Érika Carvalho Silva Disciplina: Termogênese dos seres vivos Professora: Ana Maria Landeira.
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Érika Carvalho Silva
Disciplina: Termogênese dos seres vivosProfessora: Ana Maria Landeira
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Tecido adiposo marrom e UCP 1
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Modulação de T3 e T4 por D2 e D3
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Objetivo
Investigar se a termogênese insuficiente no
BAT de camundongos D2KO é proveniente
de um desenvolvimento alterado ou da falha
em ativar o tecido maduro.
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BAT interescapular se torna evidente em E16.5
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Expressão e atividade de D2 e D3
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Atividade das deiodades modifica o destino de T4
Mudanças coordenadas nas deiodinases aumentam a sinalização dos hormônios
tireoidais durante o desenvolvimento do BAT.
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D2KO e D2 het tem níveis normais de T3 no plasma
Assim, as diferenças entre o BAT WT e do D2KO devem ser causadas por diminuição local da sinalização.
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Expressão de genes comuns a adipogênese branca e marrom
Pref1: antiadipogenic preadipocyte factor-1Dio3: deiodinase 3C/EBPα: regulador da transcrição na adipogênese – CCAAT/enhancer-binding protein-αPPARγ2: regulador da transcrição na adipogênese – peroxisome proliferator-activated receptor-γαP2: marcador de diferenciação terminal – alvo de PPARγ
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Cidea: moduladora da atividade de UCP1
Expressão de genes do específicos do BAT
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Dio2: D2KO expressam mRNA não funcional e sem atividadeACSL5: long-chain acyl-CoA synthetase – papel na β-oxidação
Expressão de genes importantes para a termogênese do BAT
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Seriam essas vias alvo de T3?
Diferenciação in vitro de preadipócitos marrons
por 10 dias com 3nM de insulina.
Dados indicam papel de T3 gerado por D2 no desenvolvimento do BAT.
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Modificação da expressão gênica afeta a diferenciação?
BODIPY 493/503: corante para lipídeos
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D2KO tem menos mitocôndrias e capacidade oxidativa induzida por cAMP
Forskolin – aumenta níveis de cAMP
Existe um defeito na diferenciação que resulta em um bloqueio substancial na função do adipócito maduro, como acúmulo de lipídeos e capacidade oxidativa.
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BAT do D2KO tem menor defesa antioxidantes
GPx3: glutathione peroxidase 3 – antioxidante.Msrb2: methionine sulfoxide reductase B2 – repara proteínas oxidadas e protege contra o estresse oxidativo.PKD1: protein kinase D1 – regula sinalização em resposta a ROS.Mb: myoglobin – transporte de oxigênio e ROS scavanger
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Diminuição da defesa antioxidante coincide com dano oxidativo
Aumento na peroxidação de lipídeos
MDA: malondialdehyde – resultado da degradação de lipídeos polinsaturados por
ROS
Marcação com CM-H2DCFDA
Ausência de D2 diminui defesas antioxidantes e aumenta dano oxidativo.
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Como está a sinalização da insulina?
• Estresse oxidativo pode levar a resistência a insulina através de fosforilação inibitória de IRS1 por IKK (IκB quinase).
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Preadipócitos D2KO ativam menos Akt
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Inativação de D2 por rT3 leva ao mesmo fenótipo de D2KO
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Fosforilação de IRS1 e IκBα indicam ativação de NFκB
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Tratamento com ácido ascórbico resgata sinalização da insulina
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Defeitos na diferenciação são causados por diferenciação da insulina
Diferenciação com insulinaDiferenciação com IBMX,
dexamethasone e indomethacin
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Modelo proposto