C A P Í T U L O

6Câncer de Próstata

Ricardo de Almeida Jr. Antonio Augusto OrnellasLeandro Koifman Marcos Tobias-Machado

! EPIDEMIOLOGIAO câncer de próstata (CP) é a neoplasia mais comum em homens (exclu-indo o câncer de pele não melanoma) significando 25% de todos os tu-mores malignos diagnosticados no sexo masculino e correspondendo amais de 217.000 casos novos nos Estados Unidos em 2010. Mais de32.000 indivíduos morrerão em decorrência da doença.1 Estima-se que,atualmente, o risco de um norte-americano ser diagnosticado com CP éde um em seis indivíduos (15%), e o risco de óbito pela neoplasia é deum em 30 (3,3%).2

No Brasil, para 2010, o Instituto Nacional de Câncer (INCA) estimou53.000 novos casos, com 8.000 mortes pela doença.3 Na Europa, a mortali-dade é de 23 casos/1 milhão. No Brasil, oscila próximo a 17/100 mil.

A mortalidade vem caindo nos EUA por vários motivos: disponibi-lização do exame do PSA, diagnósticos precoces, migração para estádiosmais iniciais no diagnóstico, melhora do arsenal terapêutico, populari-zação da prostatectomia radical (PR) e da radioterapia (RT) e aumentoda eficácia da quimioterapia em casos extremos.

Indivíduos da raça negra apresentam maior risco de desenvolveremcâncer de próstata, tumores mais agressivos e mais precoces.1,4

Embora a maioria dos casos de câncer de próstata seja esporádica, apresença de neoplasia familiar pode incorrer em doença mais agressiva eem maior risco de mortalidade.

! FATORES DE RISCOOs fatores que determinam o risco de desenvolvimento clínico do CPnão são bem conhecidos, embora alguns tenham sido identificados.Existem três fatores de risco bem estabelecidos para CP: o aumento daidade, origem étnica e hereditariedade. Se um parente de primeiro grautem CP, o risco é de, pelo menos, o dobro. Se dois ou mais parentes deprimeiro grau são afetados, o risco aumenta de 5 a 11 vezes.5,6 Pacientescom CP hereditário geralmente têm um início da doença de 6 a 7 anosantes dos casos espontâneos.7

A frequência do câncer detectado em autópsias é quase o mesmo emdiferentes partes do mundo.8 Este achado está em nítido contraste coma incidência de CP clínico, que difere muito entre diferentes áreas geo-gráficas: alta nos EUA e no Norte da Europa, e baixa no sudeste daÁsia.9 No entanto, o risco de câncer de próstata aumenta se homens ja-poneses imigrarem para o Havaí, e mais ainda se imigrarem para a Cali-fórnia com o risco, aproximando-se ao dos homens americanos.10

Esses achados indicam que os fatores exógenos afetam no risco deprogressão da chamada doença latente para clínica. Fatores como o con-sumo de alimentos, padrão de comportamento sexual, consumo de ál-cool, exposição à radiação ultravioleta e exposição ocupacional têm sidodiscutidos como sendo de importância etiológica.11 Fatores dietéticos enutricionais podem influenciar o desenvolvimento ou não da doença,incluindo a ingestão total de energia (refletido pelo índice de massa cor-poral), gordura, carne cozida, micronutrientes e vitaminas (carotenoi-des, retinoides, vitaminas C, D e E), frutas e hortaliças, minerais (cálcio,selênio) e fitoestrogénios (isoflavonoides, flavonoides, lignanas). Diver-sos grandes estudos randomizados em curso tentam esclarecer o papel detais fatores de risco e potencial de sucesso na prevenção do câncer depróstata.12

Em resumo, os fatores hereditários são importantes na determinaçãodo risco de desenvolvimento de CP clínica, enquanto os fatores exóge-

nos podem ter um impacto importante sobre este risco. A questão-chaveé se há evidências suficientes para recomendar mudanças no estilo devida (menor ingestão de gordura animal e aumento da ingestão de fru-tas, cereais e legumes), a fim de diminuir o risco.13 Há alguma evidênciapara apoiar essa recomendação e esta informação pode ser dada a paren-tes de pacientes com CP que perguntam sobre o impacto da dieta.

! DIAGNÓSTICO

Toque RetalA maioria dos tumores da próstata está localizada na zona periférica epode ser detectada por meio do toque retal quando o volume tumoral émaior ou igual a 0,2 mL. Um toque retal suspeito é indicação absolutapara a biópsia. Em 18% dos pacientes o diagnóstico é feito somente comalteração ao toque.14 Além disso, o valor preditivo positivo de um toqueretal suspeito varia conforme o valor do PSA sendo 5,14 e 30% em ho-mens com PSA entre 0 a 2,5 e 2,6 a 4,0 ng/mL, respectivamente.15 Nó-dulo detectado por meio da US transretal (USTR) não deve ser conside-rado, isoladamente, como indicação de biópsia.

Antígeno prostático específico – PSAAs elevações nos níveis de PSA como variável independente são o melhorpreditor de câncer quando comparamos o toque retal e a USTR.16 Até45% dos diagnósticos são feitos somente pelas alterações no PSA.14

O PSA deve ser colhido, de preferência, com 4 horas de jejum, naausência de infecção do trato urinário e evitando-se, na véspera, mani-pulações prostáticas.

Catalona et al.16 demonstraram que dos indivíduos com PSA entre2,5 e 4,0, 50% progrediram para PSA > 4,0 em 4 anos e um terço destesapresentaram elevação rápida do PSA e um tumor extenso. O valorexato para a realização de biópsia de próstata ainda não foi determinado,mas valores maiores que 2,5 ng/mL usualmente são empregados em in-divíduos com menos de 60 anos.17

Algumas modificações na avaliação do PSA foram sugeridas com aintenção de melhorar a especificidade no diagnóstico precoce do CP:

Relação PSA livre/total: foi usada para estratificar o risco de CP quandoPSA está entre 4 e 10 ng/mL, mostrando que quanto menor esta rela-ção, maior o risco de CP. 56% dos pacientes com relação < 0,10 e so-mente em 8% dos homens com relação > 0,258).Velocidade do PSA total: (variação anual do nível sérico do PSA total depreferência colhido com o mesmokit > 0,75 ng/mL). Quando o PSA estáentre2,5e4,0ng/mL, suavelocidadenãodeveexceder0,4ng/mL/ano.18

Densidade do PSA (PSAd): 0,15 sugere CaP (cálculo dividindo o PSApelo volume prostático mensurado pela ultrassonografia transretal.19

Portanto, a decisão de realizar uma biópsia de próstata deve ser ini-cialmente avaliada com base nos resultados do toque retal e PSA, masdeve, também, levar em conta múltiplos fatores, como a relação PSA li-vre/total, idade, velocidade do PSA, densidade do PSA, história familiar,etnia, história de biópsia prévia e comorbidades.20

Biópsia prostáticaO câncer de próstata é diagnosticado em um quarto a um terço das bióp-sias. A biópsia guiada por US é o padrão ouro e, embora a via transretal seja 43

PARTEIX

UROLOGIA

utilizada na maioria das vezes, a via transperineal também pode ser utiliza-da. Os índices de detecção são comparáveis.21 Além disso, o acesso perinealé muito útil em situações especiais, como após uma amputação de reto.

Um total de 12 fragmentos representativos de toda a glândula deveser retirado, incluindo, sistematicamente, as faces posterolaterais, divi-dindo-se em três regiões (base, médio e ápice). As áreas suspeitas, quan-do estas são identificadas pelo toque ou USTR, também devem serbiopsiadas.

RebiópsiaEmbora a maioria dos tumores seja detectada na 1ª biópsia, em 70 a 80%dos pacientes a biópsia deixa dúvidas quando resulta negativa. Djavan etal.22 demonstraram que com PSA entre 4 e 10 ng/mL a positividade da1ª para a 4ª biópsia vai decrescendo (22, 10, 5 e 4%), demonstrando queas 3ª e 4ª biópsias devem ser realizadas para casos selecionados decorrentede sua baixa positividade e maiores índices de complicações.23

Não há consenso quanto ao exato número de fragmentos na rebióp-sia, entretanto, mais da metade dos diagnósticos foi feita em novos frag-mentos, além das sextantes. A coleta de mais fragmentos (biópsia estendi-da ou de saturação), além de aumentar a chance de positividade, fornecemelhores dados sobre a extensão extracapsular.22

O momento ideal de uma rebiópsia é incerto e depende do resulta-do histológico da primeira biópsia e do nível de suspeita de CaP. Reco-menda-se, preferencialmente, realizar a nova biópsia após, pelo menos,6 semanas da anterior. Não há maior índice de complicações quandoseguidas tais recomendações.23

Ressonância Magnética (RM)Se persistir a suspeita clínica de CP mesmo com biópsias negativas, pode-mos utilizar da RM com espectroscopia para tentar identificar áreas sus-peitas com sensibilidade de 86% e especificidade de 94% para identificarfocos de câncer > 0,5 mL.24

Ressecção Transuretral da Próstata (RTU)O uso da RTU de próstata para diagnóstico deve ser considerado nos ca-sos de biópsias repetidas negativas com persistência de elevação no PSAe/ou toque suspeito em pacientes com sintomas obstrutivos (suspeita detumor na zona de transição), apesar de seu baixo índice de detecção deaproximadamente 8%.25

! PATOLOGIA

Neoplasia intraepitelial prostática (PIN)O patologista deve descrever a neoplasia intraepitelial de alto grau, que éa única lesão reconhecidamente pré-maligna da próstata. O número defragmentos comprometidos pela lesão tem sido descrito por alguns auto-res como importante, pois se relaciona com diagnóstico de câncer em re-biópsias.26 Este diagnóstico é feito em 4 a 16% dos casos, e o diagnósticode câncer em biópsia repetida tem sido descrito em 13 a 25%.27,28

Proliferação atípica de pequenos ácinos (ASAP)Trata-se de lesão suspeita para o diagnóstico de câncer cujos critérios his-tológicos são insuficientes para conclusão definitiva. Existem diversosmimetizadores de câncer ou o tumor pode estar escassamente representa-do na biópsia. Nesses casos é obrigatória a realização do exame imu-no-histoquímico, com o uso de marcadores das células basais. A glândulanormal, não tumoral, tem uma camada de células secretoras e uma cama-da de células basais que expressam citoqueratina de alto peso molecular eproteína p63. A glândula tumoral não possui a camada basal, assim, nãoexiste a marcação, o que auxilia enormemente o patologista na definiçãodo diagnóstico. Em estudo recente foi demonstrado que após a imu-no-histoquímica o diagnóstico é possível de ser concluído em mais de70% das vezes, evitando uma rebiópsia.29 Todos os pacientes com diag-nóstico de ASAP devem sofrer uma rebiópsia caso o patologista mante-nha este diagnóstico mesmo após o exame complementar imuno-histo-químico. Neste caso, o achado de câncer na rebiópsia gira em torno de 40a 50% e é feito, geralmente, na primeira rebiópsia.27,30

Câncer de próstata (CP)O fator prognóstico mais importante no CP é a graduação histológica deGleason. Baseia-se em um escore onde são considerados os dois padrõespredominantes que resultam uma soma. São cinco padrões nomeados de1 a 5 que resultam em uma somatória de 2 a 10, sendo o 2 o mais bem di-ferenciado e o 10 o menos diferenciado e mais agressivo. O grau de Glea-son é dado em números arábicos, e o resultado da soma está à frente dosnúmeros que compõem a equação entre parênteses. O primeiro númeroé o mais representado na lâmina e o segundo o padrão secundário. O últi-mo consenso da International Society of Urologic Pathology (ISUP) valori-za o grau mais grave na biópsia tentando evitar a subgraduação, umaocorrência frequente. Assim, uma biópsia que tenha um padrão primário3 com uma porção menor, porém significativa 4, deve ser considerado 7(4 + 3). Da mesma forma, se houver um padrão 5, mesmo que pequeno,ele deve ser parte da soma como o padrão secundário.31,32 O grau de Glea-son é informado mesmo em tumores muito pequenos. Quando o tumorestá presente em apenas um fragmento de biópsia, o grau de Gleasondeve ser dobrado. Alguns recomendam a avaliação do Gleason em cadafragmento individual, enquanto outros consideram um Gleason finalapós o exame de todos os fragmentos. Estudo recente mostra que essa se-gunda análise se correlaciona melhor com os achados da prostatectomiaradical.33 Entretanto, tem-se discutido a terapia focal que trataria o tu-mor-índice, ou seja, aquele com maior grau de agressividade. Desse mo-do se houver um tumor bilateral com um componente bem diferenciadoem um dos lobos da próstata, essa informação deve ser dada. Adenocarci-nomas graus 2 a 4 são extremamente raros na biópsia de próstata e devemser analisados com extrema precaução. A segunda informação importan-te é a quantificação do volume tumoral. Esta deve ser dada em númeroou porcentagem de fragmentos positivos com relação ao total de frag-mentos de biópsia. Deve ser informada a extensão daquele fragmentomais acometido por tumor e, por fim, a média aritmética da porcenta-gem total de tumor em todos os fragmentos analisados. Todas essas me-didas se relacionam com o estadiamento e o comportamento do tumor.Alguns autores informam o volume tumoral em milímetros.34-36 A ter-ceira informação é a presença ou ausência de invasão perineural. Esteachado é encontrado por volta de 20% dos casos de câncer e se correlacio-na com tumor não órgão-confinado e com recidiva bioquímica.37

! ESTADIAMENTO

A avaliação da extensão do câncer de próstata deve ser individualizada enormalmente se utiliza exame de toque retal, dosagem de antígeno pros-tático específico, padrão de Gleason, número de fragmentos positivos eporcentagem da amostra envolvida pelo câncer na biópsia. Cintilografiaóssea complementada com tomografia computadorizada (TC) ou resso-nância magnética (RM) e radiografia do tórax estão indicadas em situa-ções específicas nas quais seus resultados influenciarão, diretamente, nadecisão do tratamento.38

Para pacientes com níveis de PSA < 20, escore de Gleason igual a 6 eestádio igual a T2a, o risco de metástases linfonodais e a distância é me-nor que 3%, não sendo necessária a solicitação de cintilografia óssea e detomografia de abdome e pelve.

Pacientes com níveis de PSA > 20 ng/mL ou escore de Gleason iguala 7 ou estádio igual a T2b ou com suspeita clínica de metástases devemfazer cintilografia óssea e TC de abdome e pelve. Os demais examesserão necessários se houver suspeita clínica.

Esquemas de estratificação de risco com base nos níveis séricos dePSA, escore de Gleason, dados da biópsia e categoria clínica do tumor(TNM) classificam os tumores em:

Baixo risco: PSA < 10 e Gleason < 7 e estágio clínico T1c ou T2a.Risco intermediário:PSA>10e<20ouGleason7ouestágioclínicoT2b.Alto risco: PSA > 20 ou Gleason > 7 ou estágio clínico T2c.

Para fins didáticos, os tumores de próstata são divididos em:

Localizado: restrito à próstata (T1 e T2).Localmente avançado: com invasão dos tecidos adjacentes (T3 e T4).Metastáticos: tumores avançados com metástase linfonodal (N+) ou adistância (M+).44

CAPÍTULO6

CÂNCERDE

PRÓSTATA

Estádio tumoral (T)O estadiamento tumoral pelo TNM é mostrado no Quadro 1. Na avalia-ção do estádio do tumor local, a distinção entre doença intracapsular(T1- T2) e extracapsular (T3-T4) tem o impacto mais profundo sobre asdecisões de tratamento. O toque retal (TR) subestima a extensão do tu-mor. Uma correlação positiva entre TR e estádio patológico do tumorocorre em torno de 50% dos casos.39 No entanto, exames mais detalha-dos (de imagem) são recomendados somente em casos selecionados,quando afetam diretamente a decisão de tratamento.

Não há relação direta entre os níveis séricos de PSA e o estádio clíni-co e patológico do tumor.40-42 Uma combinação de níveis séricos dePSA, pontuação de Gleason na biópsia e TR tem provado ser mais útilna predição do estádio patológico final do que os parâmetros individuaisisoladamente.43

A relação PSA livre/total pode predizer estádio patológico favorávelem um subgrupo de pacientes onde TR é normal, e o PSA total estáentre 4,1-10,0 ng/mL.44

Ultrassonografia transretal (USTR)O método mais comumente utilizado para visualização da próstata é aUSTR. No entanto, apenas 60% dos tumores são identificados dessaforma. A combinação de TR e USTR pode detectar CP T3a com maisprecisão do que qualquer método isolado.45

USTR não é capaz de determinar a extensão do tumor com precisãosuficiente para ser recomendada para uso rotineiro. Cerca de 60% dostumores pT3 não serão detectados no pré-operatório por USTR.46

Ultrassonografia tridimensional (US-3D) é um método não invasi-vo que reproduz imagens do volume total de estruturas sólidas, comuma acurácia de 91%.47 Maior sensibilidade para a detecção do câncertem sido obtida com a adição de Doppler colorido e contraste. A presen-ça ou a ausência de vasos que atravessam a cápsula prostática pode deter-minar a extensão extracapsular, sendo considerado um sinal preditivosignificativo (Fig. 1).48,49

A diferenciação entre os tumores T2 e T3 não deve ser baseada ape-nas em USTR, pois é amplamente operador-dependente,50,51 além denão se ter demonstrado, com este método, superioridade ao TR na pre-dição de doença órgão-confinada.52,53 Invasão das vesículas seminais éfator preditivo de recidiva local e doença a distância e sua biópsia podeser utilizada para aumentar a precisão do estadiamento pré-operatório.54

A biópsia é reservada para pacientes com um risco substancial de invasãodas vesículas e para quando pode modificar a conduta.55,56 Pacientescom qualquer uma das biópsias da base prostática positiva para câncersão mais propensos a terem biópsia de vesícula seminal positiva.57

O escore de Gleason da biópsia, o nível sérico de PSA e o estádio clí-nico são preditores independentes de características patológicas adversasapós a prostatectomia radical (PR). Dentre os parâmetros analisados nabiópsia prostática, o percentual de tecido com câncer é preditor de mar-gens cirúrgicas positivas, invasão de vesícula seminal e doença não ór-gão-confinada.58

Um aumento do número de fragmentos de biópsias positivas prevê,independentemente, extensão extracapsular, margem cirúrgica e invasãodos linfonodos.59,60

Pode ser útil correlacionar o escore de Gleason da biópsia com oestádio patológico final, pois cerca de 70% dos pacientes têm doençalocalizada quando o escore de Gleason da biópsia é 6. A TC e a RMnão são suficientemente confiáveis na avaliação de invasão local do tu-mor.61-63

Ressonância magnética (RM)RM com coil endorretal pode permitir maior precisão no estadiamentolocal, complementando as variáveis clínicas por meio de caracterizaçãoda anatomia zonal da próstata e de alterações moleculares com espectros-copia.64,65 Quando comparada com o TR e achados da biópsia, a RMcom coil, em casos selecionados, incrementa significativamente o estadia-mento local do CP,66 em particular quando interpretados por radiologis-tas experientes na identificação pré-operatória de extensão extracapsulare invasão da vesícula seminal.67-69 Pode haver impacto sobre a decisão depreservar ou ressecar o feixe neurovascular no momento da cirurgia.70-72

Quando avaliada a capacidade de prever doença órgão-confinada, acontribuição da RM com coil endorretal para nomogramas de estadia-mento foi significativa em todas as categorias de risco, sendo o maior be-nefício observado em pacientes de risco intermediário e alto.73

A combinação de RM com contraste dinâmico proporciona superi-oridade no estadiamento de CP em comparação com qualquer técnicaindependente.74

Ressonância magnética com espectroscopia permite a avaliação dometabolismo do tumor, mostrando as concentrações relativas de citrato,colina, creatinina e poliaminas (Fig. 2). Diferenças nas concentraçõesdestes metabólitos permitem melhor localização do tumor na zona peri-férica, aumentando a precisão da detecção de extensão extracapsular,diminuindo a variabilidade interobservador.75 Além disso, foram de-monstradas correlações entre o padrão de sinais metabólicos e Gleasonpatológico, sugerindo a possibilidade de avaliação não invasiva da agres-sividade do CP.76 São limitantes da RM a sinalização relacionada com ahemorragia pós-biópsia e alterações inflamatórias da próstata. 45

Quadro 1. Sistemas de estadiamento clínico para o câncer de próstataTNM 1997 e 1992

1997 1992 DESCRIÇÃO

TX TX Tumor primário não avaliado

T0 T0 Sem evidência de tumor

T1 T1 Tumor não palpável – sem evidência por imagem

T1a T1a Tumor encontrado em tecido removido por RTU; 5% oumenos é canceroso e grau histológico < 7

T1b T1b Tumor encontrado em tecido removido por RTU; > 5% écanceroso e grau histológico > 7

T1c T1c Tumor identificado por biópsia da próstata em razão deelevação do PSA

T2 T2 Tumor palpável confinado à próstata

T2a Tumor envolve um lobo ou menos

T2a Tumor envolve menos da metade de um lobo

T2b Tumor envolve mais que um lobo

T2b Tumor envolve mais da metade de um lobo, mas nãoambos os lobos

None T2c Tumor envolve mais que um lobo

T3 T3 Tumor palpável além da próstata

T3a T3a Extensão extracapsular unilateral

T3b T3b Extensão extracapsular bilateral

T3c T3c Tumor invade vesícula(s) seminal(is)

T4 T4 Tumor é fixo ou invade estruturas adjacentes (não asvesículas seminais)

T4a T4a Tumor invade colo vesical, esfíncter externo e/ou reto

T4b T4b Tumor invade músculo elevador e/ou é fixo à paredepélvica

N(+) N(+) Envolvimento dos linfonodos

NX NX Linfonodos regionais não avaliados

N0 N0 Ausência de metástases para linfonodos

N1 N1 Metástases para um linfonodo regional, 2 cm detamanho

N2 N2 Metástases para um (> 2 mas 5 cm) ou múltiplas comnenhum > 5 cm

N3 N3 Metástases para linfonodo regional > 5 cm de tamanho

M(+) M(+) Disseminação metastática a distância

MX MX Metástases a distância não avaliadas

M0 M0 Sem evidência de metástases a distância

M1 M1 Metástases a distância

M1a M1a Envolvimento de linfonodos não regionais

M1b M1b Envolvimento dos ossos

M1c M1c Envolvimento de outros sítios a distância

TNM, tumor, nodos, metástases; RTU, ressecção transuretral.

PARTEIX

UROLOGIA

Estádio nodal (N)Tem maior importância em casos em que tratamentos potencialmentecurativos são planejados. Valores elevados de PSA, estádios T2b-T3, tu-mores indiferenciados e invasão tumoral perineural têm sido associados amaior risco de presença de metástases.42,77,78

Os nomogramas podem ser utilizados para definir um grupo depacientes com baixo risco de metástases (< 10%).79 Nesses casos, ospacientes com PSA < 20 ng/mL, estádio T2a e Gleason 6 podem serpoupados de procedimentos para estadiamento nodal antes de trata-mento potencialmente curativo.42

O padrão de Gleason 4 em biópsias tem sido utilizado para definir orisco de doença nodal. Se qualquer fragmento de biópsia apresenta pre-dominância de padrão 4 de Gleason, ou mais de três fragmentos apre-sentam qualquer componente padrão 4 de Gleason, o risco de metástasenodal é de 20-45%. Para os demais pacientes, o risco é de 2,5%, refor-çando a ideia de que estadiamento nodal é desnecessário em pacientesselecionados.80

TC e RM apresentam desempenho semelhante na detecção demetástases nos linfonodos pélvicos, embora TC pareça ligeiramente su-perior.81 O limiar em centímetros usado para decidir se um linfonodo ésuspeito varia entre 0,5 e 2 cm. Um limite de 0,8 cm a 1 cm tem sidorecomendado como o critério para o diagnóstico de metástases linfono-dais.82

A punção aspirativa por agulha fina (PAAF) pode fornecer umaresposta decisiva em casos de resultados de imagem suspeita. No entan-to, o linfonodo pode ser difícil de acessar decorrente da posição anatô-mica. Além disso, a PAAF não é altamente sensível e uma taxa defalso-negativo de 40% tem sido relatada.82

Em pacientes assintomáticos recém-diagnosticados com CP e nívelsérico de PSA < 20 ng/mL, a probabilidade de resultados positivos emTC e RM é de cerca de 1%.66 Em pacientes de maior risco, a especifici-dade de uma varredura positiva é elevada (93-96%), de maneira que po-dem ser poupados de linfadenectomia.83

O padrão ouro para o estadiamento nodal é a linfadenectomia, querpor técnica aberta ou laparoscópica. A fossa obturadora nem sempre é oprincipal local para depósitos metastáticos, e a dissecção limitada à fossaobturadora perde cerca de 50% de metástases linfonodais.84,85

Estádio metastático (M)O esqueleto axial está envolvido em 85% dos pacientes que morrem deCP.86 A presença e a extensão de metástases ósseas refletem, com precisão,o prognóstico individual do paciente. A extensão da doença óssea é a úni-ca variável que influencia os níveis séricos de fosfatase alcalina óssea ePSA. No entanto, em contraste com o PSA, a fosfatase alcalina óssea de-monstrou uma correlação estatística com o grau de doença óssea.87

A detecção precoce de metástases ósseas alertará para possíveis com-plicações inerentes ao esqueleto. A cintilografia óssea continua sendo ométodo mais sensível para avaliar metástases ósseas, sendo superior àavaliação clínica, radiografia óssea, dosagem sérica de fosfatase alcalina efosfatase prostática ácida.88-90

Um sistema de graduação semiquantitativo com base na extensão dadoença óssea mostrou correlação com a sobrevida.91 Estudos têmmostrado que 18F-fluoreto/TC é uma modalidade de imagem altamen-te sensível e específica para detecção de metástases ósseas.92,93 No entan-to, ainda não há resultados definitivos suficientes para que recomenda-ções sejam feitas.94 RM de corpo inteiro e cintilografia óssea apresentamacurácia similar e podem ser usadas de maneira complementar.95

Além do osso, o CP pode disseminar-se para qualquer órgão; maiscomumente afeta os gânglios linfáticos distantes, pulmão, fígado, cére-bro e pele. A avaliação sistêmica por meio de radiografia de tórax, ultras-sonografia, tomografia computadorizada e ressonância magnética estáindicada apenas se os sintomas sugerem a possibilidade de metástase dostecidos moles.

A necessidade de marcadores sorológicos confiáveis para melhorar aavaliação antes do tratamento dos pacientes com CP tem sido reconheci-da. Atualmente, o PSA é o marcador de escolha. Nível sérico de PSA su-46

FIGURA 1. (A-D) Ultrassonografia transretal dapróstata com Doppler colorido mostrando avascularização do tumor.

FIGURA 2. Exemplo de espectroscopia da próstata.Área com altos níveis de colina + creatina e baixos níveisdo citrato são compatíveis ao tumor. Em vermelho, omapa da colina mostrando áreas com níveis elevados decolina. (Cortesia do Dr. Adilson Prando.)

COLINA

CAPÍTULO6

CÂNCERDE

PRÓSTATA

perior a 100 ng/mL pré-tratamento é o indicador isolado mais importan-te de doença metastática, com um valor preditivo positivo de 100%.96

Em contrapartida, pacientes com baixa concentração sérica de PSA rara-mente têm sido diagnosticados com metástases ósseas detectáveis.

Cintilografia óssea é desnecessária em pacientes assintomáticos comPSA inferior a 20 ng/mL e com tumores bem ou moderadamente dife-renciados. Em contraste, pacientes com tumores pouco diferenciados elocalmente avançados devem ser submetidos à cintilografia óssea inde-pendentemente do valor do PSA.97-103

! TRATAMENTO DO CÂNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADO

Prostatectomia radicalA primeira prostatectomia radical (PR) foi realizada no início do séculoXX por Young,104 utilizando uma abordagem perineal, enquanto Mem-melaar e Millin foram os primeiros a executar PR retropúbicas.105 Em1982, Walsh e Donker descreveram a anatomia do plexo venoso dorsal eos feixes neurovasculares. Isto resultou em uma redução significativa naperda de sangue, melhorando as taxas de continência e potência.106 Atu-almente, o PR é o único tratamento para CP localizado que mostra bene-fício na sobrevida câncer-específica, em comparação com o tratamentoconservador, como mostrado em um estudo prospectivo e randomiza-do.107

A cirurgia envolve a remoção de toda a próstata, entre a uretra e abexiga, e ressecção de ambas as vesículas seminais, juntamente com otecido circundante suficiente para se obter margem negativa. Muitasvezes este procedimento é acompanhado por uma dissecção dos nóduloslinfáticos pélvicos bilaterais expondo o nervo obturador (Fig. 3A). Ostempos cirúrgicos principais da prostatectomia radical retropúbica pelavia aberta são mostrados na Figura 3A-G.

Em homens com CP localizado e uma expectativa de vida de 10anos, a meta de uma PR por qualquer abordagem deve ser a erradicaçãoda doença, preservando a continência e, sempre que possível, a potên-cia.108

Em estudo comparativo, não randomizado, entre PR e radioterapia,em 1.682 pacientes, a sobrevida câncer-específica em 5 anos foi de 80 e

72% (p = 0,01), respectivamente. Entretanto, a sobrevida global foiequivalemte para os dois grupos.

Não há limite de idade para PR e não deve ser negado este procedi-mento em razão da idade por si só.109 Em vez disso, o aumento das co-morbidades aumenta consideravelmente o risco de morte por outrascausas não relacionadas com o câncer.110,111 A estimativa da expectativa devida é fundamental no aconselhamento de um paciente à cirurgia.

A prostatectomia radical pode ser realizada por via retropúbica, peri-neal, laparoscópica ou assistida por robô. A experiência e a habilidade docirurgião estão associadas a menores taxas de complicações e melhoresresultados oncológicos. Mais do que a técnica em si, estes resultados sãodependentes da experiência do cirurgião.

A presença de margem cirúrgica positiva está associada a um aumen-to no risco de recidiva bioquímica e local da doença, com maior taxa detratamento secundário. O PSA, o escore de Gleason e o estadiamentoclínico pré-operatório são fatores de risco relacionados com a maior inci-dência de margem cirúrgica positiva.

As taxas de continência após PR diferem muito de acordo com o cri-tério utilizado em sua definição. A maioria das séries considera comocontinência a ausência do uso de pads após 12 meses da cirurgia. A idadedos pacientes e a experiência do cirurgião são os principais fatores deter-minantes da continência. Em estudo com 1.213 PRs realizadas em dife-rentes serviços, a taxa de continência foi de 89% em 2 anos.112

Com relação à função sexual, a definição de potência sexualpós-operatória é a capacidade de se manter um intercurso sexual satisfa-tório com ou sem uso de medicações inibidoras da fosfodiesterase-5. Sãofatores importantes para a recuperação da função erétil a potência préviaà cirurgia, a idade do paciente e a técnica cirúrgica empregada. A preser-vação bilateral dos feixes vasculonervosos depende de dissecção minuci-osa, evitando-se tração excessiva e uso de energia térmica próxima aosnervos (Fig. 4). Revisão de literatura mostrou taxas de potência paraprostatectomia retropúbica de cerca de 60% em 2 anos para pacientessem disfunção erétil no pré-operatório.113 Esse resultado foi comparávelcom os das cirurgias minimamente invasivas.

Apesar de se aceitar que a linfadenectomia proporciona informaçõesprognósticas, ainda não foi atingido um consenso a respeito de quandoestá indicada. Pacientes com valor de PSA < 10 ng/dL e escore de Glea-

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NERVO OBTURADOR

FÁSCIA ENDOPÉLVICA

PREVENÇÃO DO FEIXEVASCULONERVOSO

FEIXEVASCULONERVOSO

A B C

D E F

G

FIGURA 3. Prostatectomia radical retropúbica por via aberta. (A) Linfadenectomia pélvica direitacompletada com a exposição do nervo obturador. (B) Abertura da fáscia endopélvica. (C) Dissecção esecção da uretra. A sonda de Foley ajuda a identificar a uretra. (D) Ligadura e secção dos pedículoslaterais da próstata. (E) Quando, possível, devemos preservar o feixe vasculonervoso para tentarmanter a função sexual do paciente. (F) Ligadura dos ductos deferentes. (G) Anastomose da bexiga àuretra após a prostatectomia radical e reconstrução do colo vesical.

PARTEIX

UROLOGIA

son < 7 possuem baixo risco de metástase no gânglio linfático, sendo suaindicação facultativa nestes casos. Já em pacientes de alto risco, linfade-nectomia estendida deve ser considerada.

Prostatectomia radical laparoscópica (PRL)As técnicas minimamente invasivas não apresentam diferenças significa-tivas no que diz respeito a resultados funcionais e oncológicos a curtoprazo e possibilitam menor sangramento intraoperatório e recuperaçãomais rápida do paciente. Em várias séries de PRL realizadas, os índices demargens positivas têm sido semelhantes aos descritos para prostatecto-mia retropúbica, dependendo, basicamente, da extensão da doença. Asmédias de margens positivas têm sido entre 10 e 56%, sendo dependentedo estádio patológico da peça cirúrgica. Nos casos de pT2 variam de 10 a15% e, em pT3, de 26 a 56%.114-122 Em estudo recente, a probabilidadeestimada de recorrência bioquímica livre após 5 e 7 anos foi de 97 e 96%,respectivamente.123 Os resultados de sobrevida global câncer-específicasão pouco relatados na literatura pelo pouco tempo de existência da téc-nica. A sobrevida estimada em 3 anos, em grandes séries atuais variou de84 a 99%.119,121,123-125

Resultados funcionais

Continência pós-operatóriaAs taxas de continência urinária pós-PRL têm índices variáveis, explica-dos por diferenças nas definições de continência, métodos de avaliação eexperiência da equipe cirúrgica. As taxas de continência urinária pós-PRL foram de 81,7% em média (entre 60 e 90,3%), em 12 meses, e94,3% (entre 92,8 e 95,8%) em 18 meses.126-128

Função sexualAvaliação e comparação dos resultados são difíceis pelos diferentes méto-dos de avaliação e as diversas definições do grau de função sexual dos pa-cientes. Os fatores importantes para a preservação da função sexual apósa PRL são a idade do paciente, a qualidade das ereções pré-operatórias, oestádio da doença, as comorbidades associadas e a possibilidade ou nãode preservação dos feixes vasculonervosos. Os índices de função sexualvariam de 40 a 71%.121,123,126,128,129 Com a preservação bilateral dos fei-xes vasculonervosos em pacientes com idade inferior a 60 anos, a preser-vação sexual após 12 meses foi de 81%.119

! RADIOTERAPIA

Apesar de estudos sugerirem resultados a longo prazo inferiores com rela-ção à prostatectomia radical, a radioterapia externa (RXT) está indicadaem todos os pacientes com câncer de próstata localizado, com exceção da-queles com obstrução urinária infravesical. Radioterapia conformacionaltridimensional é o padrão ouro. Nos centros de excelência, a radioterapiamodulada de intensidade passou a ser a mais utilizada.

Historicamente, a dose de radiação necessária ao controle da doençaestava relacionada com o volume tumoral. Dados mais recentes demos-tram que há escalonamento da dose na resposta ao tratamento, commenos recorrência com doses acima de 72 Gy. Na prática diária, umadose mínima de 74 Gy é recomendada. Em pacientes de disco interme-diário e alto, doses maiores de 78 Gy são indicadas.

A radioterapia de intensidade modulada possibilita aumentar as do-ses de radiação homogeneamente, até o limite máximo de 86 Gy, respei-tando as tolerâncias dosimétricas nos orgãos de risco.

Não há indícios de que a irradiação profilática de linfonodos pélvi-cos clinicamente negativos tenha algum impacto na sobrevida.

As complicações mais comuns da radioterapia são sintomas miccio-nais irritativos (disúria, urgência, noctúria) e proctite, que melhoram,em média, após 2 meses do final do tratamento. Em pacientes com prós-tatas mais volumosas, retenção urinária pode ocorrer. Disfunção erétilocorre em 45% dos pacientes após radioterapia.

! BRAQUITERAPIA

A braquiterapia é principalmente utilizada em estádios iniciais e na do-ença de baixo volume. Após a experiência negativa do início da década de1970 com braquiterapia (BT),130atualmente cerca de 20% dos pacientestratados com esta modalidade permanecem livres de recorrência local em15 anos.131 Consiste no implante via perineal de sementes radioativas deiodo 125 ou de palladium 103 guiado por USG transretal. Os principaisargumentos para sua indicação são a abordagem menos invasiva e o me-nor tempo de tratamento e convalescença comparado com a radioterapiaexterna. Estudos sobre pacientes submetidos à BT com acompanhamen-to médio entre 36 e 120 meses mostram sobrevida câncer-específica(SCE) em 5 e 10 anos, variando entre 71-93% e 65-85%, respectiva-mente.132,133 Existe relação bem estabelecida entre a dose implantada etaxas de recorrência.134 Pacientes recebendo D90 > 140 Gy demonstra-ram taxa de controle oncológico significantemente mais alta. Para doen-ça localizada, as taxas de recorrência em 5 anos são similares às da RTX (>72 Gy), combinação RTX + BT e da prostatectomia radical.135

A BT pode ser indicada em pacientes com CaP localizado, na pre-sença dos seguintes critérios:

Estágio clínico T1b-T2a.Ausência de padrão de Gleason 4 ou 5.PSA 10 ng/mL.

50% dos fragmentos da biópsia envolvidos.Volume de próstata de < 50 cm3.Ausência de sintomas urinários obstrutivos.

! CRIOTERAPIA

A crioterapia usa técnicas de congelamento que induzem a célula à mortepor desidratação resultante da maturação proteica, ruptura direta damembrana celular com cristais de gelo, estases vasculares e microtrom-bia, resultando em estagnação da microcirculação com consecutiva is-quemia e apoptose.136,137 O congelamento da próstata é assegurado pelacolocação de agulhas de crioterapia por via perineal guiada por ultras-sonografia transretal. Dois ciclos de congelar e descongelar são usados,atingindo-se temperatura de -40°C.

Pacientes que são candidatos ideais para crioterapia são aqueles comdoença mínima de baixo risco, principalmente aqueles sem condiçãoclínica de submeter-se a outras modalidades. A próstata deve ter o tama-nho < 40 g, PSA < 20 ng/mL, e o escore de Gleason < 7. Não existem,até o momento, dados de controle, a longo prazo, que justifiquem aindicação desta modalidade como de escolha para o tratamento do CaPlocalizado.

Complicações comuns após crioterapia: disfunção erétil (80%), in-continência urinária (4,4%), dor pélvica (1,4%) e retenção urinária emaproximadamente 2%.138,139

! VIGILÂNCIA ATIVA E OBSERVAÇÃO

Grande parte dos CPs localizados não apresentará consequências clínicasse acompanhados, pois costumam ocorrer em pacientes idosos, com co-48

FIGURA 4. Anatomiado pedículo vasculo-nervoso e suasrelações com a uretrae com a próstata.

EnervaçãoUretra

CAPÍTULO6

CÂNCERDE

PRÓSTATA

morbidades e limitações da expectativa de vida. Como os tratamentospotencialmente curativos (cirurgia, radioterapia, métodos ablativos)apresentam potencial considerável de complicações, condutas mais con-servadoras podem ser apropriadas em muitas situações. Contudo, nãosomos capazes de prever com exatidão o comportamento biológico dasneoplasias prostáticas quando de seu diagnóstico. Há evidências de quepacientes com expectativa de vida de pelo menos 10 anos apresentam ga-nhos significativos de sobrevida (câncer-específica e geral) quando sub-metidos à prostatectomia radical em comparação com a observa-ção.140,141 No entanto, pacientes com tumores clinicamente localizadoscom escore de Gleason < 6, em até dois fragmentos de biópsia e PSA <10ng/mL são menos propensos a apresentarem progressão e podem, even-tualmente, beneficiar-se de protocolos conservadores.8 A vigilância ativainclui o acompanhamento de pacientes com CP clinicamente localiza-do, de baixo risco, com reavaliações periódicas destes critérios através dePSA, toque retal e novas biópsias no intuito de identificar progressão tu-moral, retardando o tratamento curativo. No entanto, há preocupaçõesreais quanto à possibilidade de se perder a melhor oportunidade terapêu-tica e a janela de cura com condutas conservadoras.142,143

! ULTRASSONOGRAFIA FOCADA DE ALTA INTENSIDADE (HIFU)

O objetivo da HIFU é utilizar temperatura acima de 65°C, com destrui-ção do câncer através de necrose coagulativa. De acordo com recente re-visão, a HIFU mostrou sobrevida livre de recidiva projetada em 3 e 5anos de 63 e 87% (com base em PSA e dados de biópsia), com média deacompanhamento que variou somente de 12 a 24 meses. Não existemtrabalhos com acompanhamento longo e nível de evidência que permi-tam a recomendação desta modalidade como forma de tratamento roti-neiro do câncer de próstata localizado.

! TRATAMENTO DO CÂNCER DE PRÓSTATA LOCALMENTE AVANÇADO

Prostatectomia radical (PR)Tratamento cirúrgico exclusivo do CP estádio clínico T3 é bem docu-mentado em séries atuais para casos selecionados, mostrando evoluçãosatisfatória. Deprivação androgênica neoadjuvante na PR provocou re-dução de 30 a 50% no volume da próstata, com queda de 90% nos níveisde PSA. Essa abordagem, com objetivo de reduzir as possibilidades demargens cirúrgicas positivas, foi alcançada, como mostram os estudosprospectivos. Entretanto, a utilização dessa estratégia de tratamento nãoproporcionou menor taxa de recorrência bioquímica, nem melhorou asobrevida. Por isso, para CP localmente avançado, tanto estudos retros-pectivos como prospectivos não suportam a indicação de bloqueio an-drogênico neoadjuvante à prostatectomia radical.

RadioterapiaTratamento de pacientes com CP localmente avançado ou com tumoresde alto risco à base de radioterapia ou de braquiterapia exclusiva pareceinadequado, sendo a adição de bloqueio androgênico muito apropriadanos tumores estádio T3. O benefício teórico da deprivação androgênicaneoadjuvante é reduzir o volume-alvo e também aproveitar o potencialefeito sinérgico citotóxico da radiação. Os melhores resultados da radio-terapia para tumores localmente avançados foram mostrados pelo estudode Bolla, que comparou radioterapia exclusiva com radioterapia associa-da a bloqueio androgênico antes de iniciar a radioterapia, e manteve as-sim por 3 anos. Sobrevida em 10 anos parece melhorar com supressãoandrogênica prolongada (45%) quando comparada com os que não re-ceberam bloqueio hormonal (32%), mostrando que essa é a tendênciaatual no tratamento do CP de alto risco.144

Todos os estudos até o momento estabeleceram que o conceito ideal,é terapia combinada à cirurgia e radioterapia. Entretanto, ainda preci-sam ser realizados estudos para comparar radioterapia com supressãoandrogênica prolongada (> 3 anos) e, também, para avaliar PR seguidade radioterapia.

Na PR, a radioterapia adjuvante para pacientes com doença residualé mais eficaz quando existe baixa contagem de células na loja prostática eas melhores indicações se restringem a margens cirúrgicas positiva e à ex-

tensão extracapsular, devendo ser realizada precocemente. Radioterapiade resgate ou de salvamento geralmente é realizada quando há recidivabioquímica; nesses casos, a resposta ao tratamento é 20% inferior à radi-oterapia imediata. Aplicação radioterápica no leito cirúrgico proporcio-na evolução livre de recidiva bioquímica de 50 a 88% em 5 anos.

Resultados da radioterapia adjuvante em pacientes com CP de altorisco, categorizados como pT3N0, mostram melhora na sobrevida livrede progressão bioquímica. Melhora da sobrevida em 10 anos, de pacien-tes que receberam radioterapia pós-operatória (74%), comparada comos que não foram irradiados (66%), mostra diferença notável.

! TRATAMENTO DE RESGATE APÓS CIRURGIA E RADIOTERAPIA

Tratamento de resgate após prostatectomia radicalApós PR, cerca de 30% dos pacientes apresentará recorrência bioquími-ca (RB).145-147 Sem tratamento, cerca de 45% destes pacientes morrerãoem 15 anos decorrente do CP.148 RB pode representar recorrência localou sistêmica da doença, sendo necessário diferenciar as duas situações. Aimportância de definir RB é identificar, precocemente, pacientes com fa-lha terapêutica e selecionar aqueles para quem a terapia de salvamentopossa ou deva ser indicada.152 Portanto, o estádio da doença identificadopor determinada definição de RB deve estar associado a desenvolvimen-to de metástases ou à mortalidade câncer-específica para que seja clinica-mente significativo.

Definição de recorrência bioquímica pós-prostatectomia radicalA definição de RB mais comumente utilizada é um nível sérico de PSA >0,2 ng/mL, seguido de uma nova dosagem confirmatória.5 Em pacientescom RB nestes níveis após PR, verificou-se que cerca de um terço apre-senta metástases em média de 8 anos após a detecção da RB, e cerca de40% morrerá, em média de 5 anos após o desenvolvimento de metásta-ses.145 Portanto, nem todo paciente com níveis de PSA > 0,2 ng/mLapresentará metástase ou mortalidade. Alguns autores, consequente-mente, preconizam uma definição operacional de RB > 0,4 ng/mL pararelato de desfechos após PR.150 Níveis de PSA ultrassensível > 0,03ng/mL parecem identificar aqueles pacientes que apresentarão RB e,mesmo, maior taxa de mortalidade,151 mas a utilidade clínica do PSA ul-trassensível ainda não está estabelecida.

Um aspecto importante relativo à RB é o padrão de recorrência, selocal e sistêmica. Infelizmente, não há uma maneira consistente de sediferenciar esses dois estados da doença. De maneira geral, níveis de PSApersistentes após PR, alta velocidade do PSA pós-operatório e tempos deduplicação do PSA (PSADT) curtos no pós-operatório representamdoença sistêmica oculta.152,153 O tempo decorrido desde a cirurgia até aRB e o grau de diferenciação tumoral são úteis na diferenciação entrerecorrência local e sistêmica.153,154 A cinética do PSA parece ser particu-larmente importante, já que pacientes com PSADT > 15 meses têm bai-xa probabilidade de mortalidade câncer-específica, enquanto aquelescom PSA-DT < 3 meses têm curta sobrevida e maior probabilidade dedoença sistêmica.145,155 Até metade dos pacientes com RB pode ter, ini-cialmente, doença local ou regional, e talvez se beneficiem com radiote-rapia.156

Resgate pós-prostatectomia radicalAs abordagens radioterapêuticas locais para diminuição da probabilida-de de RB ou tratamento de RB após prostatectomia radical são radiotera-pia adjuvante imediata (RTA) ou radioterapia de salvamento (RTS).

Radioterapia adjuvante imediataOs fatores de risco para RB pós-PR são margens cirúrgicas positivas, in-vasão de vesícula seminal, escore de Gleason alto, PSA pré-operatórioalto e PSA mensurável pós-RP.143,157,158 Pacientes com tumores pT3e/ou com margens cirúrgicas positivas apresentam alto risco para recor-rência local. Três estudos prospectivos e randomizados merecem mençãono que se refere à RTA pós-operatória em pacientes com CP estádio clí-nico < T2 e estádio patológico T3. O estudo europeu EORTC 22911randomizou 1.005 pacientes com tumores pT3 ou tumores com mar- 49

PARTEIX

UROLOGIA

gem cirúrgica positiva para observação (n = 503) ou RT imediatapós-operatória (n = 502), no período de 1992 a 2001.159 RT convencio-nal de 60 Gy foi iniciada em uma mediana de 90 dias após a cirurgia e oacompanhamento se deu por uma mediana de 5 anos. Sobrevida livre deprogressão bioquímica e sobrevida livre de progressão clínica foram sig-nificativamente maiores no grupo irradiado (p < 0,0001 e p = 0,0009,respectivamente), assim como a taxa cumulativa de falha locorregionalfoi significativamente menor no grupo irradiado (p < 0,0001). O acom-panhamento de 5 anos não permitiu que se avaliasse o tempo para desen-volvimento de metástases ou sobrevida.

O estudo americano SWOG S8794 randomizou 425 pacientessubmetidos à prostatectomia radical e com estádio pT3 a observação (n= 211) ou RT pós-operatória (n = 214), entre os anos de 1988 e 1997.16

RT foi realizada cerca de 4 meses após a cirurgia, numa dose de 60 a 64Gy, na loja prostática e tecidos paraprostáticos. O acompanhamento mé-dio foi de 12 anos. Na sobrevida livre de metástases, o desfecho primáriofoi significativamente maior no grupo submetido à RT (HR 0,71; p =0,016), assim como a sobrevida global (HR 0,72; p = 0,023). O númerode pacientes com CP pT3 que deve ser submetido à RT para preveniruma morte em um acompanhamento de 12 anos foi calculado em 9,1.Em relato prévio deste mesmo estudo, aos 10 anos de acompanhamentomédio, outros desfechos importantes (sobrevida livre de recorrênciabioquímica e sobrevida livre de recorrência clínica) já se mostravam me-lhores no grupo irradiado, com significância estatística.160

O estudo alemão, ARO 96-02/AUO AP 09/95, com desenho se-melhante aos já citados, mas com número menor de pacientes (n = 385)e acompanhamento curto (5 anos) também demonstrou significativoaumento da sobrevida livre de recorrência bioquímica no grupo tratadocom RT.161

Os estudos relatados acima fornecem evidência consistente de queRTA imediata pós-operatória aumenta a sobrevida livre de recorrênciabioquímica, a sobrevida livre de metástases e a sobrevida global de paci-entes com estádio pT3 e/ou com margens cirúrgicas positivas.

Radioterapia de salvamentoRTS é um tratamento oferecido aos pacientes com CP clinicamente lo-calizado e que apresentam RB após PR. Aos pacientes submetidos à PRcom alto risco para RB (extensão extracapsular, invasão de vesícula semi-nal, margens cirúrgicas positivas), pode ser oferecida RTA, como visto naseção anterior. No entanto, quase metade dos pacientes com estas carac-terísticas não apresentará RB aos 5 anos de acompanhamento, como severifica no braço controle dos estudos acima relatados.162 Sendo assim,boa parte destes pacientes poderá ser submetida à RTA desnecessaria-mente. Por essa razão, uma alternativa é realizar RTS naqueles pacientesque efetivamente apresentarem RB.

Os resultados de RTS no controle da RB variam de 40-60%.163-165

A irradiação do leito prostático e das fossas obturadoras melhora as taxasde sucesso de RTS, quando comparada com a irradiação exclusiva do leitoprostático.166

A seleção adequada de pacientes para RTS depende do conhecimen-to de fatores associados à boa ou má resposta à RTS. Um estudo de coor-te retrospectiva com 501 pacientes submetidos à RTS com acompanha-mento de 45 meses identificou como preditores de RB e progressãometastática os seguintes fatores: escore de Gleason 8-10, PSA pré-RTS >2 ng/mL, margens cirúrgicas negativas, invasão de vesícula seminal ePSADT < 10 meses.167 Estas variáveis, além de outras, foram posterior-mente utilizadas para a construção de um nomograma para predizer aprobabilidade livre de progressão bioquímica em 6 anos de pacientescandidatos a RTS.157 Tal nomograma demonstrou uma boa acuráciapreditiva. As variáveis estatisticamente significativas que foram utiliza-das na construção do nomograma são: a dosagem única de PSA antes daRTS, o escore de Gleason da peça cirúrgica da prostatectomia assimcomo as margens cirúrgicas, a utilização ou não de hormonioterapiaantes ou durante a RTS e a presença ou ausência de metástases paralinfonodos. As maiores taxas de sobrevida foram observadas no grupoque recebeu RTS com níveis de PSA pré-RTS < 0,5 ng/mL. As taxasneste grupo foram semelhantes aos resultados de RTA nos estudosSWOG S8794 e EORTC 22911, citados anteriormente. O desempe-

nho do nomograma foi superior a outros modelos publicados com baseno PSADT, intervalo livre de doença, e/ou escore de Gleason. O nomo-grama foi externamente validado em outra base de dados e constitui umimportante instrumento para a seleção de pacientes para RTS.168

RTS é uma alternativa adequada de tratamento de resgate, quandoadministrada precocemente a pacientes com RB após PR.

Tratamento de resgate após radioterapia e braquiterapiaAs taxas de RB após RT externa podem chegar a 40%.30 No que se refere àbraquiterapia (BT), RBpodeocorrer emcercade20 a50%doscasos.169

Definição de recorrência bioquímica pós-radioterapiaA definição de RB pós-RT, proposta por um painel de consenso da Ame-rican Society of Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) em 1996, éde três elevações consecutivas dos níveis de PSA, com a data da recorrên-cia calculada no ponto médio entre o último PSA estável e o primeiroPSA em elevação.170 Em 2005, uma conferência de consenso, reunindoa ASTRO e o Radiation Therapy Oncology Group (RTOG), propôs comodefinição o aumento acima de nadir do PSA > 2 ng/mL após RT externacom ou sem terapia hormonal, sendo a data da recorrência aquela do exa-me que identificou o aumento. O mesmo consenso recomendou que adefinição original da ASTRO fosse utilizada somente para RT realizadana ausência de terapia hormonal.171

Cerca de metade dos pacientes submetidos à RT poderá ter progres-são da doença em 10 anos após o tratamento, e 20 a 50% dos pacientesque apresentam RB desenvolverão metástases em 5 e 10 anos após adetecção de RB.172 Ademais, 15% apresentarão mortalidade câncer-es-pecífica em uma mediana de 7 anos após a RB.173

No contexto de RB após RT, a cinética do PSA também auxilia nadeterminação de recorrência local ou sistêmica. PSADT curto está signi-ficativamente associado a risco maior de progressão metastática, morta-lidade câncer-específica e menor sobrevida global, especialmente na RBcom PSADT < 3 meses.174,175 PSADT curto sugere recorrência sistêmi-ca e não local.

Não há necessidade de se realizar biópsia prostática para confirma-ção de recorrência local. No entanto, recomenda-se sua realização empacientes candidatos a tratamento de resgate após RT. A biópsia nãodeve ser realizada antes de 2 anos após a RT, já que um terço de biópsiaspositivas aos 12 meses após a RT converter-se-ão em biópsias negativasaos 24 a 30 meses.176

Resgate pós-radioterapiaAlgumas modalidades de tratamento de resgate podem ser oferecidas nafalha do tratamento radioterápico, como braquiterapia de salvamento (apósRT externa), terapias minimamente invasivas (crioablação e ultrassonogra-fia focada da alta intensidade) e prostatectomia radical de salvamento(PRS). A PRS é tradicionalmente associada a maus resultados funcionais eoncológicos. Resultados mais animadores têm sido relatados em sériesmais recentes, apesar de a PRS continuar sendo uma cirurgia tecnicamentedesafiadora. Cerca de um terço a metade dos pacientes submetidos à PRSapresenta complicações clínicas e cirúrgicas, dentre elas, infecção urinária,esclerose de colo vesical, retenção urinária, fístula urinária, abscesso e lesãode reto.177 O perfil dadoença empacientes submetidos àPRS estámudan-do na era PSA, com diminuição dos níveis médios de PSA pré-PRS e au-mento da proporção de pacientes com doença localizada.178 Este fato podefavorecer os resultados oncológicos, já que a sobrevida livre de progressãoda doença em 5 anos para pacientes com PSA < 10 ng/mL e/ou doençaconfinada ao órgão (pT2) gira em torno de 60-80%, o que sugere que otratamento de resgate deve ser implementado precocemente após detecçãoda RB.178,179 Escore de Gleason > 7 tem impacto negativo na sobrevida li-vre de doença e na sobrevida câncer-específica.180 As taxas de continênciaobservadas após PRS nas maiores séries contemporâneas situam-se em tor-no de 50%.179 Apesar de contemporâneas, parte dos pacientes tratadosnestas séries provém da era pré-PSA e o tratamento radioterápico não en-volvia as modernas técnicas atualmente utilizadas. Uma série recente de ca-sos de PRS realizada em 55 pacientes, entre 2004 e 2008, após RT comtécnicas modernas, demostrou resultados oncológicos e funcionais bastan-te satisfatórios.181 Doença órgão-confinada foi encontrada em 73% dos50

CAPÍTULO6

CÂNCERDE

PRÓSTATA

pacientes e margens cirúrgicas positivas somente em 11%. Houve dois ca-sos de lesão de reto e esclerose do colo vesical ocorreu em 11% dos casos. Ataxa de continência urinária foi de 80% em 1 ano. Apesar de ainda estar as-sociada a complicações cirúrgicas, PRS é um tratamento de resgate queproporciona resultados oncológicos e funcionais satisfatórios a um gruposelecionado de pacientes, caracterizado por expectativa de vida > 10 anos,CP de baixo risco pré-RT, doença confinada à próstata (< T2c), PSApré-PRS < 10 ng/mL, escore de Gleason < 7, intervalo longo até RB,PSADT > 12 meses.178,179,182

! TRATAMENTO DO CÂNCER DE PRÓSTATA METASTÁTICO

As células da próstata são fisiologicamente dependentes de andrógenospara estimular seu crescimento, função e proliferação. A testosterona,embora não seja tumorigênica, é essencial ao crescimento e perpetuaçãodas células tumorais,183 sendo sua secreção regulada pelo eixo hipotála-mo-hipófisário. Se as células da próstata são privadas da estimulação an-drogênica, sofrem apoptose (morte celular programada). Qualquer trata-mento que resulte, em última análise, da supressão da atividade androgê-nica, é referido como bloqueio hormonal (BH).

Mesmo que o tratamento hormonal efetivamente atenue os sinto-mas da doença avançada, não há provas conclusivas, até o momento, deque isso prolongue a vida. Sendo assim, o tratamento visa melhorar a so-brevida e a qualidade de vida.

Dois estudos fundamentais, Huggins e Hodges, com as estratégiasde supressão androgênica, tornaram-se a base do tratamento do CPavançado.184,185

Bloqueio hormonal

Bloqueio hormonal com monoterapiaConsiderado como manobra inicial de tratamento, utilizando-se a or-quiectomia ou castração farmacológica com análogo do LH-RH ou es-trógeno.186,187

Bloqueio androgênico máximoEm pacientes submetidos a bloqueio hormonal com monoterapia (cas-tração química ou cirúrgica) que apresentam progressão da doença, aadição de antiandrógenos não esteroides tem sido utilizada, com quedado PSA em 45 a 67% dos casos e tempo médio de resposta de 6 meses.Entretanto, não está claro se há aumento global da sobrevida.188,189 Obloqueio androgênico máximo (BAM) não interfere na sobrevida em 1ou 2 anos, porém proporciona pequeno aumento (2-3%) na sobrevidaem 5 anos, havendo a necessidade de tratar 21 pacientes para beneficiarum.190,191 Tal benefício ocorre à custa de maior toxicidade, incidência deefeitos adversos e custos. Os efeitos colaterais mais significativos com aadição dos antiandrógenos foram: ginecomastia, algia mamária, disfun-ções hepáticas e gastrointestinais e alterações psicológicas, interferindocom a qualidade de vida.192

Bloqueio hormonal intermitenteO bloqueio hormonal intermitente (BHI) apresenta como vantagens amelhora da qualidade de vida e a atividade sexual de pacientes tratadoscom castração hormonal. Além disso, implica em diminuição de custosrelacionados com o tratamento.193 Para o BHI preconiza-se, após o iní-cio da hormonoterapia com análogos LHRH, sua manutenção até que oPSA atinja níveis preferencialmente indetectáveis, nadir < 4 ng/mL oudiminuição de 80% do valor inicial do PSA, (mantido por 6 a 9 meses).Após a suspensão do tratamento, o acompanhamento é feito com a dosa-gem do PSA, sendo o bloqueio hormonal reinstituído quando o PSAmostrar elevação significativa. Esses valores são controversos, desde au-mento de 50% do valor inicial até valores absolutos maiores de 5 a 10ng/mL. Outro critério é a evidência clínica de progressão tumoral.194

Destaca-se que a doença permanece responsiva ao manuseio hormonalna maioria dos casos, embora os intervalos necessários para que se resta-beleça o tratamento diminuam a cada ciclo subsequente.195

A intermitência representa melhor qualidade de vida, com resulta-dos oncológicos não inferiores ao bloqueio contínuo.196

Bloqueio Imediato vs. tardioExcetuando-se os tumores metastáticos sintomáticos, não existe consen-so sobre o melhor momento do início da terapia hormonal. Alguns auto-res mostraram maior benefício do tratamento imediato com relação aotardio, ou seja, quando do surgimento de sintomas ou elevação significa-tiva do PSA. O estudo mais importante foi o EORTC-30846, que mos-trou ganho significativo de sobrevida nos pacientes com linfonodos posi-tivos submetidos à hormonoterapia adjuvante pós-prostatectomia radi-cal, comparados com aqueles com início do tratamento após elevação doPSA. A sobrevida específica de 10 anos foi de 95,7 vs. 69,2%, e os índicesde progressão neste período foram de 75 vs. 28,8%.197 Outros estudos,inclusive de metanálises, também demonstraram vantagem na sobrevidaglobal para pacientes que receberam hormonoterapia imediata.198

Análogo LHRH vs. orquiectomiaExistem pelo menos quatro estudos compreendendo sete publicaçõescom um total de 1.149 pacientes, comparando goserelina e orquiecto-mia. Não se observou diferença estatística na comparação dos dois gru-pos quanto à resposta terapêutica e a sobrevida global.199-202 É recomen-dada a utilização de antiandrogênico administrado por 5 a 7 dias antes edurante as 3 primeiras semanas após o início do uso do LHRH, nos casosde risco de retenção urinária e compressão medular.

Antiandrógenos vs. castraçãoO uso de antiandrógenos não hormonais como monoterapia apresentamaiores índices de manutenção de libido, potência sexual, capacidade fí-sica, densidade mineral óssea e menor índice de fogachos comparadoscom o uso de castração (cirúrgica ou hormonal).203,204

Em revisão sistemática com metanálise avaliando o uso de antiandró-genos não esteroides com castração química, o estudo concluiu que os pa-cientes submetidos unicamente aos antiandrógenos apresentam sobrevidadiscretamente inferior, não sendo esta opção terapêutica recomendada namaioria dos casos de tratamento hormonal de 1ª linha. Em casos selecio-nados, a monoterapia com antiandrógenos pode ser considerada, visandopreservar a qualidade de vida.205,206 Não existem estudos comparativosquanto à melhor dosagem entre bicalutamida, flutamida e nilutamida.

Tratamento de segunda linhaComobloqueiohormonalde2ª linha, amelhora sintomática e aquedadoPSA podem ser observadas em 20 a 80% dos casos, com uma duração daresposta de 2 a 6 meses.207 No entanto, nenhum estudo demonstrou bene-fício na sobrevida com o uso desses tratamentos, que podem ser caros etambém tóxicos, com potencial efeito negativo na qualidade de vida, parti-cularmente nos pacientes assintomáticos ou oligossintomáticos.208 Reco-menda-se que continue a supressão androgênica medicamentosa nos paci-entes que não foram submetidos à orquiectomia.209,210

Suspensão de antiandrógenosNos pacientes em tratamento com bloqueio androgênico máximo(BAM) e progressão bioquímica, a suspensão do antiandrógeno promo-ve resposta clínica (queda do PSA acima de 50%) em cerca de 20 a 30%dos casos. A duração média do efeito foi de 3 a 5 meses, podendo duraraté 2 anos. Não existem fatores conhecidos que prevejam quais pacientesirão responder a esta estratégia terapêutica.

Troca de antiandrógenosA troca dos antiandrógenos pode levar à resposta bioquímica (queda doPSA) em 20 a 43% dos pacientes, com efeito paliativo na diminuição dador e melhora da qualidade de vida.211,212

Castração secundáriaOs casos selecionados onde foi utilizada monoterapia com antiandróge-nos podem beneficiar-se com a castração secundária (química ou cirúrgi-ca). A resposta varia de 25 a 69%.212 51

PARTEIX

UROLOGIA

EstrogênioO uso de estrogênio via oral (doses de 1 e 3 mg/dia) continua sendo umaopção de 2ª linha em pacientes com CP metastático, produzindo respos-tas bioquímicas e melhora da dor em 25 a 67% dos pacientes.213 Osprincipais efeitos colaterais do uso do estrógeno são as complicações car-diovasculares e tromboembólicas, o que limita seu uso como 1ª linha.

CetoconazolEstudos randomizados mostraram queda significativa do PSA em 32%dos pacientes tratados com cetoconazol. As respostas clínicas parecem sermelhores quando o cetoconazol é utilizado concomitantemente à retira-da dos antiandrógenos.214 A toxicidade da droga nas doses habituais(400 mg/3 /dia) é muito alta, limitando seu uso. Existem indícios deque doses menores também possam ser eficazes (200 mg/3 /dia ou 300mg/3 /dia associadas à hidrocortisona).215

GlicocorticoidesOs corticoides apresentam baixo custo, são bem tolerados e têm respostasobjetivas em 16 a 34% dos pacientes, porém são de curta duração. Estãoindicados após falha das manipulações hormonais secundárias com anti-andrógenos e devem ser associados à quimioterapia, já que os resultadossão melhores nessa situação.216-218

AbirateronaAbiraterona é um inibidor da CYP17, uma enzima expressa nos testícu-los, na suprarrenal e nos tecidos tumorais da próstata. CYP17 catalisa aconversão de pregnenolona e progesterona aos seus 17- -hidroxi deriva-dos e pela sua atividade 17-hidroxilase à formação subsequente de desi-droepiandrosterona (DHEA) e androstenediona. A inibição da atividadeCYP17 pela abiraterona diminui, assim, os níveis circulantes de testoste-rona.

Em pacientes hormônio-refratários, este fármaco foi capaz de dimi-nuir o PSA > 50 em 85% dos pacientes, e mais de 90 em 40% dos paci-entes sem tratamento quimioterápico prévio;219 em 50% após uso dedocetaxel,220,221 e em 33% após cetoconazol.221

Estudo clínico de fase III em doentes anteriormente tratados comdocetaxel mostrou aumento da sobrevida global em 3,9 meses.222

Com base nestes resultados, a abiraterona foi aprovada pelo Foodand Drug Administration para o tratamento do câncer de próstata metas-tático resistente à castração previamente tratados com um regime dequimioterapia contendo docetaxel.

! QUIMIOTERAPIA

Na década de 1990 foram realizados estudos randomizados com uso demitoxantrona combinada a outros agentes, principalmente com a predni-sona, que demonstraram melhora de qualidade de vida, porém sem efeitona sobrevida global.216,217 Atualmente, o campo da Oncologia Clínicavem mostrando resultados bem mais animadores no tratamento do CP re-fratário à terapia hormonal, principalmente com o uso dos taxanes (doce-taxel e cabazitaxel) e o crescente desenvolvimento das vacinas.

DocetaxelDois estudos randomizados compararam a eficácia do docetaxel com re-lação à mitoxantrona em pacientes com CP metastático hormônio-inde-pendente. O estudo SWOG 9916 comparou docetaxel + estramustinevs. mitoxantrona + prednisona. A sobrevida media no braço docetaxel +estramustine foi de 17 meses vs. 15,6 meses para o braço da prednisona.Já o estudo TAX 327 comparou dois esquemas de uso de docetaxel (se-manalmente e a cada três semanas) vs. mitoxantrona + prednisona. A so-brevida mediana do braço de docetaxel a cada 3 semanas foi de 19,2 me-ses vs. 16,3 meses para o braço da mitoxantrona (p = 009). Pela primeiravez houve demonstração de ganho de sobrevida com o braço utilizandodocetaxel nesses pacientes. Com isso, regimes fundamentados no uso dedocetaxel são considerados, atualmente, como de 1ª linha no tratamentodos tumores de próstata hormônio-refratários.218,223,224

CabazitaxelEm pacientes com falha terapêutica ao docetaxel, já existe tratamento de2a linha com cabazitaxel. Em estudo fase III com 755 pacientes, compa-rativo com mitoxantrona, a sobrevida média global foi de 15,1 mesescom cabazitaxel e 12,7 meses com mitoxantrona (hazard ratio, 0,72; in-tervalo de confiança de 95%, 0,61-0,84; P < 0,0001), com ganho de30% a favor da 1a droga.225

! VACINA

As vacinas são estudadas há muito tempo, com resultados inicialmentemodestos. Recentemente foi aprovada para uso a Provenge (sipuleu-cel-T), após estudo duplo-cego, multicêntrico, fase III, onde foram ran-domizados 512 pacientes em uma relação 2:1, sendo 341 para a droga e171 para placebo, administrado IV a cada 2 semanas, por três ciclos.Houve redução de 22% do risco de morte no grupo tratado com sipuleu-cel-T. O grande dificultador dessa forma terapêutica ainda é seu custoelevado.226

! BIFOSFONATOS

Doença hormônio-refratáriaO bloqueio hormonal administrado por longo prazo diminui a densida-de mineral óssea e aumenta o risco de fraturas.227 Por sua vez, as fraturasesqueléticas em homens com CP estão associadas, negativamente, à so-brevida global desses pacientes.228 A terapia com bisfosfonatos diminui areabsorção óssea, podendo prevenir ou reverter a perda da densidade mi-neral óssea.229 Dentre esses, o zoledronato é o bisfosfonato de terceira ge-ração mais potente testado. Em modelos pré-clínicos foi pelo menos 100vezes mais potente que clodronato ou pamidronato, e pelo menos 1.000vezes mais potente que o etidronato.230 Também mostrou ser seguro eeficaz na prevenção de complicações esqueléticas em três estudos rando-mizados envolvendo mais de 3 mil pacientes com diversas neoplasias.231

O zoledronato reduziu significativamente a incidência de eventos relacio-nados com o esqueleto, bem como retardou a primeira ocorrência desseseventos.232,233 A dose recomendada do zoledronato é de 4 mg por via in-travenosa a cada 4 semanas, pois doses maiores estão associadas à deterio-ração da função renal.234

Os efeitos adversos foram bem tolerados e representados por dor ós-sea, necrose de mandíbula, náusea, constipação, fadiga, anemia, mialgia,vômitos, fraqueza e anorexia. O zoledronato é seguro e bem tolerado empacientes com insuficiência renal leve a moderada.235

Doença hormônio-sensívelO ácido zoledrônico tem-se mostrado eficaz na recuperação da densida-de mineral óssea em pacientes que se apresentam com osteopenia ou os-teoporose induzida por bloqueio hormonal. Nessa situação, a aplicaçãodo ácido zoledrônico, 4 mg, endovenoso deve ser realizada a cada 3 mesesou anual. Alternativa é o emprego de alendronato oral.236

! TRATAMENTO DA COLUNA VERTEBRAL

O tratamento das metástases em coluna vertebral é paliativo e pode envol-ver radioterapia, cirurgia, ou ambas. Não existe consenso quanto à melhorforma de tratamento. A síndrome de compressão medular, no CP avança-do, configura uma urgência médica.237 Radioterapia paliativa é indicada sehouver metástases ósseas localizadas e sintomáticas. Nesse contexto, obte-mos 80% de alívio sintomático, mas com 50% dos pacientes apresentan-do reaparecimento da dor. Não parece haver diferença nos resultados da te-rapia em dose única ou fracionada, no entanto, a necessidade de retrata-mento e fraturas é maior quando utilizado dose única.

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CAPÍTULO6

CÂNCERDE

PRÓSTATA

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