DEMÊNCIA

Prof. Marlon Santos

O QUE É DEMÊNCIA?

É a perda de funções cerebrais cognitivas, ou seja, importantes para o aprendizado e a realização de tarefas (memória anterógrada, linguagem, reconhecimento – gnosis, destreza - praxis, raciocínio, solução de problemas).

CAUSAS DE DEMÊNCIA

Mais comum: doença de Alzheimer (+50%) Demências tratáveis:

Hipotireoidismo, deficiência de vitamina B12, neurossífilis, complexo de demência relacionado à AIDS, tumores cerebrais, hidrocefalia comunicante normobárica, alcoolismo e uso excessivo de BZDs

Demências não tratáveis: Demência vascular multinfarto, doença de

Binswanger, doença de Pick, doença dos corpúsculos de Lewy difusos, doença de Huntington, paralisia supranuclear progressiva...

Pseudodemência (secundária à depressão maior)

DEMÊNCIA

Todo paciente com demência deve ser submetido à investigação de todas as causas tratáveis: TSH e T4 livre Dosagem de B12 sérica VDRL TC de crânio com e sem contraste

DOENÇA DE ALZHEIMER

Epidemiologia: Acomete 5-10% dos pacientes acima de 65 anos

e 20-40% daqueles acima de 85 anos.

DOENÇA DE ALZHEIMER Fatores de Risco:

Idade avançada (>65 anos) História familiar positiva

DOENÇA DE ALZHEIMER

Quadro clínico: É uma síndrome demencial de evolução insidiosa Inicia-se com amnésia anterógrada e perda

geográfica Segue-se: apraxia ideomotora (incapacidade de

repetir e executar gestos) e construcional, diversos graus de afasia, acalculia e graus variados de agnosia...

Fases mais avançadas: déficit cognitivo grave, apatia e incapacidade de deambulação

DOENÇA DE ALZHEIMER

Fisiopatologia e histopatologia Trata-se de uma demência do tipo cortical Há uma destruição dos neurônios colinérgicos e

outros. Os neurônios do cortéx cerebral (especialmente dos

lobos parietais e temporais, hipocampo e núcleo basal de Meynert): ficam depletados de acetilcolina e outros neurotransmissores.

A deficiência do funcionamento colinérgico está ligada à perturbação da memória, particularmente da memória recente.

NEUROFARMACOLOGIA DA MEMÓRIA

ACETILCOLINA E A NEUROFARMACOLOGIA DA MEMÓRIA

Síntese da Ach Destruição e remoção da Ach Receptores da Ach Hipótese da deficiência colinérgica na

amnésia

SÍNTESE DA ACETILCOLINA (ACH)•É formada nos neurônios colinérgicos a partir de 2 precursores: colina e acetilcoenzima A (AcCoA)

Colina: Dieta e fontes intraneuronais AcCoA: Feita a partir da glicose na mitocôndria do neurõnio

•Esses 2 substratos interagem com a enzima de síntese colina acetiltransferase (CAT) e produzem a Ach.

DESTRUIÇÃO E REMOÇÃO DA ACETILCOLINA• A Ach é destruída por um enzima chamada acetilcolinesterase (AChE) que converte a Ach em produtos inativos.•A AChE é a enzima-chave que inativa a Ach nas sinapses colinérgicas•A colina formada pela quebra da Ach pode ser transportada de volta ao terminal nervoso colinérgico pré-sináptico por um transportador e ser reciclada para a síntese de Ach.

RECEPTORES DE ACH• São subdivididos principalmente em receptores colinérgicos nicotínicos (N – rápido inicio de ação) e muscarínicos (M1, M2 e MX- ligam-se à proteína G)•O receptor pós-sináptico M1 parece exercer papel-chave na mediação das funções da memória ligadas à neurotransmissão colinérgica.

•Segundo alguns investigadores, é a deficiência do funcionamento colinérgico que está ligada à perturbação da memória. (Bloqueando receptores muscarínicos produziam distúrbios de memória semelhante ao do Alzheimer)• O núcleo basal de Meynert é a principal fonte de ACh cerebral e possui importantes conexões com o sistema límbico. Está localizado no prosencéfalo basal, onde se situam os corpos celulares colinérgicos dos axônios que se projetam pro hipocampo e amígdala, bem como através do neocórtex.•Pensa-se que esses neurônios em particular sejam os mediadores da memória e de funções corticais superiores, tais como aprendizagem, solução de problemas e julgamento. Eles degeneram-se precoce e progressivamente no curso da doença e Alzheimer.

HIPÓTESE DE DEFICIÊNCIA COLINÉRGICA NA AMNÉSIA

HIPÓTESE DE DEFICIÊNCIA COLINÉRGICA NA AMNÉSIA•Pensa-se que outros neurônios colinérgicos no cérebro estejam envolvidos em funções cerebrais diferentes da memória.•Estão incluídos: Interneurônios no estriado (envolvidos na regulação dos movimentos motores) e aqueles que surgem na área tegmental lateral e se projetam rostral e caudalmente, bem como para o cerebelo, com ampla variedade de funções.

O CURSO DA DOENÇA DE ALZHEIMER NÃO-TRATADA

•É progressivo e descendente

•Começa com sintomas muito leves e não diagnósticados (assinalando o inicio do processo no núcleo basal de Meynert)

•Depois de cerca de 3 anos de sintomas não especificados, faz-se o dx de d. Alzheimer (tempo em que o dano ao sistema colinérgico difundiu-se no mínimo para as projeções próximas do núcleo basal de Meynert: amígdala, hipocampo e cortex entorrinal). A pessoa perde grande parte da independência funcional.

•Em mais 3 a 6 anos, o progresso neurovegetativo inclui o neocortex difusamente. O paciente provavelmente estará institucionalizado.

•E em mais 3 anos, morrerá.

IMPACTO DOS TRANSTORNOS DE MEMÓRIA NA NEUROTRANSMISSÃO COLINÉRGICA

Como a doença de Alzheimer destrói os neurônios colinérgicos e outros, levando a perda de memória. O diagnóstico da d. de Alzheimer ainda é

anatomopatológico, e não clínico. É definido pela presença, no neocórtex de :

Placas neuríticas com núcleos de beta-amilóides e apolipoproteína A (apoA)

Emaranhados neurofibrilares de proteína tau anormalmente fosforiladas

PLACAS NEURÍTICAS COM NÚCLEOS DE AMILÓIDE

Lesões extracelulares

Seu número está fortemente relacionado à função cognitiva

Muitas são formadas progressivamente nos neurônios colinérgico do núcleo basal de Meynert.

EMARANHADOS NEUROFIBRILARES

Constituído de proteína tau anormalmente fosforilada e enroladas juntas.

Acredita-se que essas proteínas interfiram no funcionamento dos nervos na doença de alzheimer, particularmente, dos neurônios colinérgicos.

HIPÓTESE DA CASCATA DE AMILÓIDE NA DOENÇA DE ALZHEIMER

• A principal teoria contemporânea sobre as bases biológicas da doença de Alzheimer centra-se na formação do beta-amilóide.•Talvez a d. Alzheimer seja essencialmente uma doença na qual o depósito anormal de beta-amilóide chegue ao ponto de destruir os neurônios:

Ou por excesso de formação de beta-amilóide ou de muito pouca remoção deste

•Uma idéia é que os neurônios apresentem uma anormalidade no DNA que codifica a proteína precursora de amilóide (PPA) e assim inicie uma cascata química letal nos neurônios, começando com a formação da PPA alterada

Parte 1

PARTE 2

• Uma vez formada a proteína precursora de amilóide (PPA), esta leva a formação de depósitos de beta-amilóide

PARTE 3• Uma vez que os depósitos de beta-amilóide são formados a partir da PPA anormal, o passo seguinte é a formação de placas e emaranhados pelos depósitos de beta-amilóide no neurônio

PARTE 4

•A formação de inúmeras placas neuríticas causa finalmente a interrupção do funcionamento e até a morte do neurônio

PARTE 5• A formação de inúmeros emaranhados neurofibrilares também vai causar, por fim, a interrupção do funcionamento e até a morte do neurônio.

OUTRA VERSÃO PARA A HIPÓTESE DA CASCATA DE AMILÓIDE:• Erro na proteína que se liga ao amilóide e o remove.•Essa proteína é chamada de APO-E.•No caso da “boa” APO-E, ela se liga ao beta-amilóide e o remove, prevenindo o desenvolvimento da doença de Alzheimer e da demência

APO-E RUIM• Nos paciente com Alzheimer é possível que tenham uma anormalidade no seu DNA, que causa a formação de uma versão “ruim” ou defeituosa da proteína APO-E.•Nessa caso, a APO-E ruim não pode se ligar ao beta-amilóide, deixando, então, de remover a amilóide do neurônio.•Consequentemente, o beta-amilóide se acumula, forma placas e emaranhados •O neurônio perde sua função e morre.

TRATAMENTO

A doença de Alzheimer é incurável. O tratamento é baseado no:

Uso de inibidores da colinesterase Sintomáticos (para alterações de

comportamento) Relação paciente, familiares e cuidadores

INIBIDORES ANICOLINESTERÁSICOS

O funcionamento neuronal colinérgico é um dos primeiros a alterar-se na d. Alzheimer

A abordagem mais bem-sucedida capaz de: Estimular o funcionamento colinérgico nos

pacientes com Alzheimer Melhorar a memória

Consiste em inibir a destruição da acetilcolina por meio da inibição da

acetilcolineterase

INIBIDORES ANTICOLINESTERÁSICOS

Principais: Tacrina Donepezil Rivastigmina Galantamina Memantina* (antagonista NMDA)

TACRINA (10-20 MG, VO, 6/6H) Primeiro medicamento aprovado pelo FDA É um inibidor central da colineterase Atua:

Elevando os níveis cerebrais de Ach Aumentando a atividade colinérgica cerebral

Vantagem: Eficaz no tratamento de Alzheimer com demência leve

a moderada Desvantagem:

Efeito moderado nos déficits globais da cognição Hepatotoxicidade

MEMANTINA

Primeiro medicamento aprovado para a doença de Alzheimer de moderada a grave.

É um antagonista do receptor do glutamato (NMDA)

Vantagens: Melhora a cognição Reduz o tempo dasto dos cuidadores no manejo

do paciente Demonstram melhora quando associado ao

donepezi, já em uso.

MEMANTINA

Principais efeitos colaterais: Tontura, confusão, cefaléia e alucinação.

Apresenta poucas interações medicamentosas

Como iniciar o tratamento? Inicias com 5mg/dia, ir aumentando 5mg por

semana até a dosagem-alvo de 20mg/dia (÷ 2 tomadas)

OBRIGADA!!