Como executar os Estudos de Estabilidade de Medicamentos

Daniela Moy GoisFernanda BerquoNathália M. Rigo

Porto Alegre, agosto 2009.

INSTITUTO DE PÓS-GRADUAÇÃO DO RIO GRANDE DO SULMBA em GESTÃO INDUSTRIAL FARMACÊUTICA

DEFINIÇÃO

FATORES QUE INFLUENCIAM

OBJETIVO

REGULAMENTAÇÃO - Histórico

RE N° 1

COMPARATIVO RDC N°16 x RDC N° 17

TÓPICOS:

Período de tempo no qual o produto mantém – dentro de limites estabelecidos e sob determinadas

condições ambientais – as mesmas características físicas, químicas e farmacológicas, durante seu

período de vida útil.

As alterações físicas, tais como a mudança de cor, odor, precipitação, turvação, servem de alerta,

indicando sinais de instabilidade no medicamento.

Ministério da Saúde, Assistência Farmacêutica naAtenção Básica Instruções Técnicas para sua Organização.1ª edição, 2001.

O QUE É ESTABILIDADE?

ESTABILIDADE DEPENDE:

• Fatores Ambientais:– temperatura, – umidade,– luz.

• Outros:– propriedades físicas e químicas de substâncias ativas e excipientes farmacêuticos, – forma farmacêutica e sua composição,– processo de fabricação, – tipo e propriedades dos materiais de embalagem.

RE N° 1, de 29 de julho de 2005.

FATORES QUE INFLUENCIAM NA ESTABILIDADE:

• Fatores Extrínsecos:

– Tempo: envelhecimento do produto

– Temp.: ↑: aceleração de reações físico-químicas

↓: possível aceleração de alterações físicas

– Luz e oxigênio: decomposição - reações de oxi- redução

– Umidade: aspecto físico – Embalagem: testes de compatibilidade

– Microrganismos: uso de sistemas conservantes

BRAGA, C. Estabilidade de Formulações Farmacêuticas. UFRJ, 2006.

FATORES QUE INFLUENCIAM NA ESTABILIDADE:

• Fatores Intrínsecos:

– Incompatibilidade física: precipitação, separação de fases, cristalização

– Incompatibilidade química: pH, reações químicas, interações: fármaco – excipiente

fármaco – fármaco fármaco –

embalagem.

BRAGA, C. Estabilidade de Formulações Farmacêuticas. UFRJ, 2006.

OBJETIVO:

• Prever, determinar e/ou acompanhar o prazo de validade

• Proporcionar subsídios para o aperfeiçoamento de formulações

• Orientar o desenvolvimento da formulação e o material de acondicionamento adequado

• Auxílio no monitoramento da estabilidade organoléptica, físico-química e microbiológica, produzindo informações sobre a confiabilidade e segurança dos produtos

• Registro e comercialização dos produtos

BRAGA, C. Estabilidade de Formulações Farmacêuticas. UFRJ, 2006.

REGULAMENTAÇÃO - Histórico:

• Década de 50 até 80: metodologias próprias para a previsão do prazo de validade de medicamentos.

• Década de 90: Japão, EUA e União Européia = Harmonização da legislação realizando ICH (Conferência Internacional de Harmonização)

CARVALHO, J.P. et al., Estabilidade de Medicamentos no Âmbito da Farmacovigilância: Fármacos & Medicamentos, 2005.

PAÍS GUIDELINEANO DE

INTRODUÇÃOJapão Standards for Stability Testing of New Drugs 1984Reino Unido

Guidance Notes on Applications for Products Licenses

1984

EUASubmitting Documentation for the Stability of Human

Drugs and Biologicals1987

EUStability Testing on Active Ingredients and Finished

Products1988

BRASIL:

• Lei n° 6.360, de 23 de setembro de 1976. Dispõe sobre a vigilância sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacêuticos e correlatos, cosméticos, saneantes e outros produtos, e dá outras providências.

• RE N° 560, de 2 de abril de 2002. Guia para Realização de Estudos de Estabilidade.

• RE N° 398, de 12 de novembro de 2004. Guia para Realização de Estudos de Estabilidade.

• RE N° 1, de 29 de julho de 2005. Guia para Realização de Estudos de Estabilidade.

REGULAMENTAÇÃO - Histórico:

CARVALHO, J.P. et al., Estabilidade de Medicamentos no Âmbito da Farmacovigilância: Fármacos & Medicamentos, 2005.

RE N° 1, de 29 de julho de 2005:

APLICABILIDADE:

Guia para realização dos testes de estabilidade de produtos farmacêuticos a fim de prever, determinar

ou acompanhar o seu prazo de validade.

Prazo de Validade: data limite para a utilização de um produto farmacêutico definida pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes de estabilidade,

mantidas as condições de armazenamento e transporte estabelecidos.

RE N° 1, de 29 de julho de 2005:

TIPOS DE ESTUDO:

• ACELERADO: Estudo projetado para acelerar a degradação química e/ou mudanças físicas de um produto farmacêutico em condições forçadas de armazenamento.

- avalia o impacto de curtas exposições a condições fora daquelas estabelecidas no rótulo do produto, que podem ocorrer durante o transporte

RE N° 1, de 29 de julho de 2005:

SELEÇÃO DE LOTES:

• ACELERADO:

Lotes a serem amostrados: - representativos do processo de fabricação

(escala piloto / escala industrial).  

Registro e alterações pós-registro:- 1 ou 3 lotes

RE N° 1, de 29 de julho de 2005:

FREQÜÊNCIA DOS TESTES:  

• ACELERADO:

0, 3 e 6 meses doseamentoquantificação de produtos de degradaçãodissolução (sólidas) pH (líquidas e semi-sólidas)

0 e 6 meses demais provas

  

 

RE 398/2004 RE 01/2005

40oC ± 2oC / 75% ± 5% U.R. (0, 1, 2, 3 e 6 meses)

50oC ± 2oC / 90% ± 5% U.R.

(0, 1, 2 e 3 meses)

40oC ± 2oC / 75% ± 5% U.R. (0, 3 e 6 meses)

Estudo de estabilidade Acelerado:

COMPARATIVO RE 398 X RE 01:

RE N° 1, de 29 de julho de 2005:

TIPOS DE ESTUDO:

•DE LONGA DURAÇÃO: Estudo projetado para verificação das características físicas, químicas, biológicas e microbiológicas de um produto farmacêutico durante e, opcionalmente, depois do prazo de validade esperado.  

- estabelecer ou confirmar o prazo de validade

- recomendar as condições de armazenamento

  

RE N° 1, de 29 de julho de 2005:

SELEÇÃO DE LOTES:

•DE LONGA DURAÇÃO:

Lotes a serem amostrados: - representativos do processo de fabricação (escala piloto / escala industrial).  

Registro e alterações pós-registro:- 1 ou 3 lotes  

RE N° 1, de 29 de julho de 2005:

FREQÜÊNCIA DOS TESTES:

•DE LONGA DURAÇÃO:

0, 3, 6, 9, 12, 18 e 24 meses doseamento quantificação de produtos de degradação

dissolução (sólidas) pH (líquidas e semi-sólidas)

0 e prazo de validade requeridodemais provas  

COMPARATIVO RE 398 X RE 01:

 

RE 398/2004 RE 01/2005

30oC ± 2oC / 65% ± 5%U.R. 30oC ± 2oC / 75% ± 5% U.R.

Estudos de Longa Duração:

RE N° 1, de 29 de julho de 2005:

TIPOS DE ESTUDOS:

•DE ACOMPANHAMENTO: Estudo realizado para verificar que o produto farmacêutico mantém suas características físicas, químicas, biológicas, e microbiológicas conforme os resultados obtidos nos estudos de estabilidade de longa duração.  

RE N° 1, de 29 de julho de 2005:

SELEÇÃO DE LOTES:

• DE ACOMPANHAMENTO:

1 lote anual: produção > 15 lotes/ano 1 lote a cada 2 anos: produção < ou = 15 lotes/ano Produtos com diferentes concentrações e formulações proporcionais: o que tiver maior n° de lotes ao ano

RE N° 1, de 29 de julho de 2005:

FREQÜÊNCIA DOS TESTES:

• DE ACOMPANHAMENTO:

a cada 12 meses

- Todos os testes de um relatório de estudo de estabilidade (disponibilizado no momento da inspeção)

- Produto não sofreu nenhuma alteração após a conclusão do estudo de estabilidade de longa duração

- Alteração no produto: novo estudo de estabilidade de longa duração

RE N° 1, de 29 de julho de 2005:

DISPOSIÇÕES GERAIS:

• Prazo da validade: determinado por um estudo de Longa Duração.

• Registro: poderá ser concedido um prazo de validade provisório de 24 meses se:

aprovado o relatório de estudo de Longa Duração de 12 meses

ou relatório de estudo Acelerado de 6 meses acompanhado dos resultados preliminares do estudo de Longa Duração.

Parâmetros defino: Tabela

F.FCondição de

armazenamento (*)

EmbalagemT° e U

Acelerado (**)

T° e U Longa Duração

(**)

Sólido  15-30°C Semi-

permeável 40 ± 2ºC /

75 ± 5% UR 30 ± 2ºC /

75 ± 5% UR 

Sólido  15-30°C  Impermeável 40 ± 2ºC  30 ± 2ºC 

Semi-sólido***

15-30°C Semi-

permeável 40 ± 2ºC /

75 ± 5% UR 30 ± 2ºC /

75 ± 5% UR Semi-sólido 

15-30°C  Impermeável 40 ± 2ºC  30 ± 2ºC 

Líquidos*** 15-30°C Semi-

permeável 40 ± 2ºC /

75 ± 5% UR 30 ± 2ºC /

75 ± 5% UR 

Líquidos  15-30°C  Impermeável 40 ± 2ºC  30 ± 2ºC 

Gases  15-30°C  Impermeável 40 ± 2ºC  30 ± 2ºC 

Todas F.F.  2 - 8°C  Impermeável 25 ± 2ºC  5 ± 3ºC 

Todas F.F. 2 - 8°C Semi-

permeável 25 ± 2ºC /

60 ± 5% UR 5 ± 3ºC  

Todas F.F.  -20°C  Todas  - 20 ± 5ºC  - 20 ± 5ºC 

 

RE 398/2004 RE 01/2005

- conservar a temperatura ambiente (15o a 30oC)

- conservar abaixo de 25oC

- conservar entre 2o e 8oC, sob refrigeração- conservar congelado

(-5o a –20oC)

- conservar abaixo de –18oC

- conservar a temperatura ambiente (15o a 30oC)

- conservar entre 2o e 8oC, sob refrigeração- conservar congelado

(-5o a –20oC)

CONDIÇÕES DE ARMAZENAMENTO:

COMPARATIVO RE 398 X RE 01:

Exemplo:Forma farmacêutica: Comprimido Armazenamento: 15 e 30 °C Embalagem 1ª: semipermeável

Condições dos Estudos T° e UR à qual deve-se submeter o produto já na embalagem 1ª: - por 6 meses para o estudo acelerado é de 40±2°C e 75±5% UR - para o estudo de longa duração é de 30±2°C e 75±5% UR

Qualquer uma: o registro poderá ser concedido com prazo de validade provisório de até 24 meses.

Para Registrar o produto deve-se:

- resultados de 6 meses do estudo acelerado- dados preliminares dos 1° 6 meses do estudo de longa duração

OU

- apenas o estudo de longa duração realizado por no mínimo 12 meses

RE N° 1, de 29 de julho de 2005:

DISPOSIÇÕES GERAIS:

• O prazo de validade deve ser confirmado:- com estudo de longa duração de 24 meses, protocolado - necessária para a renovação do registro. 

• O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto em sua embalagem primária.

COMPARATIVO RE 398 X RE 01:

 

RE 398/2004 RE 01/2005

O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto farmacêutico em sua embalagem final.

O estudo de estabilidade deve ser executado com o produto farmacêutico em sua embalagem primária.

RE N° 1, de 29 de julho de 2005:

DISPOSIÇÕES GERAIS:

• Produtos importados a granel: - data de fabricação- validade - condição de armazenamento - até a execução da embalagem primária - liberação por autoridade sanitária: portos e

aeroportos- prazo de validade: tempo máx. de armazenamento até embalagem 1ª

• Produtos importados: - estudos podem ser realizados no exterior – RE n° 1

• Produtos importados (a granel ou embalagem primária): - estudo de acompanhamento: em solo brasileiro

RE N° 1, de 29 de julho de 2005:

DISPOSIÇÕES GERAIS:

• Estudo adicionais - Estudos de fotoestabilidade:- comprovação da estabilidade de produtos

farmacêuticos- recomendação técnica disponível no portal da Anvisa- não apresentação: justificativa técnica com evidência científica de que o(s) ativos(s) não sofre(m) degradação em presença de luz ou de que a embalagem primária não permite a

passagem de luz.

RE N° 1, de 29 de julho de 2005:

DISPOSIÇÕES GERAIS - RELATÓRIO DO ESTUDO:

Todas F.F.

- Descrição do produto + especificação da embalagem 1ª - N° do lote para cada lote envolvido no estudo - Descrição do fabricante dos P.A. utilizados- Aparência - Plano de estudo: material, métodos e cronograma - Data de início do estudo - Teor do P.A. e método analítico correspondente - Quantificação de produtos de degradação e método analítico correspondente  - Limites microbianos 

F.F. Sólidas Acrescentar: - Dissolução e Dureza

F.F. Líquidas e Semi-Sólidas

Acrescentar:- pH- Sedimentação pós agitação em suspensões - Claridade em soluções - Separação de fase em emulsões e cremes - Perda de peso em produtos de base aquosa

RE N° 1, de 29 de julho de 2005:

DISPOSIÇÕES GERAIS :

• Prazo de Validade provisório de 24 meses:

- será aprovado o relatório de estabilidade acelerado ou de longa duração de 12 meses que:

apresentar variação menor ou igual a 5,0% do valor de análise da liberação do lote, mantidas as

demais especificações.

 

RE N° 1, de 29 de julho de 2005:

DISPOSIÇÕES GERAIS :

• Prazo de Validade provisório de 24 meses:

Caso as variações de Doseamento estejam entre 5,1-10,0% no estudo acelerado, o prazo de validade provisório será reduzido à metade = 12 meses.

Doseamento no momento zero não pode ultrapassar as especificações do produto.

Caso a especificação permitir que o momento zero seja acima de 10% do declarado a variação da queda será analisada caso a caso.

RE 398/2004 RE 01/2005

Quando mudanças significativas ocorrem durante o estudo de estabilidade acelerada, este será desconsiderado, e prevalecerão os dados do estudo de longa duração perda de 5% em relação ao valor de teor inicial

PV provisório de 24 meses variação menor ou igual a 5,0% do valor de análise da liberação do lote, mantidas as demais especificações.

Variações entre 5,1% e 10,0%: prazo de validade provisório será reduzido à metade, ou seja, será de 12 meses.

COMPARATIVO RE 398 X RE 01:

RE N° 1, de 29 de julho de 2005:

DISPOSIÇÕES GERAIS :

• Prazo de Validade Definitivo: - somente será aprovado o relatório de

estabilidade que:

apresentar a variação do doseamento dos princípios ativos dentro das especificações, e mantidas as demais

características do produto.

RE N° 1, de 29 de julho de 2005:

 

Produtos que requeiram reconstituição ou diluição

- apresentar informações iniciais e finais que comprovem o período de utilização pelo qual o produto mantém a sua estabilidade depois da reconstituição, nas condições de armazenamento determinadas. - utilizar o diluente especificado para reconstituição do produto.- se mais de um diluente, o estudo conduzido com aquele que se apresentar menos estável.

Comprimidos efervescentes

- apresentar informações iniciais e finais que comprovem o período de utilização pelo qual o produto remanescente mantém a sua estabilidade depois da abertura da embalagem 1ª.

Produtos de conservação ↓ a 25°C e uso exclusivo em hospitais e clínicas

- estudos realizados nas condições especificadas para Zona II (25°C/60%UR), assegurar a conservação durante o transporte e a distribuição.

DISPOSIÇÕES GERAIS :

RE N° 1, de 29 de julho de 2005:

  DA ADEQUAÇÃO:

• Estudo de estabilidade não conste no dossiê do registro: obrigatória a apresentação dos estudos no momento da 1ª renovação de registro - após 29/07/2005

• Até 31/07/2007: ANVISA aceitou estudos de longa duração que já estavam em andamento com UR abaixo de 75%.

A partir de 29/07/2005: câmaras climáticas - re-qualificadas para UR de 75%, ficando a critério da

empresa reiniciar ou não estes estudos. 

RE N° 1, de 29 de julho de 2005:

  DA ADEQUAÇÃO:

• Estudos de longa duração realizados somente com parâmetros de UR distintos:

- na 1ª renovação de registro, após 01/08/2007, apresentar estudos de acompanhamento em 1 lote.

produtos que já tenham validade igual ou superior a 36 meses, e o estudo de acompanhamento mostrar

manutenção das especificações,o prazo de validade poderá se manter em até 36 meses

RE N° 1, de 29 de julho de 2005:

  DA ADEQUAÇÃO:

• Estudos de estabilidade de longa duração realizados com parâmetros de T° e UR distintos: - após 01/08/2007: na 1ª renovação de registro, apresentar estudos de longa duração de 12 meses,

- ou estudo acelerado de 6 meses acompanhado do respectivo estudo de longa duração

Estabilidade não for comprovada na submissão da renovação de registro: solicitar suspensão de

comercialização para manter o registro, caso contrário o registro não será renovado.  

RE N° 1, de 29 de julho de 2005:

  DA ADEQUAÇÃO:

• Estudos de longa duração, comprovem um prazo de validade menor que o estabelecido no registro do produto:

- a empresa deverá imediata e provisoriamente implementar e solicitar alteração pós-registro para alteração de prazo de validade com base nos dados obtidos.

 

COMPARATIVORDC 16 - GENÉRICO RDC 17 - SIMILAR

Resultados e avaliação do estudo de estabilidade dos 3 lotes-piloto

Apresentar resultados e avaliação do estudo de longa duração concluído, contemplando o pv estabelecido caso: - medicamento, já seja fabricado e tenha registro no País, ou seja um medicamento importado - e para aqueles medicamentos cujo pv exceda 24 meses

Resultados do estudo acelerado de 3 lotes-piloto utilizados nos testes + dos estudos de longa duração em andamento ou estudos de estabilidade de longa duração já concluídos

 

RDC 16 - GENÉRICO RDC 17 - SIMILARMais de um fabricante do fármaco: Resultados e avaliação do estudo de estabilidade de: - 1 lote produzido com o fármaco correspondente a cada fabricante apresentado (RE n° 1)

Mais de um fabricante do fármaco: Resultados e avaliação do estudo acelerado de: - 1 lote do produzido para cada fabricante apresentado (RE n° 1)

Para medicamentos importados a granel: - apresentar os resultados e a avaliação dos estudos em sua embalagem 1ª (RE n° 1)

Para produtos importados a granel, na embalagem 1ª ou terminados, os resultados e avaliação do teste de estabilidade na embalagem 1ª de comercialização (RE n° 1)

COMPARATIVO

 

RDC 16 – GENÉRICO RDC 17 - SIMILARMedidas pós registro: Resultados e avaliação final do estudo de longa duração apresentado no momento do registro.

Caso o medicamento registrado, cujo estudo de estabilidade não atenda a RE n° 1, o pv deverá ser alterado de acordo com o prazo comprovado no estudo apresentado

Medidas pós registro: Caso o registro tenha sido concedido com pv provisório, de acordo com estudo acelerado, decorrido o pv declarado para o medicamento, a empresa deverá: protocolar o relatório contendo os resultados e avaliação final do estudo longa duração dos 3 lotes apresentados na submissão do registro. 

COMPARATIVO

 

RDC 16 – GENÉRICO RDC 17 - SIMILARResultados e avaliação do estudo de estabilidade da ↓ e da ↑ concentração: para medicamentos com 3 ou mais concentrações diferentes e formulações proporcionais

Renovação de registro: Resultados e avaliação do estudo de estabilidade de longa duração, de acordo com RE n° 1

COMPARATIVO