Caracterização do Estado Sólido e sua Influência na ... · Segundo o estatuto ... são exemplos...

Joana Rita Afonso Santos

Caracterização do Estado Sólido e sua Influência na Qualidade dos Medicamentos

Universidade Fernando Pessoa

Faculdade de Ciências da Saúde

Porto 2013

Joana Rita Afonso Santos


Trabalho apresentado à universidade Fernando Pessoa para obtenção do grau de

Mestrado integrado em Ciências Farmacêuticas

_____________________________________________


iii

Sumário

Na última década, a caracterização física de ingredientes ativos e excipientes tem

crescido exponencialmente, uma vez que as propriedades físicas são determinantes em

termos de biodisponibilidade e eficácia.

A natureza física dos sólidos depende de fatores vários como os diferentes estados

cristalinos em que um sólido se pode apresentar, o que implica um estudo do estado

cristalino vs amorfo, o polimorfismo, que obriga à determinação do tipo de cristal, a

granulometria e a área de superfície. A correta caracterização dos ingredientes

farmacêuticos sólidos pode influenciar o processo de fabrico, as características finais do

medicamento e, consequentemente, a biodisponibilidade e farmacocinética.

Este trabalho tem como objetivo contribuir para divulgar a importância da caraterização

do estado sólido, numa abordagem das suas principais implicações na qualidade e

eficácia dos medicamentos.

Palavras-chave: Estado sólido, substância ativa, biodisponibilidade, farmacocinética.


iv

Abstract

In the last decade, the physical characterization of active ingredients and excipients has

grown exponentially, since the physical properties are decisive in terms of

bioavailability and efficiency.

The solids’ physical nature depend on several factors such as the different crystalline

states in which a solid may present, which implies the study of its crystalline state vs.

amorphous, the polymorphism, which implies the determination of the crystal’s type, its

particle size and the surface area. The proper characterization of the solid

pharmaceutial ingredients may influence the manufacturing process, the final

characteristics of the product and hence the bioavailability and pharmacokinetics.

This paper aims to contribute to the spreading of the solid state characterization’s

importance, in addressing its major implications for the quality and efficacy of

medicines.

Key-words: Solid state, active pharmaceutical ingredients, bioavailability,

pharmacokinetics.


v

Agradecimentos

Após esta longa etapa da minha vida, que agora termina, não poderia deixar de

agradecer a todos os que me apoiaram e que, de algum modo, a marcaram.

Em primeiro lugar, aos meus pais, por todo o apoio e sacrifício, pela paciente espera e

porque nunca mediram esforços para que eu alcançasse os meus sonhos.

A todos os meus amigos, em especial ao João Paixão e à Vanessa Santos que foram

essenciais no êxito desta monografia e sempre incassáveis.

Agradeço também, como não poderia deixar de ser, ao meu orientador, o Professor

Doutor José Catita, pelos conselhos, indiscutível disponibilidade e apoio. Sem ele esta

monografia não seria possível. Deixo ainda uma palavra de apreço a todos os

professores que me acompanharam ao longo destes anos de ensino.

A todos, um sincero e enorme muito obrigada!


vi

Índice

I- Introdução ............................................................................................................................. 1

II- Desenvolvimento ................................................................................................................. 4

1. Caracterização do estado sólido ......................................................................................... 4

1.1. Caracterização física de um sólido .............................................................................. 5

1.2. Caracterização química de um sólido .......................................................................... 7

1.3. Caracterização de um sólido quanto às interações moleculares .................................... 8

1.4. Caracterização de um sólido quanto à área de superfície ............................................. 9

1.5. Caracterização de um sólido quando ao tamanho ...................................................... 10

2. Impacto da natureza física dos sólidos na qualidade dos medicamentos............................ 12

2.1. O polimorfismo ........................................................................................................ 12

2.2. Implicações farmacêuticas do polimorfismo.............................................................. 14

3. Exemplos de testes físicos em sólidos (substâncias ativas e excipientes) .......................... 19

4. Fatores que afetam a produção, armazenamento e efeito farmacológico do medicamento . 23

4.1. Polimorfismo ............................................................................................................ 25

4.2. Granulometria e área de superfície ............................................................................ 28

4.3. Excipientes ............................................................................................................... 32

4.4. Desagregação ........................................................................................................... 34

4.5. Humidade ................................................................................................................. 36

4.6. Temperatura ............................................................................................................. 38

4.7. Fabrico ..................................................................................................................... 40

5. Algumas considerações sobre medicamentos de marca, cópias de marca e genéricos ....... 42

6. Casos perspetivados e/ou conhecidos de problemas associados ao deficiente de controlo

das propriedades físicas das matérias-primas ....................................................................... 46

III- Conclusão ......................................................................................................................... 48

Bibliografia ............................................................................................................................. 49


vii

Índice de Figuras

Figura 1 – Sólido cristalino, semi-cristalino e amorfo (Newman e Byrn, 2003). 5

Figura 2 – Sólido cristalino (Florence e Attwood, 2003). 6

Figura 3 – Solubilidade de diferentes formas polimórficas de fluoroquinolona

(Saurabh e Kaushal, 2011). 14

Figura 4 – Empacotamento molecular de dois polimorfos de espiranolactona

(Forma 1 e forma 2) (Florence e Attwood, 2003). 16

Figura 5 - Representação esquemática das curvas de energia livre de Gibbs para

um sistema que apresenta transições de fase cristalina e amorfa (Spong et al.,

2004). 17

Figura 6 - Termograma das formas I (A), Forma II (B), Forma III (C), Forma IV

(D), e forma amorfa (E) de ácido fúsidico pela técnica DSC (Gilchrist et al.,

2012). 21

Figura 7 - Dados de formas sólidas retiradas por motivo de defeito físico ou

instabilidade (Guo et al., 2013). 24

Figura 8 - Influência do polimorfismo de moléculas de carbamazepina na

biodisponibilidade (Saurabh e Kaushal, 2001). 25

Figura 9 - Taxa de dissolução de duas modificações cristalinas (A e B) de um

substância ativa candidata com o mesmo tamanho de partícula e taxa de dissolução

correspondentes em cápsulas contendo as mesmas duas formas cristalinas (Giron

et al., 2004). 26

Figura 10 - Concentração média de ampicilina no soro sanguíneo humano. O:

forma anidra, Δ: trihidratada (Brandão, 2003). 31

Figura 11 – Relação entre a dureza e a porosidade (Prista et al., 2008). 35

Figura 12 - Adsorção/desadsorção de água numa amostra antes e depois do

processo de pulverização (Giron et al., 2004). 37

Figura 13 - Formação de um hidrato de teofilina anidra por exposição a valores de

humidade superiores a 95 % (Vora et al., 2004). 38

Figura 14 - Influência da temperatura na velocidade de degradação (Lachman et

al., 2001). 39

Figura 15 - Evolução das quotas de mercado dos medicamentos genéricos desde 42


viii

2000 até 2006 (Maria, 2007).

Figura 16 - Comparação entre os requisitos dos medicamentos de referência e dos

genéricos (Raw et al., 2004). 44


ix

Índice de Tabelas

Tabela 1 – Sistema de classificação biofarmacêutica (BCS) (Loëbenberg e

Amidon, 2000). 30

Tabela 2 - Níveis plasmáticos médios de griseofulvina no homem em função da superfície

específica das partículas da substância ativa e da forma farmacêutica (Prista et al., 1996). 31

Tabela 3 - Teor de captopril (expresso em percentagem) em diferentes condições

de análise (Stulzer e Silva, 2006). 40


1

I- Introdução

A qualidade, segurança e eficácia dos produtos farmacêuticos são uma preocupação

ecónomo-social constante das entidades de regulamentação da saúde de todos os países,

pelo que é um dever da indústria farmacêutica o cuidado rigoroso com a qualidade e

segurança dos seus processos e produtos (Oliveira et al., 2011).

No âmbito da compreensão deste trabalho, é importante definir certos conceitos

fundamentais para a caracterização do estado sólido na qualidade dos medicamentos.

Segundo o estatuto do medicamento presente no Decreto-Lei 176/2006 de 30 de

Agosto, medicamento é definido como toda a substância ou associação de substâncias apresentada

como possuindo propriedades curativas ou preventivas de doenças em seres humanos ou dos seus

sintomas ou que possa ser utilizada ou administrada no ser humano com vista a estabelecer um

diagnóstico médico ou, exercendo uma ação farmacológica, imunológica ou metabólica, a restaurar,

corrigir ou modificar funções fisiológicas.

Substância ativa define-se como qualquer componente de um medicamento que se

destina a exercer uma ação farmacológica ou outro efeito direto relacionado com o

diagnóstico, o tratamento ou a prevenção de uma doença, ou a atuar na estrutura ou nas

funções do organismo humano ou animal por meios farmacológicos (INFARMED,

2005 a).

Excipiente consiste em qualquer componente, à exceção da (s) substância (s) ativa (s),

que existe num medicamento ou que é utilizado no seu fabrico. A função de um

excipiente é a de atuar como veículo ou base da substancia ativa, contribuindo para

determinadas características do medicamento como estabilidade, biodisponibilidade,

aspeto, adesão à terapêutica pelo doente e facilidade de fabrico (INFARMED, 2005 a).


2

Já matéria-prima é qualquer substância, ativa ou não, e qualquer que seja a sua origem,

empregue na produção de um medicamento, quer permaneça inalterável quer se

modifique ou desapareça no decurso do processo (Decreto-Lei 176/2006).

Finalmente, forma farmacêutica consiste nos estado final que a matéria-prima apresenta

depois de submetida às operações farmacêuticas necessárias, a fim de facilitar a sua

administração e obter o efeito terapêutico desejado. Líquidos (como xaropes e

soluções), sólidos (como comprimidos e cápsulas) e semi-sólidos (como pomadas,

cremes e pastas) são exemplos de diferentes formas farmacêuticas (ANF, 2001).

Cerca de dois terços de toda a medicação atual corresponde a formas farmacêuticas

sólidas e, para além disto, é no estado sólido que se encontram a maioria das substâncias

ativas (Prista et al., 2008; Storey e Ymén, 2011).

Comprimidos, cápsulas, grânulos e pós são exemplos de formas farmacêuticas sólidas,

as quais representam a maioria dos medicamentos prescritos. A sua estabilidade

superior, menor volume que ocupam (em relação às formas liquidas) e facilidade de

administração são algumas das razões que explicam esta marcada preferência (Elkhalifa

et al., 2009; Prista et al., 2008; Villanova et al., 2011).

A crescente utilização de medicamentos genéricos, associada ao aparecimento de novas

indústrias farmacêuticas primárias em países do médio e extremo oriente, veio aumentar

o protagonismo e importância da caracterização física de matérias-primas no estado

sólido. Há já diversos estudos que visam a comparação da qualidade dos medicamentos

entre si (marca, cópias de marca e genéricos), uma vez que é pelas suas características

físicas que podem ocorrer diferenças em termos de biodisponibilidade e eficácia

(Bourichi et al., 2012).

Durante o processo de fabrico e armazenamento de medicamentos, os seus constituintes

são expostos a vários fatores como, por exemplo, variações de temperatura, pressão e

variações de humidade que podem induzir transformações físicas no estado sólido -

como alteração do grau de formação de hidratos, alteração do grau de formação de sais,

alteração do grau de cristalinidade ou polimorfismo (Christensen et al., 2011).


3

Adicionalmente, a correta caracterização dos ingredientes farmacêuticos sólidos

(granulometria, forma, cristalinidade, polimorfismo, propriedades mecânicas, etc) pode

afetar o processo de fabrico, a qualidade final dos medicamentos e consequentemente a

sua biodisponibilidade, para além do fato de a caracterização dos ingredientes sólidos

(ativos ou não) condicionarem o desenvolvimento galénico das formulações (Lust et al.,

2013; Puri et al., 2010; Thakur et al., 2011).

É, então, fundamental que as propriedades dos sólidos selecionados sejam as corretas, já

que vão influenciar em larga escala a biodisponibilidade e, consequentemente, a

dosagem do medicamento (Storey e Ymén, 2011). Assim, é possível concluir que é

essencial desenvolver métodos que possibilitem rastrear as propriedades físicas dos

substância ativas e excipientes com maior precisão apesar de, até à data, pouca

importância tenha sido dada a estes aspetos e às potenciais transformações do estado

sólido após a administração oral e às posteriores implicações de biodisponibilidade

(Lust et al., 2013; Thakur et al., 2011).

Tendo em conta a importância deste tema para a área farmacêutica, este trabalho visa

contribuir para a sua divulgação, numa abordagem das suas principais implicações na

qualidade e eficácia dos medicamentos.


4

II- Desenvolvimento

Como já foi referido, a grande maioria dos medicamentos, atualmente, apresenta-se no

estado sólido não só porque a maioria das substâncias ativas estão neste estado, mas

também devido à facilidade de administração que implicam e ao fato de exibirem uma

marcada estabilidade (Elkhalifa et al., 2009)

1. Caracterização do estado sólido

Todas as substâncias, em geral, podem existir em três estados: estado sólido, estado

líquido e estado gasoso (Chang e Cruickshank, 2005; Gomes, 2005).

Um sólido é, então, um estado da matéria que se caracteriza pela ordenação espacial

relativa dos seus átomos numa estrutura tridimensional. Estes átomos apresentam um

grau de organização muito elevado, o que significa que ocupam posições praticamente

invariáveis no espaço mediante forças de atração e repulsão intensas e, assim,

apresentam volume e forma essencialmente constantes enquanto as condições físicas

como temperatura e pressão são sofrerem alterações apreciáveis (Costa et al., 2012;

Gomes, 2005). Um sólido caracteriza-se, também, por ser um estado condensado e não

fluido (Chang e Goldsby, 2013).

É de referir que os sólidos possuem algumas características gerais que os distinguem

dos líquidos e gases: dureza (resistência a deformações permanentes, fator que pode ser

avaliado a partir da capacidade de um material riscar outro), resistência (capacidade de

suportar forças intensas sem se deformar), elasticidade (capacidade de se deformar e

retomar a forma original após a força que levou à sua deformação ser retirada),

flexibilidade, fragilidade e ductilidade (propriedade que representa o grau de

deformação que um material suporta até ao momento da sua fratura) (Alindo e Finn,

1992).


5

A classificação de um sólido pode ser feita considerando diversos parâmetros:

caracterização física, caracterização química, caracterização quanto às interações

moleculares, caracterização quanto à área de superfície e caracterização quanto ao

tamanho (Chang e Cruickshank, 2005; Florence e Attwood, 2003; Gomes, 2005; Kratz

et al., 2001; Prista et al., 2008).

1.1. Caracterização física de um sólido

Fisicamente, um sólido pode ser considerado cristalino, semi-cristalino ou amorfo. As

propriedades físicas dos sólidos estão diretamente relacionadas com a natureza e a

distribuição geométrica das unidades que compõem a rede (Figura 1) (Chang e

Cruickshank, 2005; Costa et al., 2012). O exemplo clássico das três formas do carbono

puro - diamante (estrutura tetraédrica), grafite (folhas poliaromáticas) e fulereno

(esferas poliaromáticas) - demonstra o profundo efeito que diferenças na estrutura

cristalina podem ocasionar nas propriedades de um sólido (Barros de Araújo, 2009).

Figura 1 – Sólido cristalino, semi-cristalino e amorfo (Newman e Byrn, 2003).

O sólido cristalino possui um arranjo molecular bem definido, constituindo o que se

conhece como rede cristalina, e possui um valor de energia livre baixo, o que lhe


6

confere estabilidade uma vez que o arranjo das partículas é de tal ordem que as forças

intermoleculares atrativas da rede cristalina atingem um valor máximo (Costa et al.,

2012; Yoshioka e Stella, 2002). Os materiais sólidos podem ainda existir sob diferentes

formas cristalinas, podendo ser monomorfos, no caso de apresentarem uma única

estrutura cristalina ou polimorfos, caso apresentem mais que uma estrutura cristalina,

dependendo da temperatura e pressão a que se foram desenvolvendo, podendo

apresentar estruturas tridimensionais de empacotamento cristalino bastante distintas

(Figura 2) (Chang e Goldsby, 2013; Giron et al., 2004; Newman e Byrn, 2003).

Figura 2 – Sólido cristalino (Florence e Attwood, 2003).

Já o sólido semi-cristalino apresenta zonas com arranjo tridimensional perfeitamente

definido (zonas cristalinas) e zonas isentas de estrutura tridimensional ordenada (zonas

amorfas) (Chang e Cruickshank, 2005).

Finalmente, um sólido amorfo não apresenta estrutura tridimensional ordenada dos

átomos/moléculas, sendo então facilmente deformáveis e com uma certa plasticidade

associada sob efeitos de pressão ou calor (Costa et al, 2012; Giron et al., 2004).Os

níveis de energia livre mais elevados típicos deste tipo de sólidos explicam a sua

característica instabilidade e, consequente, maior reatividade (Giron et al., 2004;

Yoshioka e Stella, 2002).


7

Atualmente, a maioria das substâncias ativas e excipientes farmacêuticos conhecidos

são cristalinos, apresentando, pois, estabilidade de prateleira superior (Palermo et al.,

2012, Thakur et al., 2011). No entanto, apesar de se manter o problema de a forma

cristalina ser mais estável, esta pode não ser, em todos os casos, mais indicada que a

amorfa (Thakur et al., 2011). A título de exemplo, o material amorfo pode ser

consideravelmente mais solúvel que o seu correspondente cristalino, apresentando,

assim, maior biodisponibilidade (Palermo et al., 2012). É ainda importante mencionar

que várias aplicações medicamentosas podem beneficiar de uma combinação das duas

morfologias (Thakur et al., 2011).

Em relação aos polimorfos, estes podem diferir bastante em termos de solubilidade,

estabilidade e ponto de fusão, sendo estes parâmetros apenas alguns exemplos que

implicam diretamente alterações de biodisponibilidade, eficácia e segurança do

medicamento (Christensen et al., 2011; Shete et al., 2010). Mais precisamente, as

diferenças entre as características físico-químicas refletem-se principalmente no padrão

de desintegração/dissolução de uma determinada substância ativa no organismo.

Conclui-se, então, que substâncias ativas que apresentem cristais diferentes podem

apresentar curvas de solubilidade e consequentemente biodisponibilidade bastante

distintas (Barros de Araújo et al., 2012).

1.2. Caracterização química de um sólido

Em termos químicos, um sólido pode ser classificado como: puro, solvato ou mistura

(Chang e Goldsby, 2013; Storey e Ymén, 2011).

Os sólidos puros são aqueles que apresentam composição e propriedades definidas, não

podendo ser separados em substâncias mais simples por processos químicos (Chang e

Cruickshank, 2005).

Os solvatos resultam da combinação direta de duas ou mais moléculas distintas,

incluindo as moléculas de solvente, originando num produto cristalino cuja estrutura é


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formada por todos os componentes, mas com a sua integridade individual preservada.

(Barros de Araújo et al., 2012; Raw et al., 2004; Storey e Ymén, 2011). Os hidratos

consistem em solvatos cujo solvente é a água (Raw et al., 2004).

As misturas são fruto da combinação de duas ou mais substâncias, as quais conservam

as suas identidades distintas. As misturas não apresentam uma composição constante e

podem ser criadas e depois separadas, por meios físicos, nos seus componentes puros

sem alterar a identidade destes (Chang e Cruickshank, 2005).

A grande maioria dos medicamentos apresenta-se sob a forma de mistura, podendo esta

consistir na utilização de mais que uma substância ativa ou na utilização de

substância(s) ativa(s) com adjuvantes que são adicionados para melhorar as

características da formulação. (Santos et al., 2004).

É importante não esquecer a existência das chamadas misturas eutéticas, as quais

resultam da mistura de componentes numa proporção definida que lhe confere o mais

baixo ponto de fusão (Florence e Attwood, 2003; Prista et al., 2008). Estas podem, por

exemplo, favorecer a absorção das substâncias ativas por via GI, por serem capazes de

os proteger da destruição pelos sucos digestivos, originando com a substância ativa

complexos mais facilmente absorvíveis (Prista et et al., 2008).

1.3. Caracterização de um sólido quanto às interações moleculares

As interações moleculares no estado solido podem servir como critério de classificação

dos sólidos. Deste modo, os sólidos podem ser: sólidos iónicos, covalentes, moleculares

ou metálicos (Gomes, 2005; Reger et al., 1993).

Os sólidos iónicos são constituídos por espécies carregadas que, normalmente,

apresentam diferentes tamanhos e interagem por efeitos eletrostáticos (Reger et al.,

1993).


9

Os sólidos covalentes consistem em redes tridimensionais extensas em que as unidades

básicas estão reunidas por ligações covalentes (Gomes, 2005; Reger et al., 1993).

Já no caso dos sólidos moleculares, os nós da rede cristalina estão ocupados por

moléculas e as forças atrativas existentes são do tipo van der Waals e/ou ligação de

hidrogénio (Chang e Cruickshank, 2005; Gomes, 2005).

Por ultimo, os sólidos metálicos são caracterizados pela presença de átomos do mesmo

metal em todos os nós da rede cristalina, existindo ligações metálicas entre os seus

átomos (Chang e Goldsby, 2013; Gomes, 2005; Reger et al., 1993).

As propriedades dos sólidos, que são fundamentais na qualidade final do medicamento,

são determinadas pelos tipos de forças que mantém as moléculas unidas. Assim, os

sólidos iónicos são mais duros, frágeis e apresentam valores de ponto de fusão elevados

(Chang e Cruickshank, 2005). Para além disto, o conhecimento dos raios dos iões ajuda

a compreender a estrutura e estabilidade destes compostos (Chang e Goldsby, 2013). Os

sólidos covalentes são também sólidos duros com valores de ponto de fusão elevados,

enquanto nos sólidos moleculares, em geral, as suas moléculas são empacotadas tao

densamente quanto a sua forma e tamanho o permitirem. Como as forças de van der

Waals e as ligações de hidrogénio são muito fracas comparativamente com as ligações

covalentes e iónicas, os sólidos moleculares desagregam-se facilmente, sendo sólidos

macios com baixos pontos de fusão (Chang e Cruickshank, 2005). Em relação aos

sólidos metálicos, estes são, por norma, sólidos muito densos com valores de dureza e

ponto de fusão intermédios (Chang e Cruickshank, 2005; Benite et al., 2007).

1.4. Caracterização de um sólido quanto à área de superfície

Tendo em conta a área de superfície de um sólido, este pode ser considerado poroso ou

compacto (Viana, 2004).


10

Um sólido poroso é aquele que apresenta cavidades, canais ou interstícios enquanto um

sólido compacto não apresenta estas características. No entanto, em termos rigorosos,

qualquer sólido apresenta um grau de porosidade, detetável ou não (Prista et al., 2009).

A porosidade de um sólido influencia as suas propriedades físicas, como a sua

densidade e resistência mecânica. Quanto maior a porosidade, maior é o grau de

compressão do sólido e menor a força para causar fratura (Kratz et al., 2001). Para além

disso, Uma vez que quando maior a porosidade maior é a área de superfície do sólido, a

sua desagregação é muito mais rápida e, consequentemente, a sua dissolução também

(Florence e Attwood, 2011; Prista et al., 2008; Storpirtis et al., 2004) Então, seguindo

este raciocínio, quanto maior é a porosidade maior é a absorção tendo, então, um sólido

compacto mais dificuldade de ser dissolvido/absorvido que um poroso (Chopra et al.,

2002; Haely e Corrigan, 1996; Prista et al., 2008).

Consequentemente, o controlo da porosidade/área de superfície é de grande importância

no fabrico de medicamentos pois vai determinar as suas características finais, apesar de

este ser um parâmetro que varia bastante dependendo dos materiais que se utilizam

(Adolfsson e Nyström, 1995).

1.5. Caracterização de um sólido quando ao tamanho

Tendo em conta o seu tamanho, os sólidos podem ser classificados comos pós, grânulos

ou pellets (INFARMED, 2005 a; Santos et al., 2004).

Os pós são partículas sólidas, livres, secas e mais ou menos finas, cujas dimensões se

compreendem entre alguns nanómetros e 200 µm (ANF, 2001; Hernandéz et al., 2011).

Os grânulos consistem em aglomerados de partículas sólidas e secas, com dimensões

que variam entre os 0,2 e os 4mm. Mais especificamente, os grânulos são aglomerados

de um grande numero de cristais e/ou partículas (INFARMED, 2005 b; Prista et al.,

2008).


11

Os pellets resumem-se a um aglomerado de pós, sob a forma de unidades esféricas, que

é obtido através de um processo tecnológico de produção que se chama peletização

(Santos et al, 2004).

O grau de divisão de um sólido é um fator extremamente importante para a qualidade

dos medicamentos pois influencia, em larga medida, o perfil de dissolução e

consequentemente a ação farmacológica obtida (INFARMED, 2005 a; Prista et al.,

1990).

A redução dos substância ativas a pó apresenta numerosas vantagens uma vez que a

pulverização lhes cria condições para que exerçam um efeito farmacológico mais rápido

e regular já que os pós são tanto mais ativos e dissolvidos, quanto maior for o seu grau

de divisão pois a sua superfície específica é superior o que é particularmente importante

no caso de substâncias ativas dificilmente solúveis. A rápida dissolução dos pós permite

obter concentrações sanguíneos mais elevados em menos tempo, o que significa uma

melhor absorção em comparação com as substância ativas correspondentes além de uma

menor propensão para provocar irritações locais a nível gastrointestinal. Os pós, no

entanto estão também mais sujeitos a sofrer alterações como oxidações, hidrólises ou

racemizações e tendem a aglomerar-se, o que depende da textura e forma das partículas,

para além de ser mais difícil de disfarçar características desagradáveis como sabor

amargo ou nauseoso (Adolfsson e Nyström, 1995; Papageogiou et al., 2006; Prista et

al., 2008).

Em termos de formas farmacêuticas, os grânulos vão dar origem aos granulados os

quais são, em regra, constituídos por substâncias medicamentosas combinadas com um

ou mais excipientes/adjuvantes que se apresentam sob a forma de grãos ou grânulos

irregulares cujo conjunto apresenta um aspeto homogéneo (INFARMED, 2005 a;

Hernandéz et al., 2011). Estes granulados, devido às suas dimensões, não são tão

rapidamente absorvidos nem tão eficazes como os pós. Os grânulos não se aglomeram

na presença de humidade, são mais agradáveis de ingerir que os pós, podem ser

envolvidos por revestimentos protetores e podendo ser preparados na forma

efervescente (Prista et al., 1990).


12

Os pellets, ao contrário dos grânulos e dos pós, são apenas utilizados como constituintes

de cápsulas e comprimidos, não sendo uma forma farmacêutica de administração direta.

A vantagem da sua utilização consiste na possível divisibilidade da forma farmacêutica

sem perda do seu perfil biofarmacêutico, o que significa que os pellets apresentam

melhorias na biodisponibilidade e segurança da libertação da substância ativa (Kratz et

al., 2001; Santos et al., 2004).

O grau de divisão a que se submete uma substância pode variar consoante o fim a que

esta se destina e com a sua natureza. Para além disso, a solubilidade num determinado

solvente condiciona, também, o grau de divisão a que aquela deve ser sujeita (Prista et

al., 1996).

2. Impacto da natureza física dos sólidos na qualidade dos medicamentos

É cada vez mais evidente que as propriedades do estado sólido têm uma marcada

influência tanto no processo de fabrico como no desempenho in vivo do medicamento

(Han e Suryanarayanan, 1999; Rodrigues et al., 2005). Deste modo, o conhecimento das

propriedades físicas das matérias-primas sólidas pode ajudar a diminuir os riscos de

falha de qualidade e a melhorar o desempenho do medicamento (Storey e Ymén, 2011).

2.1. O polimorfismo

A maioria das substâncias ativas pode existir em diferentes formas do estado sólido. Isto

significa que as propriedades das substâncias ativas podem ser diferentes consoante a

sua natureza física (Aaltonen et al., 2009; Borka e Haleblian, 1990; Kulshrestha e

Joshipura, 2013; Raw et al., 2004).


13

Como já foi referido, num sólido cristalino as moléculas estão empacotadas e ordenadas

de uma forma específica e característica que lhe confere estabilidade (Craig et al., 1999;

Florence e Attwood, 2003; Newman e Byrn, 2003).

Muitas substâncias ativas podem existir em diferentes formas cristalinas (Saurabh e

Kaushal, 2011). A ocorrência de diferentes estados cristalinos para uma substância ativa

designa-se como polimorfismo (Kulshrestha e Joshipura, 2013; Ridout e Probert, 2013;

Spong et al., 2004). Por consequência, cada polimorfo é uma fase cristalina distinta da

mesma molécula (Haleblian e Mccrone, 1969 cit. in Barros de Araújo et al., 2012).

É de referir que, para valores de temperatura e humidade definidos, apenas uma das

formas polimórficas é estável, sendo que as outras formas são denominadas de

metastáveis. Estas formas são instáveis transformam-se a diferentes velocidades na

forma estável (Giron et al., 2004; Oliveira et al., 2011). Essa forma

termodinamicamente estável apresenta ponto de fusão superior, menor solubilidade e

estabilidade química máxima em relação as outras formas polimórficas (Barros de

Araújo et al., 2012).

O polimorfismo pode incluir substâncias solvatadas ou hidratadas (pseudopolimorfos)

(Barros de Araújo et al., 2012; Oliveira et al., 2011; Raw et al., 2004; Spong, et al.,

2004). Os pseudopolimorfos podem ser definidos como formas cristalinas com

moléculas de solvente como parte integrante da sua estrutura (Spong et al., 2004).

Em relação aos sólidos amorfos, estes não apresentam um arranjo molecular definido, o

que explica a sua instabilidade típica (Guo, 1999; Raw et al., 2004; Spong, et al., 2004;

Yu, 2000).

O polimorfismo é um fenómeno amplamente observado em compostos farmacêuticos

sendo uma questão de extrema importância no desenvolvimento de medicamentos

devido ao seu importante impacto nas características dos medicamentos (Kulshrestha e

Joshipura, 2013). O polimorfismo tem contribuído significativamente para a

variabilidade em produtos com desempenho na indústria farmacêutica, e ainda continua

como um desafio para os cientistas da área em produzir medicamentos de qualidade

consistente.


14

2.2. Implicações farmacêuticas do polimorfismo

A composição das formas farmacêuticas sólidas orais consiste num dos maiores

desafios no desenvolvimento farmacotécnico, particularmente quando se veiculam

fármacos com baixa hidrossolubilidade e com prováveis problemas de dissolução e de

biodisponibilidade, como, por exemplo, a nimesulida, um fármaco anti-inflamatório não

esteroide, que possui efeito antipirético e analgésico (Muniz et al., 2012).

Polimorfos diferentes de um mesmo composto, geralmente, apresentam diferenças

significativas em termos de solubilidade, processamento e estabilidade, isto é, todas as

referidas formas sólidas podem diferir amplamente nas suas propriedades físico-

químicas, mecânicas e biofarmacêuticas, o que influencia, inevitavelmente, a qualidade,

eficácia e segurança dos medicamentos que originam (Figura 3) (Aguiar et al., 1998;

Saurabh e Kaushal, 2011; Shete et al., 2010).

Figura 3 - Solubilidade de diferentes formas polimórficas de fluoroquinlona (Saurabh e Kaushal, 2011).

Curiosamente, pouca atenção tem sido dada às características físicas dos medicamentos

e suas matérias-primas (Lust et al., 2013). Apesar de a grande maioria das substância


15

ativas poderem apresentar o fenómeno de polimorfismo, as questões cinéticas e

termodinâmicas que envolvem este fenómeno nem sempre são averiguadas, (Barros de

Araújo et al., 2012). Depois de se descobrirem os primeiros casos de polimorfismo com

diferenças dramáticas na atividade biológica entre duas formas da mesma substância

ativa (como por exemplo foi o caso do palmitato de cloranfenicol ou da furosemida),

nenhuma empresa farmacêutica pode negligenciar o problema (Aceves et al., 2000;

Borka e Haleblian, 1990; Snider et al., 2004).

Em termos farmacêuticos, o polimorfismo pode ser fruto das condições de síntese,

purificação e cristalização da substância, dependendo, por exemplo, do tipo de solventes

utilizados e das temperaturas de reação (Storpirtis et al., 2004).

Assim, atualmente é obrigatório um estudo polimórfico para cada nova substancia ativa,

o qual se resume à deteção e caracterização das diferentes formas polimórficas que pode

apresentar e à determinação da sua relevância na qualidade dos produtos a fabricar

(Giron et al., 2004; Kulkarni et al., 2013).

Quando executada com cuidado, a pesquisa para o polimorfo de menor energia é difícil

e demorada, uma vez que devem ser efetuadas várias determinações físicas e químicas e

as características de estabilidade devem ser estabelecidas em modelos de

armazenamento em tempo real. Para além disto, esta não é uma busca trivial, já que um

polimorfo metastável pode estar mascarado como a forma mais estável e porque a

identidade e propriedades dos polimorfos não são teoricamente previsíveis (Singhal e

Curatolo, 2004).

O polimorfismo pode não só alterar a estabilidade química das matérias-primas como

também propriedades como dureza e ponto de fusão, o que pode implicar diferenças

entre formas cristalinas distintas (Byrn et al., 1999 cit. in Barros de Araújo et al., 2012;

Spong et al., 2004). Assim, propriedades como a velocidade de dissolução, desvios na

biodisponibilidade, densidade e compactação podem ser afetadas (Florence e Attwood,

2003; Raw et al., 2004). Isto significa, então, que o fenómeno de polimorfismo pode

não só implicar desvios na qualidade dos medicamentos durante a produção como

também na ação terapêutica (Barros de Araújo et al., 2012; Saurabh e Kaushal, 2011).


16

Um exemplo interessante das diferenças na natureza dos medicamentos é o da

espironolactona, que é um diurético do grupo das tiazidas e análogos, que apresenta

duas formas polimórficas e quatro formas cristalinas solvatadas dependendo do solvente

e do método de cristalização (Figura 4) (Florence e Attwood, 2003).

Figura 4 – Empacotamento molecular de dois polimorfos de espiranolactona (Forma 1 e forma 2)

(Florence e Attwood, 2003).

Ao desenvolver uma formulação, é importante conhecer a forma cristalina que vai ser

utilizada e a forma presente nos diferentes estágios do processo porque, consoante os

diferentes valores de temperatura e humidade relativa, podem ocorrer transformações de

fase que influenciem as cateterísticas do produto final (Newman e Byrn, 2003). Assim,

quando um composto existe em diferentes formas, há duas questões fulcrais a

responder: qual é a estabilidade relativa, condições e direção na qual uma transformação

pode ocorrer e quanto tempo demora essa transformação a atingir o equilíbrio (Spong et

al., 2004).

Ainda em relação à estabilidade, é de referir que uma forma mais estável possui valores

de energia livre menores e é menos solúvel, o que normalmente implica que a

velocidade de dissolução seja mais baixa assim como a velocidade de absorção (Figura


17

5) (Singhal e Curatolo, 2004 e FDS, 2007 cit. in Barros de Araújo et al., 2012; Spong et

al., 2004; Yoshioka e Stella, 2002; Yu, 2000).

Figura 5 – Representação esquemática das curvas de energia livre de Gibbs para um sistema que

apresenta transições de fase cristalina e amorfa (Spong et al., 2004).

Habitualmente, a forma mais estável era a geralmente escolhida para as formulações

devido à sua estabilidade química e ao facto de, em termos de caracterização e controlo

de qualidade, as formas cristalinas serem mais simples que as outras formas (Craig,

1999). Mais, a preferência pela forma cristalina deve-se ainda hoje também à

reprodutibilidade das suas propriedades e ao facto de permitir o recurso a métodos de

purificação/cristalização melhores (Storey e Ymén, 2011).

No entanto, muitas vezes a forma metastável pode ser mais vantajosa por razões várias,

incluindo a sua biodisponibilidade (Raw et al., 2004). A título de exemplo, num

medicamento cuja taxa de absorção está limitada pela sua dissolução, as diferentes

formas polimórficas podem ser úteis devido às grandes diferenças de solubilidade que

apresentam (Kulshresthe e Joshipura, 2013).


18

Atualmente, com o desenvolvimento dos novos sistemas terapêuticos é habitual a

tentativa de desenvolver substâncias ativas pouco solúveis no seu estado amorfo, já que

a sua solubilidade é geralmente superior à do estado cristalino. No entanto, as

substâncias ativas no estado amorfo são bastante reativas e, portanto, instáveis

provocando problemas de estabilidade química e física (Craig, 1999; Newman e Byrn,

2003;Yoshioka e Stella, 2002).

No decorrer do prazo de validade de um medicamento, pode haver a reversão de formas

metastáveis, se usadas, para a forma estável (Guo, 1999; Lane e Buckton, 2000;

Oliveira et al., 2011). Isto porque a instabilidade do sólido amorfo e o facto de a sua

estrutura tender a relaxar com o tempo pode fazer com que, durante o armazenamento,

este reverta para a forma cristalina mais estável (Craig, 1999; Hörter e Dressman, 2001;

Johari e Shaker, 2010). Este reverter pode ser mínimo mas a sua caracterização e

compreensão da sua natureza é indispensável de modo a melhorar a previsibilidade da

sua estabilidade, tornando possível, também, que se recomendem condições de

armazenamento de forma a minimizar o risco (armazenando os produtos no frigorífico,

por exemplo) (Craig, 1999).

Entretanto, algumas técnicas de processamentos como revestimento de superfície e

recozimento têm sido exploradas nos últimos anos a fim de aumentar a estabilidade

física das substâncias amorfos (Guo et al., 2013).

Em termos farmacêuticos, o estado amorfo pode surgir de três modos (i) por produção

deliberada, a fim de melhorar as características do produto final, (ii) por o material

poder ser intrinsecamente amorfo, pelo menos parte dele, logo, inevitavelmente, os

materiais vão estar no estado amorfo, pelo menos parcialmente, (iii) por poder ser

gerado acidentalmente, por exemplo em processos de produção como moagem e

compressão (Craig et al., 1999).

A produção deliberada de substância ativas na forma amorfa explica-se facilmente pelas

vantagens que estão associadas a este tipo de sólidos. Como são bastante solúveis, são

mais rapidamente dissolvidos que os seus homólogos cristalinos cuja biodisponibilidade

está limitada pela sua baixa solubilidade (Johari e Shaker, 2010; Spong, et al., 2004;

Sun et al., 2012). Para além disso, existe atualmente um grande número de compostos

farmacológicos de interesse que são rejeitados por apresentarem valores de solubilidade


19

extremamente baixos. Por fim, a utilização de matérias-primas no estado amorfo pode

diminuir a quantidade de aditivos atualmente usados, apesar dos seus efeitos

secundários, para aumentar a solubilidade dos produtos (Johari e Shaker, 2010; Singhal

e Curatolo, 2004).

A produção acidental de formas amorfas é mais problemática pois podem-se verificar

situações indesejáveis na qualidade final do produto (Craig et al., 1999).

Então, durante o desenvolvimento da formulação é de extrema importância que se

determinem as tendências polimórficas das substâncias ativas não só para que as formas

farmacêuticas possam libertar a substância ativa de forma correta, mas também para que

seja possível determinar possíveis influências por parte de alimentos e/ou terapia

concomitante na absorção do novo substância ativa (Brandão, 2003).

Como se pode concluir, as diversas formas solidas apresentam vantagens e

desvantagens várias, daí a importância do estudo das características físicas das matérias-

primas. Para além disso, como já foi referido anteriormente, a combinação das formas

sólidas não é de descartar, podendo-se beneficiar com essa associação em várias

aplicações medicamentosas (Thakur, et al., 2011).

3. Exemplos de testes físicos em sólidos (substâncias ativas e excipientes)

Nas duas últimas décadas, tem-se verificado um considerável aumento na compreensão

das características do estado sólido das substâncias ativas e excipientes, juntamente com

um marcado avanço das técnicas analíticas (Hunyth-Ba, 2009). A análise das formas

farmacêuticas é muito importante tanto para o desenvolvimento de novos medicamentos

como para o controlo dos que já existem, uma vez que visam garantir a sua eficácia,

segurança e qualidade (Hernandéz et al., 2011). Esta avaliação da qualidade de formas

farmacêuticas tem por objetivo proteger os pacientes, assegurando qualidade e

utilizando critérios de aceitação bem definidos, garantindo a eficácia das formulações


20

pela busca de melhoria contínua dos processos de fabrico de medicamentos (Baracat et

al., 2009).

O ponto de partida da formulação de um novo medicamento (pré-formulação) é

caracterizado pela avaliação das propriedades físico-químicas da substância ativa

isolada ou associada a excipientes e, para além disso, a sua eficácia, biodisponibilidade

e segurança é garantida por criteriosos estudos de pré-formulação, formulação e

produção (Brandão, 2003). É, ainda, importante lembrar que grande parte deste controlo

é também efetuado nos medicamentos que já existem no mercado.

As Farmacopeias ditam os ensaios de controlo de qualidade obrigatórios para cada

ingrediente (substância ativa ou excipiente). É importante lembrar que não há uma única

técnica que reúna todas as informações necessárias acerca de um sólido portanto, devido

à complexidade da análise do estado sólido, especialmente no caso do estado amorfo, a

maioria dessas técnicas é utilizada em conjunto, de forma a complementarem-se umas

às outras (Guo et al., 2013; Hunyth-Ba, 2009; Prista et al., 2008).

A granulometria é um dos principais ensaios físicos que se deve fazer aquando o

desenvolvimento de uma formulação, uma vez que envolve diretamente a determinação

do tamanho e distribuição de tamanhos de partículas. O controlo do tamanho da

partícula é aconselhado principalmente em moléculas que apresentam uma solubilidade

extremamente baixa principalmente se, experimentalmente, a solubilidade da substância

ativa for menor ou igual a 0,3% já que a velocidade de dissolução in vivo poderá ser

uma etapa limitante da absorção (exs: acetato de cortisona, griseofulvina e

prednisolona) (Florence e Attwood, 2011).

A área de superfície específica de um pó é determinada por adsorção física à superfície

do sólido e através do cálculo da quantidade de gás adsorvido correspondente a uma

camada monomolecular à superfície (USP, 2012). Um ensaio que pode ser utilizado

para avaliar a superfície específica de pós secos com tenuidade extremamente reduzida

é a determinação da superfície específica por permeabilidade ao ar (INFARMED, 2005

a).


21

Quando o polimorfismo afeta o desempenho do medicamento é necessário estabelecer

métodos e critérios adequados para que o substância ativa passe a corresponder às

especificações finais para novos substância ativas e medicamentos (Xie et al., 2008). A

microscopia, a espetroscopia e a análise térmica são algumas das técnicas mais

utilizadas na caracterização do polimorfismo (Saurabh e Kaushal, 2011). O termo

análise térmica diz respeito a um conjunto de técnicas nas quais as propriedades físico-

químicas de uma substância são medidas em função do tempo ou temperatura, enquanto

a amostra é submetida a um programa controlado de temperatura. (Rodrigues et al.,

2005; USP, 2012).

Uma das técnicas mais utilizadas em moléculas polimórficas é a difração por raios X em

pós. Este método é uma ferramenta indispensável para a caracterização de formas

cristalinas e amorfas e é especialmente útil para detetar diferenças subtis entre materiais

amorfos preparados por diferentes métodos, os quais podem ter um efeito significativo

sobre a sua estabilidade física a longo prazo. Esta técnica consiste na dispersão de raios

X pelas unidades de um sólido cristalino, sendo o método mais preciso para determinar

comprimentos de ligação e ângulos entre ligações em moléculas no estado sólido

(Chang e Cruickshank, 2005; Guo et al., 2013; Leite et al., 2013).

A calorimetria diferencial de varrimento (DSC) consiste num método de análise térmica

que visa, entre outros, o controlo da forma cristalina e consiste na medição de alterações

da entalpia em amostras devido a alterações nas suas propriedades físico-químicas, em

função do tempo ou da temperatura (Figura 6) (Chawla et al., 2003; Ghodke et al.,

2010; Oliveira et al., 2011).


22

Figura 6 - Termograma das formas I (A), Forma II (B), Forma III (C), Forma IV (D), e forma amorfa (E) de ácido fúsidico pela técnica DSC (Gilchrist et al., 2012).

A calorimetria de solução é uma metodologia de análise térmica que visa o controlo da

forma cristalina e consiste na determinação da entalpia de solução de uma substância.

Esta é uma técnica que consiste no registo do fluxo de energia nos materiais em função

da temperatura (Aaltonen et al., 2009; USP, 2012).

Já a termogravimetria consiste num método de análise térmica que é utilizado para

medir a variação de massa em função da temperatura, em atmosfera controlada sob um

programa de aquecimento (Chawla et al., 2003; Oliveira et al., 2011; Saurabh e Kausal,

2011).

O exame microscópico visa a caracterização do tamanho e forma da partícula,

fornecendo informações de possíveis problemas no processo de formulação devido a

alterações nas características das partículas ou cristais da substância ativa (Chawla et

al., 2003; Hunyth-Ba, 2009).

Finalmente, a espectrometria é considerada muito útil na obtenção de informação

estrutural e polimórfica na qual se mede a absorção, dos compostos analisados, num

determinado comprimento de onda, sendo este espetro único para cada substância

(Brandão, 2003; Xie et al., 2008).


23

As monografias descritas nas Farmacopeias apresentam ensaios relativos à

determinação da qualidade do produto, que incluem a sua determinação qualitativa e

quantitativa e ensaios para a avaliação da pureza. Estes ensaios são fundamentados em

informações referentes ao processo de síntese da substância e as propriedades físico-

químicas da substância submetida a análise (Brandão, 2013).

4. Fatores que afetam a produção, armazenamento e efeito farmacológico do

medicamento

A administração de medicamentos por via oral em formulações sólidas é, em geral, a

forma mais conveniente, segura e barata sendo, portanto, a forma mais comumente

utilizada (Storey e Ymén, 2011; Gennaro, 2000). No entanto, são precisamente estas

formas farmacêuticas sólidas que, potencialmente, podem manifestar problemas em

relação à biodisponibilidade (Storpirtis et al., 2004).

As formas sólidas devem apresentar estabilidade física e química, desintegrar-se no

tempo previsto, ser pouco friáveis e apresentar integridade. Estas formas podem, ainda,

sofrer variações entre si, em termos de espessura, diâmetro, tamanho, forma, dureza,

características de desintegração, consoante o método de fabrico e a finalidade da sua

utilização. Durante o processo de produção, todos estes fatores devem ser controlados, a

fim de assegurar a aparência do produto, biodisponibilidade, estabilidade e eficácia

terapêutica, uma vez que o desenvolvimento de um medicamento requer uma profunda

compreensão dos fenómenos do estado sólido (Aaltonen et al., 2009; Brum et al., 2012;

Hunyth-Ba, 2009). Para que um produto farmacêutico tenha sucesso, é importante

investigar a existência de diferentes formas sólidas e delinear estratégias de produção

antes do seu lançamento comercial, o que significa que a triagem da forma sólida é uma

parte essencial para o desenvolvimento de um produto farmacêutico (Aaltonen et al.,

2009).

A biodisponibilidade corresponde à proporção de substância ativa que atinge a

circulação sistémica após a sua administração (Bermudez, 1994; Neal, 2000). Esta


24

resposta terapêutica depende de uma série de características físicas e químicas da

substância ativa e das particularidades da formulação, que serão de seguida referidas, e

é avaliada através de estudos de dissolução, os quais permitem inferir acerca do perfil

de libertação da substância ativa da sua forma farmacêutica (Brandão, 2003; Rodrigues

et al., 2006). Dependendo da via de administração e da forma em desenvolvimento do

medicamento, é possível alterar a biodisponibilidade caso se pretenda uma absorção

completa e rápida ou uma absorção lenta e prolongada (Brandão, 2003; Hong e Oh,

2008; Prista et al., 2008).

A estabilidade sempre foi uma preocupação e um requisito inerente à preparação de

medicamentos. A estabilidade é definida como a capacidade do produto de manter

dentro dos limites especificados, e por todo o período de armazenamento e utilização, as

mesmas propriedades e características que possuía no momento de fabrico (Santos,

2012; Silva et al., 2009; Stulzer e Silva, 2006). Compreender os mecanismos físicos e

químicos que estão por detrás de quaisquer alterações físicas no estado sólido é

essencial para alcançar um desenvolvimento robusto de formulações (Guo et al., 2013).

Com o avanço das tecnologias e industrialização este problema é menor mas, com a

necessidade de produção em grande escala, não é possível prever a sua utilização

imediata, tornando-se essencial a preparação dos produtos com boas condições de

conservação e a determinação do respetivo prazo de validade durante o qual são estáveis

(Guo et al., 2013; Prista et al., 2009). Todos os medicamentos se alteram o que se pode

dever a fatores externos (como temperatura, luz e humidade) e/ou a fatores internos

(interações entre substância ativas, entre substância ativas e excipientes, com compostos

dos recipientes, entre outros). As alterações podem ocorrer mais ou menos rapidamente,

manifestando-se nas características organoléticas ou não e podem levar à perda total ou

parcial da atividade do medicamento ou até à formação de produtos com maior

toxicidade do que a substância ativa que lhes deu origem (Silva et al., 2009; Florence e

Attwood, 2003; Prista et al., 1990).Então, a estabilidade física das formulações é um

dos parâmetros de qualidade que devem ser avaliados e otimizados durante o

desenvolvimento. As recentes operações de recolha de substâncias ativas devem-se,

muitas vezes, à sua instabilidade física e falhas de dissolução (Figura 7) (Guo et al.,

2013).


25

Figura 7 – Dados de formas sólidas retiradas por motivo de defeito físico ou instabilidade (Guo et al.,

2013).

Como já foi referido, a eficácia terapêutica está diretamente relacionada com as

características da substância ativa no estado sólido e, conhece-las tem como finalidade

obter o máximo de dados de interesse galénico e propriedades da substância ativa.

Polimorfismo, solubilidade, tamanho da partícula e excipientes, entre outros fatores,

possuem um tremendo impacto prático e comercial desde a pesquisa inicial até a

manufatura do produto final, podendo afetar a biodisponibilidade e bioquivalência dos

medicamentos, bem como a sua estabilidade (Giron et al., 2004; Hong e Oh, 2008;

Hörter e Dressman, 2001; Mahieu et al., 2012; Rodrigues et al., 2005). É importante

não esquecer que operações de fabrico como pulverização, granulação e compressão

também influenciam a qualidade final dos medicamentos, pelo que para além da

caraterização inicial da substância ativa ao chegar à fábrica, é importante avaliar se o

processo produtivo também pode provocar alterações na forma farmacêutica (Barros de

Araújo, 2012; Oliveira et al., 2001; Storpirtis et al., 2004; Vora et al., 2004).

4.1. Polimorfismo

A influência do polimorfismo na biodisponibilidade é considerada a mais importante

consequência do fenómeno na área farmacêutica (Figura 8) (Barros de Araújo, 2009;


26

Giron et al., 2004). Afeta, ainda, um vasto número de características como a densidade,

estabilidade, ponto de fusão, condutividade, dureza, viscosidade, taxa de dissolução e

solubilidade (Barros de Araújo et al., 2012; Giron et al., 2004; INFARMED, 2005 a).

Figura 8 - Influência do polimorfismo de moléculas de carbamazepina na biodisponibilidade (Saurabh e

Kaushal, 2001).

A determinação dos diferentes polimorfos é um passo essencial para o desenvolvimento

de um medicamento uma vez que as diferenças estruturais podem influenciar de forma

dramática as suas características (Mahieu et al., 2012; Snider et al., 2004). Caso, no

momento da formulação, não seja verificado qual será o polimorfo utilizado, corre-se o

risco de obter um produto ineficaz devido ao comprometimento do perfil de dissolução

do substância ativa e, consequentemente, da sua biodisponibilidade (Storpirtis et al.,

2004).

Já anteriormente se referiu que o polimorfismo se cruza, inevitavelmente, com o fator

solubilidade interferindo, consequentemente, na dissolução dos compostos (Newman e

Byrn, 2003; Snider et al., 2004). Formas amorfas, por norma, são mais solúveis que

formas cristalinas, sendo esta a principal vantagem da substância ativas amorfos. Isto

significa que, em termos de biodisponibilidade, estes são substância ativas bastante

atrativos (Figura 9) (Chopra et al., 2002; Palermo et al., 2012; Sun et al., 2012).


27

Moléculas como novobiocina e cloropropamida são exemplos flagrantes do impacto da

forma polimórfica na solubilidade (Hörter e Dressman, 2001).

Figura 9 - Taxa de dissolução de duas modificações cristalinas (A e B) de um substância ativa candidato

com o mesmo tamanho de partícula e taxa de dissolução correspondentes em cápsulas contendo as

mesmas duas formas cristalinas (Giron et al., 2004).

É ainda de referir que, independentemente da forma que esteja a ser produzida, durante

o processo de fabrico do medicamento algumas etapas do procedimento podem levar a

alterações polimórficas como, por exemplo, o processo de micronização ou moagem

(Oliveira et al., 2001; Snider et al., 2004). Um exemplo concreto é o da digoxina, cuja

moagem pode levar a formação de material amorfo, que tem, intrinsecamente, maior

solubilidade e maior atividade (Brandão, 2003).

Existem vários outros exemplos que demonstram o impacto do polimorfismo nas

características das matérias-primas. A forma cristalina da novobiocina, que é um

antibiótico, apesar de ser química e termodinamicamente mais estável que a sua forma

amorfa, é menos solúvel e é pouco absorvida, não apresentando níveis plasmáticos

terapêuticos adequados (Barros de Araújo et al., 2012; Aguiar et al., 1998).

A vitamina B12 (ou riboflavina) pode existir em três estados cristalinos. A sua

solubilidade é variável e a forma mais aconselhável é a mais solúvel, que é a melhor

absorvida e, portanto, com melhor perfil de biodisponibilidade. (Prista et al., 1990).


28

O acetato de cortisona, um corticoesteróide, pode-se apresentar em cinco diferentes

estados cristalinos, conhecidos por formas 1, 2, 3, 4 e 5. As formas 1 e 3 podem ser

obtidas separadamente ou em conjunto e são consideradas estáveis, sendo de preferência

usadas em comprimidos. A forma 5 tem sido preparada em presença de água e

corresponde a uma hidratação do produto, devendo ser utilizada em suspensões orais

(INFARMED, 2013; Prista et al., 2008; USP, 2012).

O palmitato de cloranfenicol, um antibiótico, originalmente está na sua forma

metastável, mas ao transformar-se na sua forma estável perde a sua atividade

(INFARMED, 2013).

Há ainda o caso da nifedipina que é um bloqueador da entrada de cálcio (BEC) e

consiste numa mistura racémica com duas formas polimórficas: uma forma de cor

amarela e outra que cristaliza como um conglomerado de cor branca. A forma 1 é duas

vezes mais solúvel que a forma 2, apesar de esta ser um substância ativa praticamente

insolúvel em água apresentando, pois, uma baixa biodisponibilidade após a

administração oral (Barmpalexis et al., 2011; Mahieu et al., 2012; Leite, R. et al.,

2013).

É muito importante garantir que a forma cristalina permaneça inalterada até ao final do

prazo de validade do medicamento (Barros de Araújo, 2012). Verifica-se, assim, a

importância de detetar, quantificar e controlar o fenómeno de polimorfismo em todas as

etapas da preparação do medicamento, desde a síntese da substancia ativa até ao seu

armazenamento (Aguiar et al., 1998).

4.2. Granulometria e área de superfície

Nas formas farmacêuticas sólidas, a dissolução pode ser significativamente afetada

pelas características inerentes do próprio fármaco, bem como pela presença de

excipientes que favorecem ou dificultam a dissolução para além das técnicas de fabrico

empregadas. Depreende-se, deste modo, que as formas farmacêuticas sólidas são


29

aquelas que, potencialmente, podem apresentar mais problemas em termos de

biodisponibilidade (Brum et al., 2012).

O termo solubilidade define a quantidade máxima de soluto que pode ser dissolvida

numa certa quantidade de solvente a dada temperatura (Chang e Cruickshank, 2005).

Muitas vezes, a solubilidade da forma farmacêutica é um passo limitante em relação à

dissolução e velocidade de absorção da substância ativa (Hörter e Dressman, 2001;

Mosharraf e Nyström, 1995; Naveen et al., 2012). Cerca de 40% de todos os

medicamentos recentemente desenvolvidos são pouco solúveis ou insolúveis em água, o

que leva a uma absorção ineficaz e fracasso terapêutico (Naveen et al., 2012). Então, a

formulação de compostos pouco solúveis para administração oral é, atualmente, um dos

maiores desafios da indústria farmacêutica (Mahieu et al., 2012).

Por norma, apenas a substância ativa dissolvida nos fluidos do trato gastrointestinal

pode ser absorvida, o que requer determinada solubilidade. No entanto, a substância

ativa deve apresentar, também, alguma lipossolubilidade para que atravesse as

membranas biológicas, as quais são de natureza lipo-proteica (Storpirtis et al., 2004).

O sistema de classificação biofarmacêutico é muito utilizado atualmente uma vez que

este define o perfil biofarmacêutico das substâncias ativas, agrupando-as em quatro

grupos, consoante as duas propriedades físico-químicas (Löbenberg e Amidon, 2000).

O conhecimento deste sistema e a sua utilização é uma forma de garantir que o

desenvolvimento de uma formulação seja otimizado (Tabela 1) (Löbenberg e Amidon,

2000).


30

Tabela 1 – Sistema de classificação biofarmacêutica (BCS) (Loëbenberg e Amidon, 2000).

Um medicamento cuja taxa e grau de absorção é limitada pela sua capacidade de

dissolução acarreta grandes dificuldades em termos de solubilidade de diferentes formas

polimórficas, o que pode afetar a biodisponibilidade. No caso de uma substância ativa

cuja solubilidade é limitada, a absorção sistémica pode não ser a necessária para a

terapia, sendo, pois, desejável utilizar a forma mais solúvel para que a absorção seja a

ideal, de forma a obter o efeito farmacológico desejado (Kulshrestha e Joshipura, 2013).

Um caso específico de limitação em termos de dissolução é o do antifúngico

griseofulvina cuja fraca solubilidade e dose elevada constitui uma séria limitação à sua

biodisponibilidade oral (Hörter e Dressman, 2001). O exemplo da griseofulvina pode

também ser utilizado em relação à importância do peso molecular. O peso molecular da

forma farmacêutica também pode influenciar a solubilidade e, por consequência, a

biodisponibilidade pois taxa de dissolução é diretamente proporcional à área de

superfície da forma farmacêutica e está é tanto maior quanto menor o tamanho da

partícula (Tabela 1) (Prista et al., 2008; Storpirtis et al., 2004). Estudos comprovam que

a redução do tamanho da partícula, para valores inferiores a 0,1µm, pode aumentar a

solubilidade intrínseca de algumas substâncias ativas (Florence e Attwood, 2011). A

micronização das dimensões das partículas é frequentemente uma boa estratégia para

melhorar a taxa de dissolução, como é também o caso da griseofulvina (Tabela 2)

(Florence e Attwood, 2003; Goddeeris et al., 2008; Hörter e Dressman, 2001). No

entanto, no caso de substâncias ativas hidrofóbicas, se a redução for excessiva pode

ocorrer a formação de aglomerados, o que interfere na velocidade de dissolução. A

formação destes agregados pode ser prevenida por adição de excipientes, como


31

polietilenoglicol ou dextrose, durante o processo de moagem ou trituração (Brandão,

2003).

Tabela 2 - Níveis plasmáticos médios de griseofulvina no homem em função da superfície específica das partículas da

substância ativa e da forma farmacêutica (Prista et al., 1996).

Outro exemplo relevante de influência em termos de solubilidade é o do grupo de

antibióticos sulfonamidas, as quais são mais rapidamente absorvidas por via GI quando

se encontram divididas em partículas finas, pois a sua superfície é mais facilmente

molhável pelos sucos digestivos, aumentando, assim, a sua taxa de dissolução (Prista et

al., 2008).

Estudos in vitro e in vivo em relação à ampicilina, um antibiótico do grupo dos beta-

lactâmicos, demonstram que a sua forma anidra apresenta maior solubilidade que a

trihidratada (Figura 10) (Brandão, 2003).

Figura 10 - Concentração média de ampicilina no soro sanguíneo humano. O: forma anidra, Δ:

trihidratada (Aguiar et al., 1999).


32

Alterações na porosidade da forma farmacêutica também podem provocar alterações no

perfil de dissolução pois, como se sabe, quanto maior a porosidade, maior a dissolução,

uma vez que a área de superfície e a taxa de dissolução são diretamente proporcionais

(Haely e Corrigan, 1996; Mosharraf e Nyström, 1995). A utilização de partículas de

elevada absorção, como amido, celulose ou lactose, pode, então, ajudar a promover o

desenvolvimento de uma forma farmacêutica com porosidade razoável (Naveen et al.,

2012).

É ainda necessário mencionar que os excipientes presentes na formulação também

podem afetar a solubilidade da substância ativa, interferindo, assim com o perfil de

biodisponibilidade. Agentes desagregantes promovem uma desagregação mais rápida,

aumentando assim a velocidade de dissolução, absorção e podem melhorar a

biodisponibilidade, tensioativos podem aumentar a solubilidade, aumentando assim a

biodisponibilidade e agentes lubrificantes retardam a dissolução e absorção e podem

reduzir a biodisponibilidade, entre outros exemplos (Brandão, 2003; Goddeeris et al.,

2008; Prista et al., 2009).

Reduzir o tamanho das partículas, usar excipientes como tensioativos e desagregantes e

utilizar formas amorfas são, então, algumas formas de aumentar a solubilidade do

medicamento (Goddeeris et al., 2008).

4.3. Excipientes

Um medicamento é composto, para além do substância ativa, por excipientes, sendo

raro a substância ativa ser preparada/administrada individualmente (Yoshioka e Stella,

2002). Apesar de existirem casos em que acabam por reduzir a eficácia das formulações

em que estão inseridos, na preparação de uma forma farmacêutica, vários excipientes

podem ser utilizados, com a finalidade de se obter as características físicas e químicas

desejadas ou para melhorar a sua aparência, odor e sabor ou podem ser usadas para

melhorar a estabilidade da substância ativa (Kalinkova, 1999; Stulzer e Silva, 2006).


33

Diluentes, aglutinantes, desagregantes, molhantes, lubrificantes, corantes e edulcorantes

são exemplos de excipientes que podem ser usados a fim de melhorar as características

do medicamento (Hernandéz et al., 2011).

Apesar do foco principal na indústria ser a compreensão do processo de produção e o

seu impacto na qualidade do produto, atualmente dá-se também muita importância à

ciência dos materiais, propriedades físicas e fornecimento de matérias-primas, incluindo

excipientes (Chamberlain, 2007).

É muito importante avaliar o impacto das alterações efetuadas na formulação pelos

excipientes uma vez que estes podem afetar não só propriedades físico-químicas, mas

também todas as fases de preparação do produto (Elkhalifa et al., 2009; Storpirtis et al.,

2004; Villanova et al., 2011). Assim, para obter medicamentos com as características

adequadas é fundamental selecionar criteriosamente os excipientes, seja para controlar a

velocidade de libertação, para solubilizar moléculas insolúveis, para estabilizar ou para

formar microesferas ou nanopartículas (Florence e Attwood, 2003; Hernandéz et al.,

2011; Prista et al., 2008). Note-se que a estabilidade das formas farmacêuticas também

depende dos excipientes escolhidos, os quais podem interferir na estabilidade física,

química e na biodisponibilidade (Kalinkova, 1999).

Os excipientes são geralmente vistos como inertes apesar de poucas substâncias o serem

inteiramente, como é, por exemplo, o caso dos tensioativos que são biologicamente

ativos e até mesmo nocivos quando usados de modo inapropriado (Florence e Attwood,

2003). Assim, a compatibilidade da substância ativa com outros elementos é um dos

aspetos a ter em consideração numa formulação. A sua avaliação enquadra-se na fase

de pré-formulação e tem como objetivo detetar, num curto espaço de tempo, possíveis

interações físicas e químicas entre a substancia ativa e os excipientes e até entre os

diferentes excipientes (Brandão, 2003).

Resumindo, para que se possa demonstrar a sua interação e impacto sobre o

medicamento, é importante identificar as propriedades do excipiente, como o tamanho

da partícula, compreender o padrão de variação e estabelecer o seu impacto tanto no

processo de fabrico como no próprio produto (Chamberlain, 2007; Healy e Corrigan,

1996).


34

Um exemplo simples das implicações dos excipientes é o caso do sulfato de laurilo e

sódio, o qual é um tensioativo que pode ser adicionado a uma formulação com o

objetivo de melhorar a solubilidade de uma dada molécula. Isso sugere que a sustância

ativa e o sulfato de laurilo e sódio deveriam ser adicionados juntos na mesma etapa

durante o processo de fabrico o que, no entanto, é desaconselhado uma vez que este

tensioativo tem propriedades lubrificantes as quais podem induzir a obtenção de formas

sólidas de baixa dureza e resistência à tração (Moore et al., 2010).

Segundo Ferreira et al. (2013), no seu estudo comparativo da qualidade dos

comprimidos de hidroclorotiazida, a baixa dureza do comprimido de referência deve-se

à ausência de celulose microcristalina, um importante agente aglutinante utilizado para

agregar substâncias não compressíveis.

A forma amorfa da novobiocina, apesar de ser mais solúvel e bastante ativa, com o

tempo, converte-se lentamente na forma cristalina. Observou-se, porém, que a adição de

metilcelulose à formulação aumenta a estabilidade do medicamento, prevenindo, então,

a cristalização da forma amorfa (Aguiar et al., 1998).

4.4. Desagregação

O processo de desagregação é o passo anterior à dissolução e pode ser definido como o

processo mediante o qual o medicamento em contato com o meio aquoso perde a sua

forma e fica desagregado numa sUSP, 2012ensão de partículas sólidas ????. A

desagregação de um produto pode ser modificada conforme a forma farmacêutica e o

efeito que se pretende e é dependente da quantidade e concentração de agente

desagregante (Elkhalifa et al., 2009; Prista et al., 1990).

O tempo limite em que a forma farmacêutica se desagrega totalmente pode variar em

função das substâncias ativas, uma vez que existem compostos que favorecem a

desagregação e outros que não, ou em função da velocidade de absorção pretendida.

Deste modo, têm de se estabelecer tempos de desagregação diferentes, consoante as

substâncias ativas utilizados (Prista et al., 2008). O tempo que a forma farmacêutica


35

demora a desagregar-se também é influenciado pelos outros componentes da

formulação. (Hernandéz et al., 2011; Prista et al., 1990).

Seria impossível falar de desagregação sem referir o termo resistência. A

resistência/dureza/friabilidade da forma farmacêutica é essencial já que evita que esta se

quebre quer durante as operações que precedem o acondicionamento quer durante a

armazenagem. Como se sabe, quanto maior a porosidade menor será o tempo de

desagregação no entanto, a dureza é inversamente proporcional à porosidade (Figura

11). Então, obtendo formas farmacêuticas mais resistentes e menos porosas, aumenta o

período de desagregação, o que nem sempre pode ser o que se pretende. Deste modo é

necessário que haja um compromisso cuidado entre os dois fatores pois, a forma

farmacêutica deve apresentar dureza suficiente para resistir à quebra durante o

manuseamento e, simultaneamente, deve desintegrar-se após a deglutição (Ferreira et

al., 2013; Hiestand, 1997; Naveen et al., 2012; Podczeck, 2012).

Figura 11 - Relação entre a dureza e a porosidade (Prista et al., 2008).

Então, os principais fatores que afetam a desagregação são as interações entre os

componentes da formulação, a quantidade e tipo de lubrificante que se utiliza, o

tamanho das partículas e porosidade e o grau de compactação (Hernandéz et al., 2011).


36

Nos últimos anos, o interesse em comprimidos de desintegração oral tem aumentado

exponencialmente. Estes comprimidos são projetados para que se dissolvam ou

desintegrem rapidamente quando em contato com a saliva, na ausência de água

adicional, permitindo que possam ser administrados mesmo a crianças e a utentes

geriátricos já que não é necessário mastigar o comprimido, engoli-lo intacto ou toma-lo

com água (Gryczke et al., 2011).

Amido, carboximetilcelulose, bentonite, amido glicolato de sódio e gelatina são

exemplos de agentes desagregantes que podem ser utilizados nas formulações

farmacêuticas (Hernandéz et al., 2011; Muniz et al., 2012).

A eleição de um desagregante deve ser feita de forma consciente, tendo em conta não só

a sua função mecânica mas também a eventuais incompatibilidades que possam surgir e

ainda as variações na velocidade de desagregação após um período de armazenamento

mais ou menos longo (Prista et al., 2008).

Segundo Ferreira et al. (2013), no seu estudo em compridos de hidroclorotiazida( um

diurético do grupo das tiazidas e análogos), detetou-se que estes eram demasiado

friáveis o que fez com que se partissem durante o manuseamento. Esta friabilidade afeta

diretamente a desagregação da forma sólida aquando a sua administração.

4.5. Humidade

As formas sólidas são as que apresentam maior estabilidade, devido à ausência de água

(Prista et al., 2008). No entanto, estas formas farmacêuticas podem sofrer alterações por

ação da humidade (Adeyeye et al., 1995).

A adsorção de humidade, durante o armazenamento, pode alterar a estabilidade dos

medicamentos, afetando o seu aspeto, desagregação, taxa de dissolução e reatividade

(Figura 12) (Prista et al., 2008; Yoshioka e Stella, 2002). É de referir que formas


37

hidratadas só entram no processo de degradação caso sejam libertadas por processos de

manipulação como, por exemplo, a pulverização (Pombal et al., 2010).

Figura 12 - Adsorção/desadsorção de água numa amostra antes e depois do processo de pulverização

(Giron et al., 2004).

É essencial referir que a humidade pode ser responsável pela transição de uma forma

anidra para a forma de hidrato, o que pode afetar a taxa de dissolução e até a

biodisponibilidade (Adeyeye et al., 1995; Khankari et al., 1998; Singhal e Curatolo,

2004).

A título de exemplo, a teofilina, uma xantina com ação antiasmática e broncodilatadora,

é uma substância ativa que pode existir em três diferentes formas. Nos casos em que o

valor de humidade é superior a 80%, a teofilina anidra converte-se na sua forma

hidratada e, a valores abaixo dos 20% tende a ocorrer desidratação (Figura 13)

(INFARMED, 2013; Vora et al., 2004).


38

Figura 13 - Formação de um hidrato de teofilina anidra por exposição a valores de humidade superiores a

95 % (Vora et al., 2004).

Tem sido relatado que se observou um decréscimo na libertação da substância ativa a

partir de pelets de celulose microcristalina-teofilina, preparados por granulação a

húmido, devido à formação de ligação adicionais entre a teofilina e a celulose

microcristalina por influência da humidade relativa (Adeyeye et al., 1995).

O ácido acetilsalicílico, o captopril, o omeprazol e a vitamina A são outros exemplos de

substância ativas que são afetados pela humidade (Stulzer e Silva, 2006; Yoshioka e

Stella, 2002).

4.6. Temperatura

A temperatura é um fator ambiental muito importante na medida em que influencia

diretamente a estabilidade, uma vez que, por norma, promove o aumento da velocidade

das reações (Figura 14) (Pombal et al., 2010; Yoshioka e Stella, 2002).


39

Figura 14 - Influência da temperatura na velocidade de degradação (Lachman et al., 2001).

Na maioria dos casos, a solubilidade das formas sólidas aumenta com a temperatura.

Isto pode implicar, então, que variações na temperatura de armazenamento provoquem

problemas em termos de solubilidade na substância ativa (Chang e Cruickshank, 2005;

Santos, 2012).

Para que as constantes de velocidade ou a velocidade de degradação possam ser usadas

na formulação de preparações farmacêuticas, é necessário avaliar o efeito da

temperatura sobre a reação. Esta determinação permite prever a estabilidade do produto

para uma temperatura normal durante o armazenamento, a partir dos resultados obtidos

nos ensaios de estabilidade acelerados (Lanchman et al., 2001; Stulzer e Silva, 2006).

Um dos métodos mais adequados para exprimir a influência da temperatura sobre a

velocidade de reação é a equação de Arrhenius (Stulzer e Silva, 2006; Lanchman et al.,

2001; Prista et al., 2009).

K = K0e-Ea/RT


40

Sendo K a velocidade específica da reação, K0 o fator pré-exponencial a uma

temperatura infinita, Ea é a energia de ativação, R a contante dos gases perfeitos, e T a

temperatura absoluta (Prista et al., 2009).

A influência da temperatura nos medicamentos pode ser minimizada selecionando a

temperatura adequada de armazenamento (Yoshioka e Stella, 2002).

Cloreto de cálcio, captopril, dacarbazina e omeprazol são exemplos de moléculas

sensíveis à temperatura (Tabela 3) (Chang e Cruickshank, 2005; Stulzer e Silva, 2006;

Yoshioka e Stella, 2002). As formas amorfas de penicilina G sódica e potássica

decompõem-se quando submetidas ao processo de secagem com aquecimento durante

várias horas (Barros de Araújo et al., 2012).

Tabela 3 - Teor de captopril (expresso em percentagem) em diferentes condições de análise (Stulzer e

Silva, 2006).

4.7. Fabrico

As características físicas de um fármaco podem ser alteradas durante o processo de

desenvolvimento e fabrico da formulação podendo, portanto, influenciar a dissolução e

biodisponibilidade, como já foi referido (Lago et al., 2012; Hiestand, 1997; Storpirtis et

al., 2004).


41

Apesar das regulamentações que visam a busca incessante pela qualidade, ainda existem

problemas de reprodutibilidade nos lotes devido a falhas relacionadas com a qualidade

das matérias-primas, dos produtos acabados e com o controle de processo (Lago et al.,

2012).

A redução do tamanho das partículas pode implicar mudanças fundamentais nas

propriedades de um sólido. A pulverização de substâncias cristalinas, como é o caso da

digoxina, pode levar a formação de material amorfo, que apresenta maior velocidade de

dissolução intrínseca e, aparentemente, atividade superior (Florence e Attwood, 2011).

Espiranolactona e estradiol são outros exemplos de substância ativas que podem

apresentar transições polimórficas durante o processo de pulverização (Barros de Araújo

et al., 2012).

No entanto, a manipulação deliberada do tamanho da partícula permite um certo

controlo da atividade e efeitos secundários da substância ativa. A rápida dissolução da

nitrofurantoína, a partir de material finamente particulado, pode provocar náuseas ao

utente. O desenvolvimento da nitrofurantoína macrocristalina trouxe uma forma de

terapia na qual a incidência da náusea é reduzida, devido à dissolução mais lenta da

substância ativa (Florence e Attwood, 2003).

O processo de compactação é um fator importante que determina o êxito de uma

formulação uma vez que as forças de compressão, aplicadas durante o fabrico de, por

exemplo, comprimidos, têm um impacto direto sobre as suas características como o

aspeto, desagregação e propriedades de dissolução (Al-Hallack et al., 2008; Herting e

Kleinebudde, 2008; Villanova et al., 2011).

É ainda necessário referir que a mistura ineficiente dos excipientes e da substância ativa

pode ocasionar erros de dosagem e uniformidade de conteúdo num mesmo lote (Baracat

et al., 2009).


42

5. Algumas considerações sobre medicamentos de marca, cópias de marca e

genéricos

Nos últimos anos, muitos países têm utilizado a promoção de medicamentos genéricos

como uma das medidas dirigidas à redução ou controlo do crescimento da despesa com

medicamentos, na medida em que os genéricos são menos dispendiosos do que os

correspondentes medicamentos de referência (Figura 15) (Maria, 2007).

Figura 15 - Evolução das quotas de mercado dos medicamentos genéricos desde o ano 2000 até 2006

(Maria, 2007).

Um medicamento genérico é aquele que é terapeuticamente equivalente ao

medicamento de referência, isto é, equivalente ao medicamento inovador cuja

biodisponibilidade foi determinada durante o seu desenvolvimento, apresentando

comprovada eficácia e segurança (Raw et al., 2004).

Para que um medicamento seja registado como genérico, é necessário que se comprove

a sua equivalência farmacêutica e bioequivalência em relação ao medicamento de

referência (Rodrigues et al., 2006; Storpirtis et al., 2004).

Medicamento genérico com comprovada equivalência farmacêutica é aquele que

contém a mesma substancia ativa que o medicamento de referencia e que é idêntico em


43

potencia, qualidade e pureza. A equivalência farmacêutica não implica,

necessariamente, a bioequivalência, uma vez que diferenças nos excipientes ou no

processo da produção podem levar a divergências no desempenho do produto em

relação à dissolução e/ou biodisponibilidade (Bermudez, 1994; Saurabh e Kaushal,

2011). Dois medicamentos são bioequivalentes se forem farmaceuticamente

equivalentes e se as suas biodisponibilidades, após administração na mesma dose molar,

foram similares de tal forma que seus efeitos, com respeito à eficácia e segurança, sejam

essencialmente os mesmos (Bermudez, 1994; Storpirtis et al., 2004). Em termos

terapêuticos, produtos equivalentes têm o mesmo efeito clinico e perfil de segurança

podendo ser substituídos uns pelos outros, sem qualquer ajuste de dose ou

monitorização adicional (Raw et al., 2004).

A principal diferença entre o medicamento genérico e o de referência é que os ensaios

pré-clínicos e clínicos não precisam de ser repetidos no caso do genérico. Os restantes

requisitos (química, manufatura, rotulagem, etc) são os mesmos, independentemente de

se tratar de um medicamento genérico ou não (Figura 16) (Raw et al., 2004; Rumel et

al., 2006). É também de referir que, em Portugal, só após o Decreto-Lei n.º 16/95, que

aprovou o Código da Propriedade Industrial, foi possível proteger produtos químicos e

farmacêuticos como tais. Isto é, antes da publicação deste decreto, não eram

patenteáveis em Portugal substâncias activas ou associações de substâncias activas que

estavam na base dos medicamentos, sendo apenas susceptíveis de protecção os

respectivos processos de fabrico. Para que fosse autorizada a comercialização do

medicamento pelas Autoridades de Saúde, era necessário fornecer dados bibliográficos

sobre a substância activa e a descrição do método de fabrico. Aos medicamentos que

apareceram no mercado por esta via chamam-se vulgarmente "cópias de marca", não

lhes tendo sido exigido que demonstrassem bioequivalência com o medicamento de

referência. São vários os exemplos de medicamentos que são cópias de marca, como o

Digassim que é a cópia de marca do Prozac e o Trifene que é a cópia de marca do

Brufen, são apenas alguns deles (Caldas et al., 2002; Infarmed, 2013).


44

Figura 16 – Comparação entre os requisitos dos medicamentos de referência e dos genéricos (Raw et al.,

2004).

Então, aquando do desenvolvimento de um medicamento genérico, o fabricante deve

investir no desenvolvimento farmacotécnico de um produto que cumpra as mesmas

especificações in vitro em relação ao medicamento de referência, devendo a substância

ativa demonstrar a mesma eficácia e segurança, com taxa de absorção igual à do

medicamento de referência de modo a ser terapeuticamente equivalente (Raw et al.,

2004; Storpirtis et al., 2004). No entanto, aceita-se que a formulação e processo de

fabrico não sejam os mesmos, desde que essas diferenças não comprometam a

bioequivalência entre os produtos, o que geralmente ocorre devido ao fato de os

equipamentos e fornecedores de matérias-primas diferirem de fabricante para fabricante

(Storpirtis et al., 2004).

Ainda assim, o fato de se obterem resultados semelhantes in vitro não garante que os

produtos sejam bioequivalentes (Rumel et al.,2006). Em alguns casos, o candidato a

genérico pode ser equivalente ao medicamento de referência, apresentar perfil de

dissolução semelhante ao medicamento de referência e, mesmo assim, não passar no

teste de bioequivalência in vivo, o que pode levar a sérias preocupações em relação à

segurança do utente (Saurabh e Kaushal, 2011; Storpirtis et al., 2004).

Para além disto, a aprovação de um genérico através do teste de bioequivalência só

comprova a intermutabilidade entre este genérico específico da empresa X com o

medicamento de referência. A realização do mesmo teste entre dois genéricos não

garante que seja verificada bioequivalência (Rumel et al., 2006).


45

Como não poderia deixar de ser, o polimorfismo interfere também no caso dos

medicamentos genéricos pois, embora a substancia ativa possa ser a mesma, se a forma

polimórfica for diferente o produto pode não ser terapeuticamente equivalente, já que o

polimorfismo pode implicar marcadas diferenças nas propriedades físico-químicas do

medicamento (Raw et al., 2004). No entanto, por norma, a forma polimórfica não

interfere na bioequivalência, não existindo nenhum requisito regulamentar que obrigue

a usar a mesma forma polimórfica no genérico e no medicamento de referência (Barros

de Araújo et al., 2012; Saurabh e Kaushal, 2011).

A título de exemplo, a cefuroxima, uma cefalosporina, pode existir tanto na forma

amorfa como na forma cristalina e foram aprovados genéricos desta molécula na forma

amorfa e sob a forma de mistura cristalina/amorfa pois demonstrou-se que são

bioequivalentes em relação ao medicamento de referência, o qual é formulado na forma

amorfa. Como é uma substancia pouco solúvel, é importante que o seu controlo seja

efetuado de forma adequada, assim como no caso da varfarina sódica que também é

pouco solúvel e tem margem terapêutica estreita. Esta molécula também existe tanto na

forma cristalina como na amorfa e foram aprovados genéricos nas duas formas (Raw et

al., 2004; Saurabh e Kaushal, 2011).

É de particular interesse neste ponto não esquecer a importância dos excipientes, para

além do perfil de dissolução. Como já foi anteriormente mencionado, os excipientes

podem ter uma larga influência na formulação, podendo interferir com a dissolução do

substância ativa e, consequentemente, com a velocidade de absorção e

biodisponibilidade (Florence e Attwood, 2003; Prista et al., 2009). Num medicamento

genérico, os excipientes utilizados não tem de ser necessariamente os mesmos que se

utilizaram na formulação do medicamento de referência. Este fato destaca a importância

da avaliação do impacto das alterações efetuadas na formulação do medicamento

genérico em relação ao seu perfil de dissolução, bioequivalência e biodisponibilidade.

Deste modo, é possível que dois produtos sejam considerados equivalentes

farmacêuticos, apesar de apresentarem formulações diferentes no que diz respeito a

composição qualitativa e quantitativa dos excipientes (Storpirtis et al., 2004).


46

A implementação dos medicamentos genéricos tem colaborado para melhorar o fabrico

e garantia de qualidade dos medicamentos, introduzindo conceitos como

bioequivalência, equivalência farmacêutica e biodisponibilidade. Mais, o processo de

análise e registo de medicamentos tem sido otimizado, bem como o intercâmbio com

instituições de diferentes países. É, no entanto, de referir que as chamadas cópias de

marca já eram era sujeitas a controlo de qualidade antes de os medicamentos genéricos

surgirem no mercado, apesar e ser inegável que estes promoveram uma marcada

evolução neste campo (Caldas et al., 2002; Storpirtis et al., 2004).

6. Casos perspetivados e/ou conhecidos de problemas associados ao deficiente de

controlo das propriedades físicas das matérias-primas

Existem situações nas quais determinado medicamento pode apresentar resposta

terapêutica diferente do esperado (Rumel et al., 2006).

O ritonavir é uma substância ativa antirretroviral, mais propriamente um inibidor da

protéase (Infarmed, 2013). Durante o seu desenvolvimento e prematuro fabrico, parecia

existir apenas numa fase monoclínica a qual, conhecida agora como forma I, não foi

suficientemente eficaz quando administrada oralmente na forma sólida, requerendo que

o produto (Norvir®) fosse formulado em cápsulas, contendo a substância ativa

dissolvida numa solução hidro-alcoólica. Dois anos depois do seu lançamento, vários

lotes de cápsulas de Norvir® começaram a falhar nas especificações de dissolução e a

sua avaliação revelou a causa: uma segunda forma cristalina; desconhecida, do ritonavir

(forma II) havia precipitado. Após todo o esforço e tempo gastos para identificar o

problema, este lote, contendo a forma II, 50% menos solúvel que a forma I, foi afastado

do mercado (Saurabh e Kausal, 2001; Singhal e Curatolo, 2004). Este exemplo

demonstra como a inadvertida produção de uma forma polimórfica inadequada pode

resultar em dosagens farmacêuticas ineficazes ou mesmo tóxicas. Uma vez conhecidas

as diferentes formas que uma substância ativa pode apresentar, eventuais casos de

ineficiência terapêutica, como ocorrido com o ritonavir, certamente seriam evitados ou

facilmente reconhecidos (Singhal e Curatolo, 2004).


47

A acetil cefuroxima, um fármaco antibacteriano, quando é formulada na forma de uma

dispersão amorfa, é uma opção bastante viável e segura, uma vez que a forma amorfa já

foi comercializada anteriormente para além de na literatura constar a indicação de que o

material amorfo não apresenta uma propensão apreciável para se converter na sua forma

cristalina. No entanto, existe um segundo cenário possível para este fármaco, no qual

este é formulado como uma mistura amorfa/cristalina. Esta formulação pode implicar

alguma preocupação de forma a requerer que as características sólidas sejam

monitorizadas, uma vez que existe a possibilidade de a forma amorfa, com o tempo,

passar a cristalina, que é menos solúvel, passando a formulação a conter percentagens

de forma cristalina e de forma amorfa diferentes das originais, o que pode implicar

alterações sérias em termos de biodisponibilidade e eficácia. Nesta situação bastante

incomum, um teste quantitativo seria recomendado, não apenas garantir adequada a

consistência de lote para lote, mas também garantir o desempenho adequado do

medicamento (INFARMED, 2013; Raw et al., 2004).

A forma metastável do palmitato de cloranfenicol, forma polimórfica B, apresenta uma

bioatividade oito vezes superior à da forma polimórfica A e, se administrada em

humanos, pode causar efeitos adversos como aplasia medular (Borka e Haleblian,

1990).

Encontrar casos conhecidos de problemas associados a falhas ao nível do controlo na

indústria não é fácil uma vez que estes não são publicitados e, quanto mais não seja,

devido ao segredo industrial. O ritanovir é um dos poucos casos descritos, existindo

outros casos não descritos, apenas perspetivados.


48

III- Conclusão

Atualmente, uma grande percentagem dos medicamentos apresentam-se no estado

sólido. No entanto, ainda hoje, pouca importância é dada à caracterização física das

formulações e às possíveis modificações do estado sólido após administração oral,

apesar da implementação dos medicamentos genéricos ter vindo contribuir para

melhorar o fabrico e para garantir a qualidade dos medicamentos. A granulometria dos

pós, os excipientes, as operações de fabrico, a temperatura e o polimorfismo são fatores

que afetam o estado físico do produto e, consequentemente, a sua biodisponibilidade,

eficácia e segurança sendo pois, fundamental, que a forma sólida selecionada seja a

correta.

O rigor, no controlo dos referidos fatores permite, então, obter medicamentos de

eficácia superior, diminuindo também a probabilidade de ocorrência de lotes rejeitados.

Deste modo, conclui-se que é de extrema importância desenvolver métodos que

permitam rastrear as características físicas dos substância ativas e excipientes com

maior precisão, sendo um dever da indústria farmacêutica controlar rigorosamente a

qualidade e segurança dos seus procedimentos e produtos.


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