EICOSANÓIDES BIOQUÍMICA II ERIKA SOUZA VIEIRA ASSOCIAÇÃO DE ENSINO E CULTURA “PIO DÉCIMO”...
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EICOSANÓIDESEICOSANÓIDES
BIOQUÍMICA II
ERIKA SOUZA VIEIRA
ASSOCIAÇÃO DE ENSINO E CULTURA “PIO DÉCIMO” S/C LTDA.
FACULDADE “PIO DÉCIMO”
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EICOSANÓIDESEICOSANÓIDESCaracterísticas Gerais
– Substâncias com 20 átomos de carbono derivadas de ácidos graxos essenciais;
– Compostos potentes – desencadeiam ampla faixa de Respostas Fisiológicas;
– Meia – vida extremamente curta (produção em pequenas quantidades);
– Comparados a Hormônios, porém são formados em quase todos os tecidos (Ação local);
– São sintetizados a partir de ácidos graxos essenciais (ácido linoléico, araquidônico e alfa-linoléico);
– São produzidas pela maioria das células, exceto hemácias.
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EICOSANÓIDESEICOSANÓIDES
Características Gerais– Principal precursor dietético – Ácido Linoléico –
Ácido araquidônico.– As Prostaglandinas são denominadas PG acrescida
de uma terceira letra que designa o tipo e o arranjo dos grupos funcionais da molécula. Número subscrito (número de ligações duplas da molécula) Ex.:PGA2
COOHCOOH
HH
HH
OHOH
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EICOSANÓIDESEICOSANÓIDESSíntese
– 1º Passo: síntese de PGH2
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Ácido Linoléico
Ácido Araquidônico
Fosfolipídio de Membrana(principalmente fosfatidilcolina,
fosfatidiletanolamina e PIP2)
origina
é armazenado como
O ácido araquidônico é o principal precursor dos eicosanóides.
Precursores dos Eicosanóides
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Fosfatidilcolina
PLA2
Ácido Araquidônico +
Lisofosfocolina
A fosfolipase A2 libera o ácido araquidônico da fosfatidilcolina por hidrólise da ligação entre este ácido
graxo e o C2 do glicerol.
Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio
- MecrapinaQuinacrina
+Cálcio
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PIP2
IP3
DAG
o
A fosfolipase C age sobre o fosfatidilinositol 4,5 di-fosfato (PIP2) liberando
DAG e IP3. O DAG sofre a ação de lipases que
liberam o ácido araquidônico.
LipasesÁcido
Araquidônico
Liberação do Ácido Araquidônico do Fosfolipídio
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A histamina, a bradicinina e as citocinas podem ser os estímulos para a liberação do ácido araquidônico.
Sinais Químicos para a Liberação do Ácido Araquidônico
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A subunidade Gqestimula a enzima fosfolipase C (PLC), que degrada o fosfolipídio de membrana denominado PIP2
PLCG
Receptor
Síntese de IP3 e DAG
Proteína Gq
Sinais Químicos para a Liberação do Ácido Araquidônico
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A PLC degrada o PIP2 em diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3).
Síntese de IP3 e DAG
Receptor
Proteína Gq
Sinais químicos para a liberação do ácido araquidônico
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Ácido Araquidônico
cicloxigenaselipoxigenase
Citocromo P450
PGG2
HPETE Epóxidos
Prostaglandinas
Tromboxanas
Leucotrienos
HETE
Lipoxinas
diHETE
HETE
O ácido araquidônico pode seguir 3 rotas metabólicas, dependendo da célula onde foi produzido.
Destinos do Ácido Araquidônico
Prostaciclinas
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Ácido Araquidônico
cicloxigenaselipoxigenase
Citocromo P450
PGG2
HPETE Epóxidos
Prostaglandinas
Tromboxanas
Leucotrienos
HETE
Lipoxinas
diHETE
HETE
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
Prostaciclinas
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Estrutura do ácido prostanóico que é comum às prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanas.
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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A nomenclatura das prostaglandinasPGF1
Tipo de anel(família)
Número de ligas duplas na cadeia linear
(série)
Posição de - OH em C9
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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Estrutura das principais prostaglandinas
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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O ácido eicosatrienóico, derivado do ácido linoléico (18:2-6), originará os compostos da série 1 (aqueles
que possuem uma liga dupla na cadeia lateral).
Moléculas Precursoras
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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O ácido araquidônico, outro derivado do ácido linoléico (18:2-6), originará os compostos da série 2 (aqueles que
possuem duas ligas duplas na cadeia lateral).
Moléculas Precursoras
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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O ácido eicosapentanóico, derivado do ácido linolênico -3) originará os compostos da série 3
(aqueles que possuem três ligas duplas na cadeia lateral).
Moléculas Precursoras
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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A enzima cicloxigenase (COX) está presente na membrana do retículo endoplasmático e na membrana nuclear
REL
EnvoltórioNuclear
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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A enzima cicloxigenase (COX) ou prostaglandina sintase (PGS) existe em duas isoformas:
Isoformas de Cicloxigenase
COX-1 ou PGS-1:• Forma constitutiva;• Encontrada na mucosa gástrica, plaquetas, endotélio vascular e, rins.
COX-2 ou PGS-2:• Forma induzida, gerada em resposta à inflamação;• Presente nos macrófagos, monócitos, músculo liso,
endotélio, epitélio e neurônios;• Inibida por corticóides.
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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Para a formação da PGG2 a COX adiciona 4 átomos de oxigênio ao ácido araquidônico
Formação das Prostaglandinas da Série 2
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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A PGG2 se converte em PGH2 a partir da oxidação de duas glutationas (GSH), devido à ação de
hidroperoxidase da COX
Formação das Prostaglandinas da Série 2
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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A PGH2 originará outras
prostaglandinas da série 2 ou a
prostaciclina PGI2 pela ação de
sintases específicas,
dependendo do tipo de célula ou
tecido.
Formação das Prostaglandinas da Série 2 e de Prostaciclinas
Endotélio vascularCoração
RimBaçoCoração
RimBaçoEndotélio vascularCoração
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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Formação de Tromboxanas
A PGH2 originará, também,
tromboxana (TXA2) através da
tromboxana sintase que está presente nas plaquetas e
pulmão. A TXB2 é um metabólito da
TXA2 sem ação biológica.
Síntese de Prostaglandinas, Prostaciclinas e Tromboxanas
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Ácido Araquidônico
cicloxigenaselipoxigenase
Citocromo P450
PGG2HPETE Epóxidos
Prostaglandinas
Tromboxanas
Leucotrienos
HETE
Lipoxinas
diHETE
HETE
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
Prostaciclinas
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O ácido araquidônico irá formar os derivados acíclicos, os ácidos hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETEs). Estes originarão os ácidos
hidroxieicosatatranóicos (HETEs), que medeiam quimiotaxia de eosinófilos e neutrófilos, a resposta alérgica, a inflamação e o
crescimento celular.
5-lipoxigenase 15-lipoxigenase
12-lipoxigenase
Formação de LeucotrienosSíntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
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A 5-lipoxigenase está ligada à membrana. As demais lipoxigenases estão solúveis no citosol.
Membrana
Citosol
Formação de Leucotrienos
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
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Formação de Leucotrienos
• 15-lipoxigenase: reticulócitos, eosinófilos, linfócitos-T e céllulas do epitélio traqueal
• 12-lipoxigenase: plaqueta, pâncreas, musculatura lisa vascular, células glomerulares)
• 5-lipoxigenase: basófilos, leucócitos polimorfonucleares, macrófagos, e qualquer órgão que responde à
inflamação.
Distribuição das Isoformas da Lipoxigenase
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
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Formação de Leucotrienos
Ou, darão origem aos leucotrienos. A maior parte dos leucotrienos é produzida pela via
5-lipoxigenase(presente nos
basófilos, leucócitos polimorfonucleares,
macrófagos e mastócitos).
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
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O leucotrieno LTC4 dará origem aos
leucotrienos LTD4 e LTE4
Formação de Leucotrienos
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
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Ácido Araquidônico
15-lipoxigenase
5-lipoxigenase
Reduções
Formação de Lipoxinas
Lipoxina A4 (LXA4)
As lipoxinas estimulam a produção de superóxido pelos leucócitos, causam quimiotaxia, produzem espasmo na
microvasculatura e ativam a PKC
Síntese de Leucotrienos, HETEs e Lipoxinas
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Ácido Araquidônico
cicloxigenaselipoxigenase
Citocromo P450
PGG2HPETE Epóxidos
Prostaglandinas
Tromboxanas
Leucotrienos
HETE
Lipoxinas
diHETE
HETE
Síntese de Epóxidos
Prostaciclinas
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A formação de epóxidos envolve o sistema microssomal do citocromo P450. A função biológica destes compostos não está bem esclarecida, podendo alterar o tonus da
musculatura lisa vascular.
Síntese de Epóxidos
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EICOSANÓIDESEICOSANÓIDES
Inflamação – Estímulo da produção de eicosanóides
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EICOSANÓIDESEICOSANÓIDESSintomas da Inflamação
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Meioextracelular
Receptor
São mediadores locais com sinalização do tipo parácrina (como as prostaciclinas), agindo em
múltiplas células-alvo, próximas do local de sua síntese.
Célula-alvo
Célula-alvo
Célula-alvo
Célula sinalizadora
Receptor
Receptor
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides
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Receptor
Meioextracelular
Ou do tipo autócrina (como as tromboxanas TXA2), agindo sobre a célula ao qual o sintetizou .
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides
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Os eicosanóides possuem receptores ligados às proteínas Gs (PGD2, PGE, PGI) ou Gi (PGE), que agem através da via
da PKA.
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides
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O cálcio e o DAG ativam a PKC. Esta fosforila diversas proteínas citoplasmáticas.
Mecanismo de Ação dos Eicosanóides
Receptor
Proteína Gq PLC
Outros eicosanóides (PGE, PGF2, PGH2, TXA2, endoperóxidos, leucotrienos e lipoxinas), possuem
receptores associados à proteína Gq que ativam a via da PKC.
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EICOSANÓIDESEICOSANÓIDESCorticóides – inibem a atividade da fosfolipase
A2 (Ácido araquidônico não disponível);
Anti-inflamatório não – esteróide impede a síntese de PGG2 e PGH2, porém não afetam a síntese de Leucotrienos;
Esteróides – inibem a produção total de eicosanóides;
Aspirina – inibe somente a via da cicloxigenase (em doses mínimas inibe TXA2 e não PGI2). Impede a formação de coágulo
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ProstaglandinasTromboxanas
NSAIDs:Aspirina
AcetaminofenIbuprofen
MeclafenamatoIndometacinaFenilbutazona
Ácido Araquidônico
Leucotrienos
Fosfatidilcolina
PLA2
Corticosteróides(hidrocortisona,
prednisona, betametasona)
Inibição da Síntese de Eicosanóides
-
-
COX-2COX-1
-
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Inibição da Síntese de Eicosanóides
Glicocorticóides(como a dexametasona)
Síntese de lipocortinas ou macrocortinas
PLA2
Leucotrienos
Resposta inflamatória
+
-
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Inibição da Síntese de Eicosanóides A aspirina age como um inibidor irreversível da
cicloxigenase. As demais drogas anti-inflamatórias não-esteróides (NSAIDs) ligam-se de forma não covalente à
enzima.
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TXA2
Ácidos Graxos
Ácido Araquidônico
TXA3
•Menos trombogênica •Menor risco de arteriosclerose
Inibição da Síntese de Eicosanóides
-
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Principais Funções dos EicosanóidesProstaglandinas
• Controle da pressão arterial;• Estimulação da contração da musculatura lisa;• Indução da resposta inflamatória;• Inibição da agregação plaquetária;
Tromboxanas• Estimulação da contração da musculatura lisa;• Indução da agregação plaquetária;
Leucotrienos• Estimulação da contração da musculatura lisa;• Indução da resposta alérgica;• Indução da resposta inflamatória.
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Principais Funções dos EicosanóidesTromboxano A2 (TXA2)
–Produzido primariamente pela Plaqueta;–Diminui a formação de AMPc–Mobiliza o cálcio intracelular–Promove agregação plaquetária–Vasoconstricção–Contração do Músculo Liso
Prostaglandinas (PGE2)– Produzida pela maioria dos tecidos, especialmente o rim;– Relaxa a musculatura lisa;– vasodilatação;– Usada ara induzir o trabalho de parto;
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Principais Funções dos EicosanóidesProstaglandina F2α (PGF2α)
–Produzida pela maioria dos tecidos;–Estimula as contrações uterinas–Vasoconstricção–Contração do Músculo Liso
Prostaglandinas (PGI2) - Prostaciclina– Produzida primariamente pelo endotélio dos vasos– Inibe a agregação plaquetária;– Vasodilatação;– Aumenta a formação de AMPc.
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Principais Funções dos EicosanóidesLeucotrieno A4 (LTA4)
–Produzido:–Leucócitos;–Plaquetas;–Mastócitos;–Tecidos do coração e do pulmão.
Leucotrieno B4 (LTB4)
–Liberação das enzimas lisossômicas;–Adesão dos Leucócitos;–Aumenta a quimiotaxia dos leucócitos polimorfonucleares.