadas pelas enzimas

CYP1A2, CYP2E1, ou CYP2C19. O potencial de interação entre T20 e drogas

metabolizadas pelo citocromo P450 é baixo (ZHANG, 2004).

Fármacos indutores do CPY450: rifampicina, carbamazepina,

fenobarbital, fenitoina, requerem aumento de doses dos antirretrovirais; e

quando administrados simultaneamente com antirretrovirais indutores devem

ser evitados; fármacos inibidores do CPY 450: cetoconazol, itraconazol,

claritromicina requerem diminuição de doses dos antirretrovirais. Drogas

indutoras da UGT, como a rifampicina devem ser usadas com precaução, pois

diminuem em até 40% os níveis de raltegravir (BROWN, 2010; HUGHES,

2009).

ANEXO V- Avaliação de enfuvertida, darunavir e raltegravir para

crianças

ANEXO VI: Formulário de Dispensação Antirretrovirais

ANEXO VII: Crítica impeditiva referente a associações e esquemas

de tratamento desaconselháveis

ANEXO VIII – Parecer de aprovação do Comitê de Ética em

Pesquisa do Instituto de Infectologia “Emilio Ribas”

ANEXO IX- Nota técnica Nº 20/2008. Critérios para indicação de

enfuvirtida.

Disponível em: http://www.aids.gov.br/publicacao/notas-tecnicas-ns-192008-202008-

212008-e-222008-uatpn-dst-aidssvsms. Acesso em: 24/04/2011

http://www.aids.gov.br/publicacao/notas-tecnicas-ns-192008-202008-212008-e-222008-uatpn-dst-aidssvsms


ANEXO X- Nota Técnica Nº 19/2008 – Critérios de indicação

Darunavir 300mg.

Disponível em : http://www.aids.gov.br/publicacao/notas-tecnicas-ns-192008-202008-212008-e-222008-uatpn-dst-

aidssvsms. Acesso em: 24/04/2011



ANEXO XI- Nota técnica 307/2008. Critérios para indicação de

raltegravir 400mg.

Disponível em:

http://espiritosanto.infectologia.org.br/default2.asp?site_Acao=mostraPagina&paginaI

d=134&mNoti_Acao=mostraNoticia&noticiaId=3367. Acesso em: 24/04/2011.

http://espiritosanto.infectologia.org.br/default2.asp?site_Acao=mostraPagina&paginaId=134&mNoti_Acao=mostraNoticia&noticiaId=3367

http://espiritosanto.infectologia.org.br/default2.asp?site_Acao=mostraPagina&paginaId=134&mNoti_Acao=mostraNoticia&noticiaId=3367

ANEXO XII- Nota técnica 287/2010. Critérios para indicação de

etravirina 100mg.

Disponível em: http://www.aids.gov.br/publicacao/nota-tecnica-2872010. Acesso em

24/04/2011.

http://www.aids.gov.br/publicacao/nota-tecnica-2872010.%20Acesso%20em%2024/04/2011


ANEXO XIII- Nota Técnica nº 67/2011. Critérios para indicação de

tipranavir 250mg.

Disponível em: http://www.aids.gov.br/publicacao/nota-tecnica-2872010. Acesso em

24/04/2011.



ANEXO XIV- Nota técnica nº. 68/2011. Fluxo e formulário de

liberação de antirretrovirais de uso restrito.

Disponível: http://www.aids.gov.br/publicacao/nota-tecnica-682011. Acesso em

29/04/2011

ANEXO XV-Análise das interações medicamentosas nos

esquemas antirretrovirais de resgate

Esquemas antirretrovirais contendo DRV/RTV e RAL


3TC TDF DRV RTV RAL

3TC TDF DRV RTV

AZT 3TC TDF DRV RTV

AZT 3TC DRV RTV

DRV e RTV são substratos e inibidores da CPY3A4 o RTV é utilizado como

potencializador aumentando a biodisponibilidade do drv.

Interações medicamentosas na associação dos esquemas antirretrovirais contendo drv rit e ral

Associa

ção

3TC TDF DRV R RAL

RAL

Sem

alterações da

conc da AUC

do ral, não é

necessário

ajuste de

doses.

Aumenta em 49%

a AUC do ral sem

necessidade de

ajuste de doses

(HAZAS 2010)

O raltegravir não

apresenta efeitos sobre as

enzimasdo citocromo

p450 não sendo substrato

e indutor.

DRV/ RTV Não há

interações

importantes e

sem alteração

da conc de

drv/r

Aumento da AUC

do tdf em 21%.

Não há

necessidade de

ajuste de doses e

sem alteração

resultados.

(HOETELMANS

2007)

Drv e rit são

substratos e

inibidores da

CPY3A4. Ral

interage com

indutores da

UGT1A1

(MATHIAS

2007)

TDF Sem

alterações das

Cmáx, Cmín e

AUC

Aumento de 22% da

conc tdf, monitoramento

de nefrotoxicidade

(HOETELMANS

2007)

Diminuição da

AUC de TDF

em 10% não é

necessário

ajuste de doses

(WENNING

2009)

3TC

Não se esperam

interações entre

tdf e 3tc, por seu

limitado

metabolismo e

ligação à proteína

plasmática, além

de ser eliminada

principalmente

pelo rim na sua

forma inalterada

Eliminação por 3tc por

via renal sem interações

importantes

Não se esperam

interações, sem

ajuste de doses

(HAZAS 2010)

NNRTI possui excreção renal sem alterações nas concentrações há um aumento

na AUC do AZT em 13% em exposição com 3TC. Não se esperam interações entre

AZT/3TC e RAL.

Esquemas antirretrovirais de resgate contendo ETV

AZT 3TC TDF DRV RIT RAL ETV

3TC TDF DRV RIT RAL ETV

3TC TDF DRV RIT ETV

3TC DRV RIT ETV

DRV RIT RAL ETV Interações medicamentosas na associação dos esquemas antirretrovirais contendo ETV.

associação 3TC TDF DRV RIT RAL ETV

ETV Da associação

de etv e 3tc

não se

esperam

interações

significativas.

Diminuição de

19% dos níveis de

etv.

Administração

sem diminuição

de doses (HAZAS

2010)

drv/rit

diminui em

37% a

concentração

de etravirina,

mas sem

significado

clínico.

(DICKINSO

N 2009)

Diminui

em 10% a

AUC de

etv.

(ANDERS

ON 2008)

RAL Sem

alterações da

conc da AUC

do ral, não é

necessário

ajuste de

doses.

Aumenta em 49%

a AUC do ral sem

necessidade de

ajuste de doses

O raltegravir

não

apresenta

efeitos sobre

as enzimas

do citocromo

p450 não

sendo

substrato e

indutor.

diminui em

10% do

AUC da ral.

Sem ajuste

de doses

(Anderson

2007)

DRV

RTV

Não há

interações

importantes e

sem alteração

da conc de

drv/r

Aumento da

AUC em 21%.

Não há

necessidade de

ajuste de doses e

sem alteração

resultados.

Drv e rit

são

substratos

e

inibidores

da

CYP3A4.

Ral

interage

com

indutores

da

UGT1A1

Aumento de

15% da

AUC de drv

alteração

sem

significado

clínico

(SCHOLLE

R-GYURE

2007)

TDF Sem

alterações

das Cmáx,

Cmín e AUC

Aumento da

AUC de drv

em

22%monitor

amento

de doses

devidas

nefrotoxida

de

(HAZAS

2010)

Diminuiçã

o de 10%

da AUC de

TDF sem

necessida

de de

ajuste de

doses. (WENNI

NG 2009)

Aumento da

AUC de

TDF em

15%. Não se

recomenda

diminuição

de doses

(HAZAS

2010)

3TC Não se esperam

interações entre

tdf e 3tc, por seu

limitado

metabolismo e


plasmática, além

Eliminação

por 3tc por

via renal

sem

interações

importantes

Não se

esperam

interações

e ajuste de

doses

Não se

esperam

interações e

sem

necessidade

de ajuste de

doses

de ser eliminada

principalmente

pelo rim na sua

forma inalterada

Esquemas antirretrovirais de resgate contendo EFZ

AZT 3TC TDF EFZ DRV RIT

3TC TDF EFZ DRV RIT RAL

3TC TDF EFZ DRV RIT

3TC EFZ DRV RIT RAL

EFZ LOP RIT RAL

Interações medicamentosas na associação dos esquemas antirretrovirais contendo etv.

Associa

ção

3TC TDF DRV /RIT LOP /RIT RAL

EFZ O efavirenz é

um indutor do

CYP3A4.

O 3TC é

eliminado por

via renal

principalmente

na forma

inalterada, não

são esperadas

interações.

Sem

alterações

das Cmáx,

Cmín e

AUC de

EFZ e TDF

Aumento de

21% AUC de efz

e diminuição de

13% AUC de

drv.Não é

necessário

promover ajuste

de

doses.Monitorar

a toxicidade no

SNC devido o

amento da

concentração de

EFZ (HAZAS

2010)

EFZ é

indutor da

CYP3A e

provoca

diminuição

dos níveis de

LOP em

pacientes

com uso

prévio de

outros PI.

Necessário

aumento de

dose

(400/100)MG

duas vezes ao

dia

Há uma

diminuição

de 36% da

AUC do

RAL. Não se

recomenda

ajuste de

doses.

(IWAMOTO

2008)

Interações ainda não descritas: LOP/ RIT produz um aumento de 1% na AUC

de ral. (HAZAS 2010)

Interações medicamentosas na associação dos esquemas antirretrovirais contendo T20.

associação 3TC TDF LOP/ RIT T20

T20 Não há

interações

farmacocinéticas

clinicamente

significantes

(ZHANG

2004)

Não há interações

farmacocinéticas

clinicamente

significantes

(ZHANG 2004)

Não há alterações

da UAC da

enfuvirtida Sem

interações sob

drogas com

metabolismo do

CPY450

(HAZAS 2010)

LOP/

RTV

Não há alteração

na

farmacocinética

do lop rit quando

quando

admistrado com

3tc

Sem alterações na

farmacocinética do

lop


significativas

com t20

TDF Sem alterações

das Cmáx, Cmín

e AUC

Aumento de 32%

da AUC e Cmin

em 51%

do tdf

Monitoramento

de doses devido

nefrotoxicidade

(GILEAD

2011)


farmacocinéticas

clinicamente

significantes

3TC Não se esperam

interações entre tdf

e 3TC, por seu

limitado

metabolismo e


plasmática, além de

ser eliminada

principalmente

pelo rim na sua

forma inalterada

Sem alterações

das Cmáx, Cmín

e AUC do

kaketra


farmacocinéticas

clinicamente

significantes

Esquemas antirretrovirais de resgate contendo T20

3TC TDF LOP RTV T20

3TC LOP RTV RAL

3TC TDF LOP RTV RAL


DRV RTV RAL T20

Não se esperam interações significativas que indiquem o manejo de doses de

T20 com DRV/RIT e RAL. Sem propensão de alterações da farmacocinética do

LOP/RIT pelo RAL.

Esquemas antirretrovirais de resgate contendo ABC

3TC ABC DRV RTV

3TC ABC DRV RTV RAL

Interações medicamentosas na associação dos esquemas antirretrovirais contendo abv

associação 3TC DRV/RIT RAL

ABC O ABC se une de

forma moderada às

proteinas

plasmáticas, oque

não ocorre com o

3TC sugerindo ser

pequena a

probabilidade de

interação

medicamentosa

Não se esperam

interações

relevantes, ABC

tem eliminação

renal

Não se esperam

interações e não

se recomendam

ajuste de doses

Esquemas antirretrovirais de resgate contendo ATV

3TC ATV RAL RTV

Interações medicamentosas na associação dos esquemas antirretrovirais contendo atv

associação 3TC RAL RTV

ATV Não se esperam

interações entre

ATV e 3TC, pois o

último tem

eliminação renal

Há um aumento de

41% da AUC de

RAL, não é

necessário ajuste de

doses, mas se

devem ter

precauções com

esta associação

(NEELY 2010)

O ATV é

potencializado pelo

RIT, pois o RIT é

um inibidor potente

do CYP3A.

Esquemas antirretrovirais de resgate contendo FTC e FPV RTV

TDF FTC FPV RTV RAL

3TC TDF FPV RTV RAL

Interações medicamentosas na associação dos esquemas antirretrovirais contendo FTC E FPV RTV.

associação TDF FTC FPV RTV RAL

RAL Aumenta em

49% a AUC do

ral sem

necessidade de

ajuste de doses

(HAZAS 2010)

Não se

esperam

intreações

clinicamente

sgnificativas,

não é

necessário

ajuste de

doses

(HAZAS

2010)

Raltegravir:

Cmax ↓ 51%

(-75%; -3%)

AUC ↓ 55%

(-76%; -16%)

Cmin ↓ 36 %

(-57%; -3%). O uso

concomitante não é

recomendado.

Posível indução p-

gp.

(Glaxo Wellcome

2011) (GIRALDO

2010)

FPV RTV Não foi

observada

nenhuma

interacção

clinicamente

significativa.

Potencial de

interação é

baixo. Não é

necessário

ajuste de

doses.

Cmax ↓ 14%

(-36%; +15%)

AUC ↓ 16%

(-36%; +8%)

Cmin ↓ 19%

(-42%; +13%).

Posível

indução p-gp

O uso

concomitante

não é

recomendado.

(Glaxo

Wellcome

2011)

FTC Sem alterações

Cmáx, e AUC.

Cmín de FTC

aumentada em

20%

Potencial de

interação é baixo.

Não é necessário

ajuste de doses.

Não se esperam

intreações

clinicamente

sgnificativas,

não é

necessário

ajuste de doses

TDF Sem

alterações

das Cmáx,

Cmín e AUC

Não foi observada

nenhuma

interação

clinicamente

significativa.

Aumento de

10% da AUC

de TDF sem

necessidade de

ajuste de doses

(HAZAS

2010).

Não é necessário ajuste e doses de FPV RIT e FTC, sem nenhuma interação

clinicamente significativa.

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