Imunologia Extra

CITOCINAS E IMUNORREGULAO

I. VISO GERAL

Citocinas so um grupo diversificado de protenas no humorais que agem como mediadoras entre clulas. Elas foram inicialmente identificadas como produtos das clulas imunes que agem como mediadoras e reguladores dos processos imunes mas agora se sabe que muitas citocinas so produzidas por clulas que no so do sistema imune e que tm efeito no sistema no-imune tambm. Citocinas esto sendo usadas clinicamente como modificadores de resposta biolgica para o tratamento de vrias doenas. O termo citocina um termo geral usado para descrever um grande grupo de protenas mas h outros termos que so comumente usados para descrever tipos particulares de citocinas. Estes incluem: Monocinas, citocinas produzidas pelas clulas mononucleares fagocticas Linfocinas, citocinas produzidas por linfcitos ativados, especialmente clulas Th Interleucinas, citocinas que agem como mediadores entre leuccitos

Citocinas no so tipicamente armazenadas como protenas pr-formadas. Ao invs disso a sua sntese iniciada por transcrio gnica e seus RNAm tm vida curta. Eles so produzidos medida que so necessitados para as respostas imunes. Muitas citocinas individuais so produzidas por muitos tipos de clulas e agem em muitos tipos celulares (isto , elas so pleiotrpicas) e em muitos casos citocinas tm aes similares (isto , elas so redundantes). A redundncia devida natureza dos receptores de citocina. Receptores para citocinas so heterodmeros (s vezes heterotrmeros) que podem ser agrupados em famlias em que uma subunidade comum a todos os membros de uma dada famlia. Alguns exemplos so mostrados na Figura 1. Uma vez que a subunidade comum a todos os membros da famlia funciona na ligao da citocina e na transduo de sinal, um receptor para uma citocina pode responder a outra citocina da mesma famlia. Assim, um indivduo que no tem IL-2, por exemplo, no severamente afetado porque outras citocinas (IL-15, IL-7, IL-9, etc.) assumem a sua funo. Similarmente, uma mutao em uma subunidade de receptor de citocina que no seja a comum tem muito pouco efeito. Por exemplo, uma mutao no gene para a subunidade gama da IL-2R causa imunodeficincia combinada severa ligada ao X (XSCID) caracterizada por defeitos celulares de clulas T e B completos ou quase completos.

Uma citocina frequentemente influencia a sntese de outras citocinas. Elas podem produzir cascatas, ou aumentam ou suprimem a produo de outras citocinas. Alm disso, elas podem frequentemente influenciar a ao de outras citocinas. Os efeitos podem ser: Antagonistico Aditivo SinergsticoCitocinas se ligam a receptores especficos em clulas-alvo com grande afinidade e as clulas que respondem a citocinas so: 1) a mesma clula que secretou a citocina (autocrina); 2) uma clula prxima (parcrina) ou 3) uma clula distante atingida por meio da circulao (endcrina). Respostas celulares a citocinas so geralmente lentas (horas) porque elas requerem sntesede novoRNAm e de protenasII. CATEGORIAS DE CITOCINAS

Citocinas podem ser agrupadas em diferentes categorias baseadas nas suas funes ou suas origens mas importante lembrar que devido ao fato de elas poderem ser produzidas por muitos tipos diferentes de clulas e agirem em muitos tipos diferentes de clulas, qualquer tentativa de categoriz-las ser sujeita a limitaes.

A. Mediadores da imunidade naturalCitocinas que tm papel importante no sistema imune inato incluem: TNF-, IL-1, IL-10, IL-12, interferons tipo I (IFN- e IFN-), IFN-, e quimiocinas.1. TNF-Fator de necrose tumoral alfa produzido por macrfagos ativados em resposta a micrbios, especialmente ao lipopolissacardeo (LPS) de bactria Gram negativa. um mediador importante em inflamao aguda. Ele media o recrutamento de neutrfilos e macrfagos para os locais da infeco atravs da estimulao das clulas endoteliais que produzem molculas de adeso e pela produo de quimiocinas que so citocinas quimiotcticas. TNF- tambm age no hipotlamo para produzir febre e promove a produo de protenas de fase aguda.

2. IL-1Interleucina 1 uma outra citocina inflamatria produzida pelos macrfagos ativados. Seu efeito similar ao do TNF- e tambm ajuda a ativar clulas T.

3. IL-10Interleucina 10 produzida pelos macrfagos ativados e clulas Th2. predominantemente uma citocina inibidora. Ela inibe a produo do IFN- pelas clulas Th1, que muda as respostas imunes para um tipo Th2. Ela tambm inibe a produo de citocina por macrfagos ativados e a expresso de molculas de MHC classe II e molculas co-estimulatrias em macrfagos, resultando no bloqueio das respostas imunes.

4. IL-12Interleucina 12 produzida pelos macrfagos ativados e clulas dendrticas. Ela estimula a produo de IFN- e induz a diferenciao de clulas Th para se tornarem clulas Th1. Alm disso, ela aumenta as funes citolticas de Tc em clulas NK.

5. Interferons tipo IInterferons tipo I (IFN- e IFN-) so produzidos por muitos tipos de clulas e eles funcionam inibindo a replicao viral nas clulas. Eles tambm aumentam a expresso de molculas de MHC classe I em clulas tornando-as mais susceptveis morte pelas CTLs. Interferons tipo I tambm ativam clulas NK.

6. INF-Interferon gama uma citocina importante produzida primariamente pelas clulas Th1, embora ela possa tambm ser produzida pelas clulas Tc e NK em uma extenso menor. Ela tem numerosas funes tanto no sistema imune inato como no adaptativo como mostrado na Figura 2.

7. QuimiocinasQuimiocinas so citocinas quimiotcticas produzidas por muitos tipos de leuccitos e outros tipos celulares. Elas representam uma grande famlia de molculas que funcionam no recrutamento de leuccitos para os locais da infeco e participam no trfico de linfcitos

B. Mediadores da imunidade adaptativaCitocinas que tm uma participao importante no sistema imune adptativo incluem: IL-2, IL-4, IL-5, TGF-, IL-10 e IFN-.1. IL-2Interleucina 2 produzida pelas clulas Th, embora ela possa tambm ser produzida pelas clulas Tc em menor extenso. Ela o mais importante fator de crescimento para as clulas T. Ela promove o crescimento de clulas B e pode ativar clulas NK e moncitos como mostrado na Figura 3. IL-2 age em clulas T de forma autcrina. A ativao de clulas T resulta na expresso de IL-2R e na produo de IL-2. A IL-2 se liga IL-R e promove a diviso celular. Quando as clulas T no esto mais sendo estimuladas pelo antgeno, a IL-2R ir eventualmente decair e a fase proliferativa termina. Figura 4.

2. IL-4Interleucina 4 produzida pelos macrfagos e clulas Th2. Ela estimula o desenvolvimento de clulas Th2 a partir de clulas Th virgens e promove o crescimento de clulas Th2 diferenciadas resultando na produo de uma resposta humoral. Ela tambm estimula a mudana de classe de Ig para o isotipo IgE.

3. IL-5Interleucina 5 produzida pelas clulas Th2 e funciona na promoo do crescimento e diferenciao de clulas B e eosinfilos. Ela tambm ativa eosinfilos maduros.

4. TGF-Fator de transformao de crescimento beta produzido pelas clulas T e muitos outros tipos celulares. Ela primariamente uma citocina inibidora. Ela inibe a proliferao de clulas T e a ativao de macrfagos. Ela tambm age nos PMNs e nas clulas endoteliais bloqueando os efeitos de citocinas pr-inflamatrias.

C. Estimuladores da hematopoieseAlgumas citocinas estimulam a diferenciao de clulas hematopoiticas. Elas incluem GM-CSF que promove a diferenciao de progenitores de medula ssea, M-CSF, que promove crescimento e diferenciao de progenitores em moncitos e macrfagos e G-CSF, que promove produo de PMNsIII. REDE DE CITOCINAS

Embora tenhamos focalizado a produo e ao de citocinas nas clulas do sistema imune, importante lembrar que muitas delas tm efeitos em outras clulas e sistemas de rgos. Um diagrama esquemtico mostrando algumas das interaes na rede de citocinas apresentada na Figura 5a, b e c.

IV. IMUNORREGULAO

A magnitude de uma resposta imune determinada pelo equilbrio entre ativao por antgeno de linfcitos e influncias regulatrias negativas que impedem ou silenciam a resposta. Mecanismos regulatrios podem agir no reconhecimento, ativao ou fases efetoras de uma resposta imune. Exemplos de regulao que j foram discutidos incluem: Reconhecimento de antgeno na ausncia de co-estimulao resultando em anergia Recognhecimento de antgeno com acoplamento de B7 em CTLA-4 resultando em regulao negativa da ativao de clula T Citocinas com atividades estimulatrias ou inibitrias nas clulas imunes Interaes idiotipo/anti-idiotipo levando estimulao ou inibio de respostas imunes.

Alm destas h outras formas pelas quais as respostas imunes podem ser reguladas.

A. Regulao pelo anticorpo (Figura 6)Anticorpos solveis podem competir com os receptores de antgeno nas clulas B e bloquear ou impedir a ativao da clula B. Alm disso complexos antgeno-anticorpo podem se ligar aos receptores Fc nas clulas B, enviando um sinal inibidor s clulas B.

B. Regulao por clulas T regulatrias (Tregs)Clulas T regulatrias (Tregs) so uma populao de clulas recentemente descrita que regulam respostas imunes. Elas no impedem a ativao inicial de clula T; ao contrrio, elas inibem uma resposta contnua e impedem respostas crnicas e potencialmente danosas. Elas no tm caractersticas de clulas Th1 ou Th2 mas elas podem suprimimir as respostas de Th1 e Th2.1. Tregs de ocorrncia natural O timo gera clulas CD4+/CD25+/Foxp3+ que funcionam como Tregs. Essas Tregs suprimem respostas imunes de uma forma dependente de contato celular mas o mecanismo de supresso ainda no est determinado.

2. Tregs induzidas Na periferia algumas clulas T so induzidas para se tornarem Tregs por antgeno e IL-10 ou TGF-. Tregs induzidas por IL-10 so CD4+/CD25+/Foxp3- e so referidas como clulas Tr1. Essas clulas suprimem as respostas imunes pela secreo de IL10. Tregs induzidas por TGF- so CD4+/CD25+/Foxp3+ e so referidas como Tregs induzidas. Essas clulas suprimem pela secreo de TGF-.3. Tregs CD8+ Algumas clulas CD8+ podem tambm ser induzidas pelo antgenos e IL-10 para se tornarem uma clula Treg. Essas clulas so CD8+/Foxp3+ e elas suprimem por um mecanismo dependente de contato celular ou por secreo de citocinas. Essas clulas tm sido demonstradas in vitro e hoje em dia se sabe que elas existem in vivo.

CLULAS ENVOLVIDAS NAS RESPOSTAS IMUNES E NO RECONHECIMENTO DO ANTGENO

I. VISO GERALO sistema imune se desenvolveu para proteger o hospedeiro contra patgenos e outras substncias estranhas. A discriminaodo prprio e no prprio um dos marcos do sistema imune. H dois locais principais onde os patgenos residem: Extra-celularmente, nos espaos dos tecidos ou intra-celularmente, dentro de uma clula hospedeira e o sistema imune tem maneiras diferentes de lidar com patgenos nesses locais.A. Patgenos extra-celularesAnticorpos so a defesa primria contra patgenos extra-celulares e eles funcionam de trs maneiras principais: 1. Neutralizao (Figura 1a)Ao se ligarem com o patgeno ou substncia estranha os anticorpos podem bloquear a associao do patgeno com seus alvos. Por exemplo, anticorpos contra toxinas bacterianas podem impeder a ligao da toxina s clulas hospedeiras prximas ao tornar a toxina incua. Similarmente, anticorpos que se ligam a patgenos virais ou bacterianos podem impeder a ligao do patgeno ao seu alvo nas proximidades impedindo a infeco ou colonizao. 2. Opsonizao (Figura 1b)Oanticorpo ao se ligar ao patgeno ou substncia estranha pode opsonizar o material e facilitar sua captao e destruio pelas clulas fagocticas. A regio Fc do anticorpo interage com os receptores Fc nas clulas fagocticas tornando o patgeno mais facilmente fagocitvel. 3. Ativao do complemento (Figura 1c)A cascata de ativao do complemento pelo anticorpo pode levar lise de certas bactrias e virus. Alm disso, alguns componentes da cascata do complemento (ex.C3b) opsoniza patgenos e facilita sua captao via receptores do complemento nas clulas fagocticas.

B. Patgenos intracelularesComo anticorpos no penetram nas clulas hospedeiras, eles so ineficazes contra patgenos intracelulares. O sistema imune usa uma abordagem diferente para lidar com esses tipos de patgenos. Respostas mediadas por clulas so a defesa primria contra patgenos intracelulares e a abordagem diferente dependendo de onde est o patgeno na clula hospedeira (i.e.,no citosol ou no interior de vesculas). Por exemplo, a maioria dos virus e algumas bactrias residem no citoplasma da clula hospedeira. Entretanto, algumas bactrias e parasitas na verdade vivem no interior de endossomas na clula hospedeira infectada. A defesa primria contra patgenos no citosol o linfcito T citotxico (Tc ou TCL).Contrariamente, a defesa primria contra um patgeno no interior de vesculas uma sub-diviso de linfcitos T auxiliares (Th1).

1. Linfcitos T citotxicos (Figura 2)TCLs so uma sub-diviso de linfcitos T que expressam um tipo especial de antgeno nas suas superfcies chamado CD8. Essas clulas reconhecem antgenos do patgeno que so exibidos na superfcie da clula infectada e matam a clula impedindo portanto que a infeco se espalhe pelas clulas vizinhas. TCLs matam pela induo de apoptose na clula infectada.2. Clulas T Auxiliares Th1 (Figura 3)Clulas Th so uma sub-diviso de clulas T que expressam um tipo especial de antgeno nas suas superfcies chamado CD4. Uma sub-populao de clulas Th, clulas Th1, a defesa primria contra patgenos intracelulares que vivem no interior de vesculas.Clulas Th1 reconhecem antgenos de patgenos que so expressados na superfcie das clulas infectadas e liberam citocinas que ativam a clula infectada. Uma vez ativada, a clula infectada pode ento matar o patgeno. Por exemplo,Mycobacterium tuberculosis, o agente causador da tuberculose, infecta macrfagos mas no morto porque ele bloqueia a fuso dos lisossomos com os endossomos nos quais ele reside. Clulas Th1 que reconhecem antgenos deM. tuberculosisna superfcie de um macrfago infectado podem secretar citocinas que ativam macrfagos. Uma vez ativado o macrfago, os lisossomos se fusionam com os endossomos e as bactrias deM. tuberculosisso mortas. Embora respostas imunes sejam dirigidas ao patgeno e para o local onde o patgeno reside, a maioria dos patgenos pode emitir uma resposta mediada tanto por anticorpos como por clulas, ambas as quais podem contribuir para que o hospedeiro se livre do patgeno. Entretanto, para um patgeno em particular, um anticorpo ou uma resposta mediada por clula pode ser mais importante para a defesa contra o patgeno.II. CLULAS DO SISTEMA IMUNETodas as clulas do sistema imune se originam de uma clula tronco hematopoitica que origina duas linhagens principais, uma de clulas mielides progenitoras e uma de clulas linfides progenitoras (Figura 4). Esses dois progenitores originam clulas mielides (moncitos, macrfagos, clulas dendrticas, megacaricitos e granulcitos) e clulas linfides (clulas T, clulas B e clulas assassinas naturais (NK), respectivamente. Essas clulas constituemos componentes celulares dos sistemas imunes inato(no especfico) e adaptativo (especfico).A. Clulas do sistema imune inatoClulas do sistema imune inato (moncito-macrfagos e PMNs), clulas NK, basfilos, eosinfilos e plaquetas.O papel dessas clulas foi discutido anteriormente (vejaimunidade no especfica, aula 1). Os receptores dessas clulas so receptores de padres de reconhecimento (PRRs) que reconhecem padres moleculares gerais encontrados nos patgenos (padres moleculares associados a patgenos PAMPS).B. Clulas que conectam os sistemas imunes inato e adaptativoUma sub-diviso especializada de clulas chamadas clulas apresentadoras de antgenos (APCs) so uma populao heterognea de leuccitos que tm papel importante na imunidade inata e tambm age como um conector para o sistema imune adaptativo ao participar na ativao de clulas T auxiliares (clulas Th). Essas clulas incluem clulas dendrticas e macrfagos. Um aspecto caracterstico das APCs a expresso de uma molcula de superfcie codificada por genes do complexo maior de histocompatibilidade, referidas como molculas de MHC classe II. Linfcitos B tambm expressam molculas de MHC classe II e eles tambm funcionam como APCs, embora eles no sejam considerados parte do sistema imune inato. Alm disso, algumas outras clulas (e.g.,clulas epiteliais do timo) podem expressar molculas de MHC classe II e podem funcionar como APCs. C. Clulas do sistema imune adaptativoClulas que constituem o sistema imune adaptativo (especfico) incluem os linfcitos B e T. Aps exposio ao antgeno, clulas B diferenciam em plasmcitos cuja funo primria a produo de anticorpos. Similarmente, clulas T podem se diferenciar em clulas T citotxicas (Tc) ou clulas auxiliares (Th) das quais existem dois tipos: Clulas Th1 e Th2. Existem vrios marcadores de superfcie celular que so usados em laboratrios clnicos para distinguir entre clulas B, T e suas sub-populaes. Estes esto sumarizados na Tabela 1.III. ESPECIFICIDADE DA RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVAA especificidade na resposta imune adaptativa reside nos receptores de antgenos nas clulas T e B, os receptores TCR e BCR, respectivamente. TCR e BCR so semelhantes no fato de que cada receptor especfico para um determinante antignico mas eles diferen no fato de que BCRs so divalentes enquanto que TCRs so monovalentes (Figura 5). Uma consequncia dessa diferena que enquanto clulas B podem ter seus receptores de antgenos em ligao cruzada com um antgeno, TCR no podem. Isso tem implicaes sobre como as clulas B e T podem se tornar ativadas.Cada clula B e T tem um receptor que especifico para um determinante antignico particular e existe uma grande variedade de receptores diferentes em ambas as clulas B e T. A questo sobre como esses receptores so gerados foi o principal assunto para imunologistas por muitos anos. Duas hipteses bsicas foram propostas para explicar a gerao dos receptores: a hiptese instrucionista (original) e a hiptese da seleo clonal.

1. Hiptese instrucionistaA hiptese instrucionista estabelece que existe apenas um receptor comum codificado na linhagem germinativa e que receptores diferentes so gerados usando o antgeno como molde. Cada antgeno faria com que o receptor comum fosse dobrado para se amoldar ao antgeno. Enquanto essa hiptese era simples e atraente, ela no era consistente com o que se sabia sobre o dobramento de protenas (i.e. dobramento de protenas ditado pela sequncia de aminocidos na protena). Alm disso essa hiptese no explicava a discriminao do sistema imune do prprio /no prprio. Ela no poderia explicar por que o receptor nico comum no se dobrava para acomodar antgenos prprios.

2. Hiptese da seleo clonalA hiptese da seleo clonal estabelece que a linhagem germinativa codifica muitos receptores de antgenos diferentes um para cada determinante antignico para o qual um indivduo ser capaz de montar uma resposta imune. O antgeno seleciona aqueles clones de clulas que tm o receptor apropriado. Os quatro princpios bsicos da hiptese da seleo clonal so:a. Cada linfcito carrega um nico tipo de receptor com uma especificidade nica.

b. A interao entre uma molcula estranha e um receptor de linfcito capaz de se ligar a esta molcula com alta afinidade leva ativao do linfcito.

c. As clulas efetoras diferenciadas de um linfcito ativado ir carregar receptores de especificidade idntica quela da clula parental da qual o linfcito foi derivado.

d. Linfcitos carregando receptores para molculas prprias so deletados nos estgios iniciais do desenvolvimento da clula linfide e esto portanto ausentes no repertrio de linfcitos maduros.

A hiptese da seleo clonal geralmente aceita nos dias atuais como a hitese correta que explica como o sistema imune adaptativo opera. Ela explica muitas das caractersticas da resposta imune: 1) a especificidade da resposta; 2) o sinal necessrio para a ativao da resposta (i.e. antgeno); 3) o perodo de incubao da resposta imune adaptativa (tempo necessrio para ativar as clulas e para expandir os clones de clulas); e 4) discriminao do prprio/no prprio.IV. RECIRCULAO DE LINFCITOSComo existem relativamente poucos linfcitos T ou B com um receptor para um antgeno particular (1/10.000 1/100.000), as chances de um encontro bem sucedido entre o antgeno e o linfcito apropriado so mnimas. Entretanto, as chances de um encontro bem sucedido so muito aumentadas pela recirculao dos linfcitos atravs dos rgos linfides secundrios. Linfcitos no sangue entram nos ndulos linfticos e se infiltram atravs dos ndulos linfticos (Figura 6). Se eles no encontram um antgeno no ndulo linftico, eles saem via vasos linfticos e voltam ao sangue via ducto torcico. estimado que 1-2% dos linfcitos recirculam a cada hora. Se os linfcitos nos ndulos linfticos encontram um antgeno, que tenha sito transportado para o ndulo linftico via vasos linfticos, as clulas se tornam ativadas, dividem-se e diferenciam-se para se transformarem em plasmcitos, Th ou clula Tc.Aps alguns dias as clulas efetoras podem sair dos ndulos linfticos via vasos linfticos e retornam ao sangue via ducto torcico e da encontram seus caminhos para o local do tecido infectado. Linfcitos no instrudos (virgens) entram nos ndulos linfticos deixando o sangue via vnulas endoteliais altas (HEVs). Receptores-guias nos linfcitos dirigem as clulas para os HEVs. Nos linfonodos, linfcitos com o receptor de antgeno apropriado encontram o antgeno, que foi transportado aos linfonodos pelas clulas dendrticas ou macrfagos. Aps a ativao os linfcitos expressam novos receptores que permitem as clulas sairem do linfonodo e se re-introduzirem na circulao. Receptores nos linfcitos ativados reconhecem molculas de adeso celular expressas nas clulas endoteliais prximo ao local de uma infeco e quimiocinas produzidas no local da infeco ajudam a atrair as clulas ativadas (Figura 7).IMUNIDADE: CONTRASTES ENTRE NO-ESPECFICO E ESPECFICOA. No-especfica (natural, nativa, inata)1. Sistema existente antes da exposio ao antgeno2. No h discriminao entre antgenos3. Pode ser aumentada aps exposio ao angeno por meio do efeito de citocinasB. Especfica (adquirida, adaptativa)1. Induzida pelo antgeno2. Aumentada pelo antgeno3. Demonstra discriminao refinadaAs caractersticas identificadoras do sistema imune especfico so a memria e a especificidade.1. O sistema imune especfico "lembra" cada encontro com um micrbio ou antgeno estranho, de forma que encontros subsequentes estimulam o aumento progressivo de mecanismos eficientes de defesa.2. A resposta imune especfica amplifica os mecanismos de proteo da imunidade no-especfica, dirige ou concentra esses mecanismos no local de entrada do antgeno, e assim torna-os mais capazes de eliminar antgenos estranhos.CELULAS DO SISTEMA IMUNETodos os tipos de clulas do sistema imune se originam da medula ssea.Existem duas linhagens principais que se derivam da clula-tronco hematopoitica:1. a linhagem linfideLinfcitos T (clulas T)Linfcitos B (clulas B)Clulas assassinas naturais (clulas NK)2.a linhagem mielideMoncitos, macrfagosClulas de Langerhans, clulas dendrticasMegacaricitosGranulcitos (eosinfilos, neutrfilos, basfilos)

Tabela 1 - CARACTERSTICAS DAS CITOCINAS

CitocinaClula que originaAlvo celularEfeitos primrios

IL-1MoncitosMacrfagosFibroblastosClulas epiteliaisClulas endoteliaisAstrcitosClulas T; clulas BClulas endoteliaisHipotlamoFgadoMolcula co-estimulatriaAtivao (inflamao)FebreReactantes de fase aguda

IL-2Clulas T; Clulas NKClulas TClulas BMoncitosCrescimentoCrescimentoAtivao

IL-3Clulas TProgenitores de medula sseaCrescimento e diferenciao

IL-4Clulas TClulas T virgensClulas TClulas BDiferenciao em uma clulaTH 2CrescimentoAtivao e crescimento; Mudana de classe isotpica para IgE

IL-5Clulas TClulas BEosinfilosCrescimento e ativao

IL-6Clulas T; Macrfagos FibroblastosClulas T; Clulas Clulas B madurasFgadoMolcula co-estimulatriaCrescimento (em humanos)Reactantes de fase aguda

FamliaIL-8Macrfagos; Clulas epiteliais; PlaquetasNeutrfilosAtivao e quimiotaxia

IL-10Clulas T (TH2)MacrfagosClulas TInibe atividade de APCInibe produo de citocina

IL-12Macrfagos; Clulas NKClulas T virgensDiferentiao em clula TH 1

IFN-gammaClulas T; Clulas NKMoncitosClulas endoteliaisMuitas clulas de tecidos especialmente macrfagosAtivaoAtivaoAumento de MHC classe I e II

TGF-betaClulas T; MacrfagosClulas TMacrfagosInibe activation e crescimentoInibe activao

GM-CSFClulas T; Macrfagos; Clulas endoteliais, FibroblastosProgenitores de medula sseaCrescimento e diferenciao

TNF-alphaMacrfagos; Clulas TSemelhante a IL-1Semelhante a IL-1

IL = interleucina GM-CSF = fator estimulador de colnia de granulocito-macrfagoIFN = interferon TNF = fator de necrose tumoralTGF = fator de transformao de crescimento