DEGRADAÇÃO DE FÁRMACOS INCOMPATIBILIDADES
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CONHECIMENTOS PRÉVIOS NECESSÁRIOS PARA
AVALIAÇÃO DE ESTABILIDADE/COMPATIBILIDADE DE
FÁRMACOS:
➢ REATIVIDADE QUÍMICA:
• Compreensão das principais rotas de degradação dos IFA´s
➢ CONTROLE DO AMBIENTE:
• Umidade, temperatura, luz, etc.
➢ CONHECIMENTO DOS EXCIPIENTES:
• Estrutura química, impurezas, absorção de água, etc.
➢ FATORES QUE AFETAM A ESTABILIDADE DE UMA FORMULAÇÃO:
IFA/EXCIPIENTE FORMULAÇÃO AMBIENTE
Estrutura química Razão IFA-Excipiente Temperatura
Impurezas Processo Embalagem
Forma física Forma farmacêutica Luz
Umidade Oxigênio
Tamanho de
partículas
Umidade relativa
Polimorfismo
➢ IMPUREZAS EM IFA´S E EXCIPIENTES
➢ DEGRADAÇÃO DE FÁRMACOS:
FORMULAÇÃO
FÁRMACÊUTICA
IFA PRODUTO
EXCIPIENTES
INTERAÇÕES E DEGRADAÇÕES QUÍMICAS DE FORMAS FARMACÊUTICAS
IFAIFA
Baseado em características intrínsecas da molécula
➢ DEGRADAÇÃO DE FÁRMACOS:
➢ INTERAÇÕES FÁRMACO x EXCIPIENTES:
• Formulações farmacêuticas são multicomponentes, portanto a
avaliação de estabilidade é complexa.
• Impurezas
• Depende da natureza intrínseca do fármaco – Degradação pode
ocorrer em uma única reação ou reações múltiplas.
• Reações podem depender de vários fatores: composição,temperatura, umidade, luz, etc.
• Forma farmacêutica (sólido, solução, suspensão, etc).
• Forma cristalina x amorfa.
• Tamanho de partícula.
➢ EXCIPIENTES - CONSIDERAÇÕES:
• Embora sejam considerados inertes, excipientes podem ter interações com
IFA´s, comprometendo a eficácia do medicamento.
• Excipientes podem conter impurezas que também reagem com IFA´s.
➢ IMPUREZAS COMUNS EM EXCIPIENTES:• Orgânicas
• Inorgânicas
• Aditivos
• Solventes residuais
• Água
• Impurezas de processo.
➢ INTERAÇÕES FÁRMACO x EXCIPIENTES:
➢ Físicas:
• Mudança de características físicas do IFA.
• Adsorção do IFA na superfície do excipiente. (Ex.
croscarmelose sódica + IFA´s fracamente básicos).
➢ INTERAÇÕES FÁRMACO x EXCIPIENTES:
➢ Elimination of metformin-croscarmellose sodium
interaction by competition.
• Baixa recuperação durante desenvolvimento analítico.
• Interação metformina (base) com croscarmelose.
• Solução: uso de competidor (base) – Arginina.
➢ INTERAÇÕES FÁRMACO x EXCIPIENTES:
Ref.: International Journal of Pharmaceutics, 311, (2006), 33-39
➢ Iônicas:
• Interação IFA (Base de Lewis) com excipiente ácido (Ex.
Incompatibilidade Tetraciclinas com M+2 e M+3) - Podem, por
exemplo, afetar dissolução.
• pH de microambiente x estabilidade do fármaco em
diferentes pH´s.
➢ INTERAÇÕES FÁRMACO x EXCIPIENTES:
➢ QUÍMICAS:
• Hidrólise- Umidade (Muitas reações em estado sólido, na verdade ocorrem em
“solução”, pois a água afeta a mobilidade das espécies reagentes)
- pH de Microambiente
• Esterificação/Amidação- Presença de Ácidos Orgânicos (Ex. Ác. Fórmico, Ac. Acético, etc)
• Substituição Nucleofílica
• Oxidação- Presença de peróxidos
- Metais de transição
• Outras reações- Reação de Maillard
- Reação de adição de Michael
➢ INTERAÇÕES FÁRMACO x EXCIPIENTES:
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS:
➢ Reação direta Fármaco x Excipientes (Ex. Reação de Maillard)
➢ Reação Fármaco x Impurezas de Excipientes
➢ Principais Impurezas reativas em Excipientes
• Água
• Peróxidos
• Formaldeído (ou outros aldeídos)
• Açúcares redutores
• Ácido fórmico (ou outros ácidos orgânicos)
• Impurezas metálicas.
➢ Menor Razão IFA/Excipiente = Maior risco
➢ Menor peso molecular da impureza = Maior risco (maior
mobilidade/volatilidade)
➢ INTERAÇÕES FÁRMACO x EXCIPIENTES:
➢ IMPUREZAS COMUNS EM EXCIPIENTES:
Crowley, P.J.; Martini, L.G.; Drug-Excipient Interactions, Pharmaceutical Technology Oct 2001
➢ IMPUREZAS COMUNS EM EXCIPIENTES:
➢ Algumas incompatibilidades IFA x Impurezas de Excipientes reportadas na literatura
AAPS PharmSciTech, Vol. 12, No. 4, 2011, 1248- 1263. DOI: 10.1208/s12249-011-9677-z
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: HIDRÓLISE
➢ PROVAVELMENTE A MAIS PREVISÍVEL DAS DEGRADAÇÕES:
• Água encontrada em todos excipientes – normalmente prejudicial a
estabilidade química.
• “Água livre” é mais crítica (não é água de hidratação!), facilitando
a hidrólise de IFA´s.
• Além de hidrólise, a umidade presente em excipientes pode mudar
a forma cristalina de IFA´s, levando a maior reatividade.
• Umidade pode, indiretamente, ser responsável pela degradação do
IFA pois aumenta a mobilidade das espécies.
• Umidade – mudar propriedades de fluidez do sólido, dissolução,
estabilidade física de comprimidos.
• HIGROSCOPICIDADE DE IFA E EXCIPIENTES TEM QUE SER LEVADA EM
CONSIDERAÇÃO.
• IFA´s ou excipientes –ganham ou perdem umidade dependendo da
umidade relativa do ambiente.
• IFA´s ou excipientes muito higroscópicos - podem até mesmo
deliquescer. (Reatividade “em solução”).
• Influenciam na escolha do material de embalagem.
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: HIDRÓLISE
Classification of Hygroscopicity and Example Pharmaceutical Excipients
PHARMACEUTICAL MANUFACTURING HANDBOOK, Production and Processes, 2008 by John Wiley & Sons, Inc
MC = quantidade de umidade
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: HIDRÓLISE
Profiles of moisture uptake for four selected excipients as
function of relative humidity.
PHARMACEUTICAL MANUFACTURING HANDBOOK, Production and Processes, 2008 by John Wiley & Sons, Inc
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: HIDRÓLISE
➢ INFLUÊNCIA DO EXCIPIENTE NA HIDRÓLISE DO AAS:
C. Ahlneck et. Al. Acta. Pharm. Suec. 1985, 22, 305
TESTE DE COMPATIBILIDADE: IFA:EXCIPIENTE (1:1)
Provável influência da umidade e pH de microambiente na hidrólise.
Mistura Umidade pH % Hidrólise/dia(45ºC, 75% RH)
AAS - - 0,5
AAS + Lactose 5% 5-7 0,5
AAS + Celulose MC 5% 5-7 8,6
AAS + CaHPO4. 2H2O 20% 7.4 22,4
OBS: Lactose - não higroscópicaCelulose MC - higroscópica
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: HIDRÓLISE
Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 41 (2006) 738–743
INTERAÇÕES QUÍMICAS: ESTERIFICAÇÃO/AMIDAÇÃO
Formação de ácido fórmico e formaldeído pela clivagem oxidativa em
PEG e polissorbato.
INTERAÇÕES QUÍMICAS: ESTERIFICAÇÃO/AMIDAÇÃO
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PEG E Polissorbato – grandes fontes de ácido fórmico e formaldeído
➢ Esterificação/Amidação – reação oposta a hidrólise.
Ac. Fórmico
P.M. (g. mol-1) 46
Massa PVP no comprimido 5 mg
Quantidade de Ac. fórmico 5 mg x 0,5% = 0,025 mg
Quantidade Ac. Fórmico mmol 5,43 x 10-7 mol
Comprimido = 100 mg
Formula A: 2% IFA/5% PVP
Formula B: 10% IFA/ 5% PVP (contendo 0,5% ác. Fórmico)
Considerando reação de amidação: (reação estequiometria 1:1)
Considerando que 100% do ac. Fórmico reaja será degradada a
mesma quantidade em mol do IFA = 5,43 x 10-7 mol
➢ CÁLCULO TEÓRICO DE DEGRADAÇÃO:
Formulação Massa IFA/comprimido
Quantidade teórica de IFA degradada (massa)
Degradação teórica
Formulação A 2 mg 0,1091 mg 5,46 %
Formulação B 10 mg 0,1091 mg 1,09 %
Comprimido = 100 mg
Formula A: 2% IFA/5% PVP
Formula B: 10% IFA/ 5% PVP (contendo 0,5% ác. Fórmico)
➢ CÁLCULO TEÓRICO DE DEGRADAÇÃO:
Considerando que 100% do ac. Fórmico reaja:
• será degradada a mesma quantidade em mol do IFA = 5,43 x 10-7 mol
• Multiplicando o nº mol x P.M. IFA teremos a massa de IFA degradada:
• m = 5,43 x 10-7 mol x 201g/mol x 1000 (para transformar em mg) = 0,1091 mg
INTERAÇÕES QUÍMICAS: ESTERIFICAÇÃO/AMIDAÇÃO
➢ Ácido cítrico: Excipiente comum em formulações farmacêuticas.
➢ Pode formar amidas ou ésteres com aminas (1ª ou 2ª) ou álcoois.
INTERAÇÕES QUÍMICAS: ESTERIFICAÇÃO/AMIDAÇÃO
➢ Ácido cítrico: aquiral, porém possui um carbono pró-quiral.
* Pró-quiral
Formação de par de diastereoisômero: R,S e S,S.
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➢ SUBSTITUIÇÃO NUCLEOFÍLICA:
➢ SUBSTITUIÇÃO NUCLEOFÍLICA:
Ácido cloroacético (impureza de CMC, amidoglicolato de sódio):
CMC
➢ Síntese da Carboxilmetilcelulose sódica:
➢ SUBSTITUIÇÃO NUCLEOFÍLICA:
• Ácido cloroacético (impureza de CMC):
• Formação da Phenylephrine related compound G (Monografia Tablets)
Rel. Comp. G
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: REAÇÃO DE MAILLARD
➢ REAÇÃO ENTRE AMINA ALIFÁTICAS OU AROMÁTICAS (1ª ou 2ª) COM
COMPOSTO CARBONÍLICO (Normalmente um açúcar redutor)
• Açucares redutores: Ex. Lactose, glucose, frutose, galactose, etc
• Sorbitol, xilitol, manitol (poliálcoois) – NÃO SÃO AÇUCARES REDUTORES
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: REAÇÃO DE MAILLARD
➢ ALDEÍDOS
Formaldeído Acetaldeído Glioxal 5-Hidroximetilfurfural
• Formaldeído, acetaldeído, glioxal e 5-hidroximetilfurfuraldeído são
aldeídos comuns encontrados em excipientes tais como Celulose MC,
amido, amido pré-gelatinizado, Povidona, crospovidona, HPC, PEG e
Lactose.
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: REAÇÃO DE MAILLARD
➢ Açúcares redutores: equilíbrio entre forma aberta e fechada:
➢ Açúcar redutor: Carbono anomérico (ligado a dois oxigênios);
➢ Quando na forma aberta, fica livre para reagir com aminas.
Não é açúcar redutorAçúcares redutores
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: REAÇÃO DE MAILLARD
➢ MECANISMO REVERSO DA HIDRÓLISE DE IMINAS (JÁ VIMOS!!!):
OBS: pH muito ácidos - protonação a amina deixando-o menos reativa!
➢ CUIDADO COM LACTOSE, caso o IFA seja uma amina 1ª ou 2ª.
➢ Aminas terciárias não reagem!
➢ AÇÚCARES REDUTORES: contaminantes comuns em celulose ou amido,
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➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: FORMALDEÍDO
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➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: FORMALDEÍDO
https://www.pharmamanufacturing.com/assets/Media/MediaManager/CarlinSlides_web.pdf
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: FORMALDEÍDO
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: FORMALDEÍDO
➢ REAÇÕES DE INCOMPATIBILIDADE COMUNS:
• Hemiaminal
• Dimerização
• Ciclização fenólica (Pictet-Spengler)
• Metilação
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: FORMALDEÍDO
➢ REAÇÕES: HEMIAMINAL
• Formaldeido – reportado 2-165 ppm em vários lotes de PEG 300 e polisorbato 80.
• Reação do medicamento parenteral com formaldeido – formação de hemiaminal.
• Traços de formaldeído (8 ppm) na formulação de BMS-203452 (10 mg/mL) –
suficiente para causar 1% de degradação.
AAPS PharmSciTech, Vol. 12, No. 4, 2011, 1248- 1263. DOI: 10.1208/s12249-011-9677-z
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: FORMALDEÍDO
➢ REAÇÕES: DIMERIZAÇÃO
• Hemiaminal pouco estável e pode reagir formando um
iminium (muito eletrofílico).
AMBROXOL: FORMAÇÃO DE PD COM FORMALDEIDO
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: FORMALDEÍDO
Formação de PD segue reação similar a reação de síntese da HCT
Fenilefrina - Formaldeído:
American Journal of Analytical Chemistry, 2016, 7, 107-140; Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 55 (2011) 949–956
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: FORMALDEÍDO
➢ REAÇÕES: CICLIZAÇÃO FENÓLICA (Pictet-Spengler)
Formação de 2 Produtos
de degradação?
SIM!!!
Fenilefrina - Formaldeído:
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: FORMALDEÍDO
➢ REAÇÕES: CICLIZAÇÃO FENÓLICA
USP: Isoquinoline4,6-diol analog
USP: Comp.Relacionado F
• Fenol – ativador orto e para.
Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 55 (2011) 949–956
➢ 5-Hidroximetilfurfural - Impureza comum em sacarose.
➢ OUTROS ALDEÍDOS PODEM REAGIR DE MANEIRA SIMILAR.
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: ALDEÍDOS
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: FORMALDEÍDO
➢ REAÇÕES: CICLIZAÇÃO
J Forensic Sci, March 2009, Vol. 54, No. 2, 365 – 369, doi: 10.1111/j.1556-4029.2008.00958.x
A CICLIZAÇÃO NÃO É
COM O ANÉL AROMÁTICO
CUIDADO COM ARTEFATOS ANALÍTICOS:
Formation of an Interfering Substance, 3,4-dimethyl-5-phenyl-1,3-oxazolidine, During a Pseudoephedrine Urinalysis.DOT/FAA/AM-99/15 – Office of Aviation Medicine; Washington, D.C. 20591, 1999
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: FORMALDEÍDO
➢ REAÇÕES: METILAÇÃO de Eschweiler-Clarke
OBS: formaldeído e ácido fórmico são impurezas comuns a muitos excipientes.
Produto Metilado
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: FORMALDEÍDO
➢ REAÇÕES: METILAÇÃO E FORMILAÇÃO JUNTAS!
N‐methylation and N‐formylation of a secondary amine drug (varenicline) in an
osmotic tablet
Abstract
Significant degradation of the amine‐based smoking cessation drug varenicline tartrate in
an early development phase osmotic, controlled‐release (CR) formulation yields
predominantly two products: N‐methylvarenicline (NMV) and N‐formylvarenicline (NFV).
NMV is produced by reaction of the amine moiety with both formaldehyde and
formic acid in an Eschweiler‐Clarke reaction, while NFV is formed by reaction of formic
acid alone with varenicline. This represents the first report of these reactions occurring on
storage of solid pharmaceutical formulations. Both formaldehyde and formic acid are
formed from oxidative degradation of polyethylene glycol (PEG) used in an osmotic
coating through a process heavily dependent on the physical state of the PEG. When the
concentration of PEG in the coating is sufficiently low, the PEG remains phase compatible
with the other component of the coating (cellulose acetate) such that its degradation (and
the resulting drug reactivity) is effectively eliminated. Antioxidants in the coating and
oxygen scavengers in the packaging also serve to prevent the PEG degradation, and
consequently provide for drug stability.J Pharm Sci.2008;97(4):1499-1507.
➢ ADIÇÃO DE MICHAEL:
➢ ADIÇÃO DE UM NUCLEÓFILO A COMPOSTOS CARBONÍLICOS a,b-INSATURADOS.
➢ DUPLA LIGAÇÃO ELETRON DEFICIENTE
a
b
Nucleófilos (compostos ricos em e-) comuns: Aminas 1ª ou 2ª
Carbonilicos a,b-Insaturados comuns: Ácido maleico(contraíon comum
em IFA´s)
Major Degradation Product Identified in Several Pharmaceutical
Formulations against the Common Cold.Different pharmaceutical preparations against the common cold containing
acetaminophen, phenylephrine hydrochloride, and chlorpheniramine have been
studied. An unidentified degradation product has been discovered in these
preparations after short- and long-term stability studies, with increasing concentration
at increasing storage temperatures and times. LC/MS was employed to identify and
obtain molecular weights of the degradation products using an electrospray ionization
interface.
Reação com ácido maleico:
Anal. Chem. 2005, 77, 471-477
➢ ADIÇÃO DE MICHAEL:
Major Degradation Product Identified in Several Pharmaceutical
Formulations against the Common Cold.Different pharmaceutical preparations against the common cold contain
acetaminophen, phenylephrine hydrochloride, and chlorpheniramine maleate. A
degradation product had been discovered in these preparations after short- and long-
term stability studies. This degradation product was isolated and found to be an
adduct of phenylephrine and maleic acid. An account of the isolation and
characterization of this compound was published. Our interest in this area led us to
synthesize the compound, and we found that the synthesized compound does not
have the same spectroscopic properties described in the original paper. Our
subsequent work identified the structure of the degradation product as a “Michael
addition” product of phenylephrine and maleic acid.
FONTE: Anal. Chem., 2006, 78 (22), pp 7891–7895
➢ ADIÇÃO DE MICHAEL:
➢ FORMAÇÃO DE UM PAR DE DIASTEREOISÔMEROS:
Aceptor
de Michael
ATENÇÃO: O ataque pode ocorrer pelas faces inferior ou superior,
gerando um novo centro quiral.
Se o nucleófilo já possui um centro quiral, são gerados dois
diastereoisômero (separáveis por HPLC)
Nucleófilo
Adição de Michael entre metabissulfito de sódio com dupla ligação de corticoides.
➢ ADIÇÃO DE MICHAEL:
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: PERÓXIDOS
• Fontes comuns de peróxidos: Excipientes poliméricos (Povidona,
Crospovidona, Hidroxipropilcelulose, Polietilenoglicol, Polisorbato.
• Peróxidos residuais da síntese dos excipientes ou por degradação do
excipiente.
• Podem oxidar IFA diretamente - > problema em alta razão Excipiente/IFA
• Ligação O-O em peróxidos é particularmente fraca e pode clivar gerando
radicais livres: (RO⋅) (⋅OH). Ligações HO-OH ou RO-OH pode ser
clivada homoliticamente por aquecimento.
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: PERÓXIDOS
Evaluation of Hydroperoxides in Common Pharmaceutical Excipients, J Pharm Sci 96:106–116, 2007
PERÓXIDOS EM EXCIPIENTES:
• Éteres podem gerar peróxido por reação com Oxigênio molecular.
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: PERÓXIDOS
• Concentração de peróxido pode aumentar com o tempo.
• Qualquer IFA passível de oxidação pode interagir com peróxidos
de excipientes levando a degradação.
• Grupos susceptíveis: Aminas, tioéteres (pares de e- livres - ataque
nucleofílico); Grupos benzílicos ou alílicos (oxidação radicalar)
AAPS PharmSciTech, Vol. 12, No. 4, 2011, 1248- 1263. DOI: 10.1208/s12249-011-9677-z
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: IMPUREZAS METÁLICAS
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: IMPUREZAS METÁLICAS
• IMPUREZAS METÁLICAS:
• Encontrada na maioria dos excipientes.
• Metais catalisam reações de oxidação (Fe e Cu)
• Metais podem catalisar reações de hidrólise por coordenação ou por
conter resíduos de básicos (Ex. Resíduo de MgO em Est. Mg).
• Cátions divalentes podem coordenar com IFA´s, influenciando na
dissolução (Ex. tetraciclinas).
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: HIDRÓLISE
• Excipientes podem conter resíduos metálicos que alteram o
microambiente da formulação. Ex. Resíduo de MgO em estearato de
magnésio.
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: IMPUREZAS METÁLICAS
• COORDENAÇÃO COM CÁTIOS METÁLICOS - INFLUÊNCIA NA HIDRÓLISE:
• Cátions metálicos: ácidos de Lewis
• Grupos susceptíveis – pares de elétrons livres (Bases de Lewis).
• Ex. Grupos carbonílicos (ésteres, amidas, carbamatos, etc).
δ+ δ+
• Complexo: grupo doador – torna-se mais elétron deficiente.
• > reatividade frente a Nucleófilos.
• > Velocidade de reação
➢ INTERAÇÕES QUÍMICAS: IMPUREZAS METÁLICAS
➢ COORDENAÇÃO DE CÁTIOS DIVALENTES:
Tetraciclinas – complexos estáveis com metais divantes – Ca2+, Mg2+,
etc
Complexos usualmente insolúveis em água – interferência na dissolução
do fármaco.
➢ CONSIDERAÇÕES FINAIS:
➢ Interações IFA-Excipientes podem ser preditas, porém podem surgir
somente após longo tempo de exposição.
➢ Compreensão da reatividade dos excipientes e suas impurezas é
essencial para o desenvolvimento de um produto farmacêutico
estável.
➢ Redução de risco aliando conhecimento de reações dos gruposfuncionais com a reatividade de excipientes e impurezas.
➢ Entendimento de possíveis rotas de degradação auxiliam no
desenvolvimento analítico, indicando os produtos de degradação
mais prováveis de serem formados e que deverão ser monitorados
ao longo do desenvolvimento/estabilidade.