Estabilidade de medicamentos Profa. Dra. Vladi Olga Consiglieri Disciplina de Farmacotécnica.
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Estabilidade de medicamentos
Profa. Dra. Vladi Olga ConsiglieriDisciplina de Farmacotécnica
Introdução Todos os materiais sofrem alterações,
com o tempo, sob a ação do ambiente: Materiais extraídos da natureza Materiais sintéticos
Meio ambiente: fatores ambientais Físicos: luz (radiação UV, IV) Umidade Calor Microrganismos
Introdução Com os fármacos ocorre o mesmo:
Fármacos puros são mais estáveis que em misturas: as chances de interação com outros materiais aumentam •Medicamentos são misturas de
fármacos e veículos ou excipientes Fármacos em formas sólidas são
mais estáveis que em formas líquidas: as reações químicas ocorrem melhor em meio líquido
Introdução Fármacos sujeitos a algum
processamento são também mais facilmente decompostos: granulação úmida, secagem, aquecimento para facilitar a solubilização, etc.•Maior exposição aos agentes
ambientais: oxigênio, luz, aquecimento, microrganismos
Introdução
A decomposição dos fármacos, puros ou nos medicamentos, obriga aos fabricantes estipular a sua data de validade Baseados em experimentos que
permitem estimar o tempo em que os fármacos permanecem em condições de exercer seu efeito sem alterar sua toxicidade
Introdução
No desenvolvimento de formulações são feitos exaustivos estudos para compreender o mecanismo de degradação dos fármacos e a velocidade com que os processos ocorrem, sob vários aspectos: químico, físico e microbiológico
Por esse motivo há um tempo considerável entre a elaboração de uma nova formulação e o seu aparecimento no mercado
Estabilidade física
A estabilidade física significa que o medicamento não sofreu alterações, durante seu armazenamento, que impliquem em mudança das características físicas: Aspecto, cor, odor, sabor Aparecimento de cristais em soluções Dureza ou friabilidade em comprimidos Separação de fases em emulsões
Estabilidade física
Separação de fases em emulsões
Estabilidade física
Outros exemplos: Supositórios: fusão fora da faixa ideal Comprimidos e cápsulas: alteração do
tempo de dissolução do fármaco Suspensões: formação de sedimento
compactado; alteração do tamanho de partícula
Todas as formas: aparecimento de polimorfismo
Polimorfismo do ibuprofeno em diversos solventes
Optical micrographs of crystal habit of racemic (±)-ibuprofen grown in various solvents by cooling with various shape factors (in square brackets) (scale bar = 200 µm): (a) acetonitrile [2.5], (b) benzene [5.0], (c) n-butyl alcohol [2.0], (d) chloroform [2.2], (e) N,N-dimethylaniline [4.0], (f) N,N-dimethylformamide [1.6], (g) dimethyl sulfoxide [6.5], (h) 1,4-dioxane [3.6], (i) ethanol [2.9], (j) ethyl acetate [3.3], (k) n-heptane [4.3], (l) isopropyl alcohol [2.3], (m) methanol [3.1], (n) methyl tert-butyl ether [4.3], (o) methyl ethyl ketone [3.1], (p) tetrahydrofuran [2.6], (q) toluene [4.5], and (r) p-xylene [5.3].
Estabilidade química
É a capacidade da forma farmacêutica em manter a identidade molecular do fármaco
Mecanismos principais de degradação química: Hidrólise Oxidação Fotólise Outros (racemização, dimerização, etc.)
Estabilidade química
A estabilidade química depende de: Umidade: em meio líquido as reações
de decomposição aumentam pois as moléculas estão mais sujeitas a colisões estando em solução
Temperatura: a temperatura catalisa a maioria das reações
Luz pH
Estabilidade química
Efeito da temperatura: Em geral, o aumento de 10 graus na
Temperatura, acelera em 2 a 5 vezes a velocidade de uma reação
Importante lembrar que, em nosso país, a temperatura ambiente varia muito, ultrapassando os 30º C
A temperatura é um importante catalisador das reações de hidrólise e oxidação
Estabilidade química
Hidrólise Ocorre quebra da molécula de
fármaco pela ação da água – a água é um reagente
Há grupos funcionais que favorecem a hidrólise:• Lactonas (ésteres cíclicos)• Lactamas (amidas cíclicas)• Ésteres • Amidas
Hidrólise
Mecanismo:
Hidrólise
Hidrólise • Lactonas
Hidrólise
Lactamas
Hidrólise
Hidrólise
Hidrólise da cefotaxima sódica
Hidrólise e pH
O pH é um importante catalisador da hidrólise Em pH baixo: aumenta a
eletrofilicidade da carbonila com a protonização do Oxigênio
Em pH alto aumentam hidroxilas nucleófilas para ataque
Existe um pH ótimo, no qual a hidrólise é mínima
Hidrólise e pH
Hidrólise e pH
Hidrólise e metais
Os metais também influem na velocidade de hidrólise Cátions divalentes
funcionam como H+, em baixos pHs
Hidrólise
Como evitar ou diminuir a hidrólise: Remover a água: substituir por
solventes como glicerina, sorbitol. Nem sempre é possível.
Proteger da umidade, usar dessecantes – formas sólidas
Preparar suspensões em vez de soluções
Acondicionamento impermeável
Estabilidade química
Como evitar ou diminuir a hidrólise: Remover traços de metais que podem
catalisar a hidrólise: • uso de quelantes: EDTA, ác. tartárico,
ác. cítrico, polifosfatos, ác. glucônico Ajustar o pH e propiciar sua
manutenção:• Soluções tampões de fosfato, de ácido
bórico, acetato, entre outras Manter boas condições de temperatura
e umidade
Oxidação
Reação que ocorre na presença de oxigênio, com o ganho de oxigênio ou perda de hidrogênio
É iniciada tanto pela luz como pela presença de metais
Caracteriza-se por uma série de reações em cadeia mediadas por radicais livres
Oxidação
Mecanismo
Oxidação
Compostos sujeitos à oxidação Alcenos Aldeídos Heteroátomos adjacentes a anel
benzênico (hidroquinonas) Tióis e compostos de enxofre não
totalmente oxidados
Oxidação
Reação de degradação da vitamina C
Oxidação
Como evitar ou reduzir a oxidação: Remover traços de metais Evitar a luz Reduzir o contato com oxigênio Manter a temperatura Usar anti-oxidantes
Oxidação
Quelantes EDTA (edetato de sódio, ác. edético)
Anti-oxidantes Ácido ascórbico Sulfitos (sulfito e metabissulfito de sódio) Ácido ascórbico e seus ésteres, Tocoferóis BHT (butilhidroxitolueno), BHA
(butilhidroxianisol) Sulfoxilato
Fotólise
A luz UV afeta as ligações químicas fornecendo energia para a separação dos elétrons compartilhados entre os dois átomos dessa ligação. Pode resultar em: Formação de radicais livres no processo
de oxidação Lise da molécula formando dois radicais A quebra da molécula pode causar
isomerização
Fotólise Fármacos sujeitos à fotólise:
Vitaminas (A, B1, B12, D, E) Ácido fólico Corantes Dipirona Ácido meclofenâmico Metotrexato Fenotiazinas Corticóides:hidrocortisona,
metilprednisolona
Fotólise
Como prevenir os efeitos da ação da luz: Fármacos oxidáveis: uso de anti-
oxidantes e quelantes, proteção contra O2, temperatura de armazenagem adequada, material de acondicionamento opaco ou âmbar.
Fármacos sujeitos à fotólise: proteção da luz
Racemização É a conversão de um isômero em outro,
resultando em mistura de ambos, geralmente, acompanhada de perda de atividade
Ocorre com compostos que possuem C assimétricos
Seus isômeros são denominados de enantiômeros
Pode ocorrer: Luz pH Tipo de solvente Presença de grupos aromáticos na molécula
podem facilitar
Racemização
O ibuprofeno, embora tenha isômeros, não é administrado na forma de um enantiômero, pois transforma-se rapida e preferencialmente na forma mais ativa no organismo
Racemização
O naproxeno é fornecido na forma S suas preparações requerem controle de pH para não haver racemização
Racemização
A teratogenicidade da talidomida se deve a um de seus enantiômeros. Não só pode haver perda de atividade na racemização...
Racemização
Como prevenir a racemização: Escolha adequada de solvente e
pH Proteção da luz Controle de temperatura
Estabilidade microbiológica
A contaminação microbiana acarreta em perda de estabilidade química e física Odor, cor e cheiro desagradável Presença de patogênicos
Os agentes são: algas, bactérias e fungos
As formas particularmente susceptíveis são as preparações líquidas e semi-sólidas
Estabilidade microbiológica
Principais causas contaminação ambiental pessoal matérias-primas: água, produtos de
origem natural, insumos em geral concentração ou tipo de conservante
inadequado inativação de conservantes
Estabilidade microbiológica
Como evitar a perda de estabilidade microbiológica: Uso de matérias-primas dentro dos
limites microbianos especificados Boa qualidade microbiológica da água Produção dentro das GMPs –
qualidade ambiental adequada, higiene pessoal, etc.
Uso de conservantes para não estéreis
Controle e validação de processos de esterilização
Estabilidade microbiológica
Conservantes: São adjuvantes que mantém, dentro dos
limites preconizados, a carga microbiana presente nas formas não estéreis durante o armazenamento e a qualidade microbiana nas estéreis multidose durante o uso Uso externo:álcool benzílico, parabenos,
imidazolidiluréia, cloreto de benalcônio, cloroxilenol
Uso interno: Benzoato de sódio ( até 0,5%), ácido benzóico (0,01%), parabenos – metil, propil, hidroxietil (0,05 a 0,4%)
Outros fatores que levam a perda de estabilidade
Interações entre fármaco e excipientes Físicas: formação de misturas
eutéticas Químicas: interação química (lactose
e metformina, lactose e ranitidina, conservantes e tensoativos)
Outras: alteração da dissolução de fármaco com o tempo
Interações entre o fármaco e o recipiente
Outros fatores que levam a perda de estabilidade
Interações entre o fármaco e o recipiente: Vidros: tipos I, II. III e NP - dependendo do
tipo pode ceder OH-, óxidos de sódio e cálcio ou traços de metais (Fe, Mg) que catalisam reações de oxidação;
Metais - cedem Fe, Cu, Pb, Al catalisando reações;
Plásticos e borrachas - possuem na sua composição estabilizantes, anti-oxidantes, lubrificantes, corantes, plastificantes e outros. Também adsorvem fármacos e conservantes
Estabilidade de produtos manipulados
Data ou prazo de validade: deve ser fixado pelo Controle de Qualidade
Deve ser apoiado por informações da literatura
Orientações da Farmacopéia Americana
Estabilidade de produtos manipulados
Conforme USP/NF para formulações manipuladas extemporâneas e válidas para recipientes bem vedados e armazenagem à temperatura controlada, o tempo de validade pode se estender por: Líquidos não aquosos e formulações sólidas
• Matérias-primas USP/NF: não mais que 6 meses
• Contendo produtos industrializados: 25% do prazo de validade original e no máximo 6 meses
Estabilidade de produtos manipulados
Fórmulas contendo água: quando preparadas com matérias-primas sólidas, não mais que 14 dias
Outras: 30 dias ou o tempo da duração da terapia, podendo se estender caso haja informações sobre a estabilidade que possam justificar
Estabilidade de produtos industrializados
Estudos de estabilidade: Conhecer os produtos de
decomposição Estabelecer o acondicionamento Estabelecer o prazo de validade
Estabilidade de produtos industrializados
Prazo de validade: Período no qual os medicamentos
mantém seus atributos dentro de limites considerados aceitáveis, ex.: Teor de fármaco (95-105%) Carga microbiana Compostos de decomposição
Estabilidade de produtos industrializados
Prazo de validade: Testes de estabilidade:
Preliminar Condições drásticas
Acelerada Condições de temperatura e umidade
relativa que permitam extrapolação Tempo de prateleira ou shelf –life
Condições de temperatura e umidade ambiente