Capítulo 50 - Puberdade Tardia Hipogonadismo Hipergonadotrofico

25/08/2015 Capítulo 50 Puberdade Tardia

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Capítulo 50 Puberdade TardiaMadalena MartinsLuiz Carlos VianaSelmo Geber

IntroduçãoO retardo do desenvolvimento puberal consiste na ausência de desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários. Comonorma, adotamos que uma menina que não apresenta telarca até os 13 anos e menarca até os 16 anos merece investigação.Esse diagnóstico, evidentemente, pode e deve ser realizado antes dessa idade, se o exame físico nos mostrar sinaiscaracterísticos de algumas das anomalias responsáveis por esse quadro (p. ex., baixa estatura + pescoço alado; agenesia devagina; quimioterapia ou radioterapia prévia). É preciso afastar o atraso fisiológico do desenvolvimento puberal, que geralmenteé familiar.

A melhor maneira de classificar os casos de atraso do desenvolvimento puberal é através da caracterização dos níveis degonadotrofinas, pois assim podemos localizar a sede da desordem se é ovariana, genital ou hipotálamohipofisária.

EugonadismoNesse grupo, as pacientes apresentam funcionamento normal do eixo hipotálamohipófiseovário e, portanto, possuem níveisnormais de gonadotrofinas (FSH e LH) e também de hormônios ovarianos. Esses são responsáveis por 26% dos casos depuberdade retardada.

Essas pacientes apresentam telarca, pubarca e o estirão do crescimento, mas são amenorréicas. Esses casos ocorrem devido àpresença de anomalias genitais, como agenesia de vagina, presença de septo vaginal transverso ou hímen imperfurado, que sãodescritos no Cap. 52, Malformações Genitais.

No pseudohermafroditismo masculino de forma completa (feminilização testicular), a paciente também apresentará telarca,estirão de crescimento, mas apresentará vagina em fundo cego e o seu cariótipo será 46XY, assunto abordado no Cap. 51,Intersexo.

Hipogonadismo HipergonadotróficoÉ a causa mais freqüente de atraso do desenvolvimento puberal (43%) e decorre de defeitos nas gônadas que não respondem àsgonadotrofinas normalmente produzidas pela hipófise. Os níveis dos hormônios esteróides estão baixos, enquanto os dasgonadotrofinas (FSH e LH) estão elevados.

Podem ser alterações congênitas ou adquiridas, decorrentes de distúrbios genéticos (26%), inflamatórios, autoimunes (ováriosresistentes), do uso de medicamentos (químio ou radioterapia na infância), ou casos mais raros, como os decorrentes deooforite, galactosemia, defeitos congênitos da estereidogênese e da retirada cirúrgica dos ovários durante a infância. A agenesiados ovários é extremamente rara.

A causa mais comum é a disgenesia gonadal, que consiste no desenvolvimento embrionário inadequado dos ovários, sendo queos casos relacionados a processo autoimune estão mais freqüentemente associados à infertilidade e à amenorréia secundária, enão à falha do desenvolvimento puberal.

Síndrome de Turner

A síndrome de Turner é a causa mais freqüente de disgenesia gonadal. Essa síndrome foi descrita por Henry Turner em 1928 e éde causa genética, ocorrendo em 1/2.000 nascimentos de meninas.

A figura clássica é a da menina com baixa estatura, infantilismo sexual e pescoço alado, mas vários são os fenótiposencontrados, e o diagnóstico de certeza só é dado pelo cariótipo. Existe inclusive a possibilidade de haver algum grau dedesenvolvimento dos caracteres sexuais secundários, devido a um curto período de produção de estrogênios pelos ovários.

Etiologia

A síndrome de Turner decorre de um defeito genético que leva à falência ovariana precoce, e já está bem clara a necessidade dapresença de dois cromossomos X normais para o desenvolvimento normal dos ovários.

Em 60% dos casos, ocorre a ausência de um cromossomo X (45XO), em 20% existe uma anomalia estrutural de umcromossomo X ou Y (46Xr) e, nos 20% restantes, está presente mosaico, que consiste na existência de duas linhagens celulares,decorrentes de falhas na meiose, e uma delas é 45XO (45XO/XY ou 45XO/46Xr). O nível de detecção de mosaicismo dependeda técnica usada para a análise genética.

A maioria dos casos (dois terços) é de origem paterna, não estando relacionada à idade materna elevada.

Etiopatogenia

Nesses casos, o desenvolvimento dos ovários, do útero e da genitália externa se faz normalmente na vida embrionária. Asoogônias multiplicamse e alcançam o número de cerca de 7.000.000 em tomo da 20ª semana de vida embrionária. A partirdesse ponto, ocorre uma atresia acelerada dos oócitos, em relação à perda normal que ocorre em todos os fetos femininos, oque causa esgotamento destes antes mesmo do nascimento da menina.

Essa perda acelerada de oócitos ocorre por uma falha do desenvolvimento do folículo primordial. Nesses casos, as células da



granulosa em desenvolvimento não envolvem completamente o oócito e, assim, eles continuam o seu desenvolvimentomeiótico, acabando por se degenerarem. Esse envolvimento completo do folículo pelas células da granulosa, que é essencialpara a parada de desenvolvimento folicular e a conseqüente manutenção de grande parte dos oócitos, necessita da presença dedois cromossomos X intactos.

A atresia dos oócitos leva os ovários a possuírem uma grande quantidade de tecido fibrótico, o que caracteriza as gônadas emfita.

Como não existem oócitos no ovário, não ocorre a produção de estrogênio em resposta à produção de gonadotrofinashipofisárias.

Não existindo o feedback negativo do estrogênio em nível hipotalâmico, os níveis dessas gonadotrofinas elevarseão apatamares compatíveis com os do climatério.

História Natural

A monossomia do cromossomo X (síndrome de Turner) é a anomalia genética mais freqüente nos casos de aborto precoce(1/15), e cerca de 99% dessas gravidezes evoluem para abortamento.

As características físicas das pacientes com síndrome de Turner são conseqüentes à perda de material genético. Ocorre falha dodesenvolvimento dos canais linfáticos em uma etapa precoce do desenvolvimento fetal, e esses fetos apresentam linfedemageneralizado. Acreditase que esse linfedema seja responsável por várias características físicas dessas pacientes, como o pescoçoalado, implantação baixa de cabelos e rotação das orelhas.

Como não ocorre produção de estrogênio, não se desenvolvem as características sexuais secundárias que dependem da presençadesse hormônio (telarca, estirão de crescimento e menarca). A pubarca, que é dependente da adrenarca, ocorre na idadenormal.

Nas pacientes que apresentam mosaicismo, a destruição folicular não é completa, e a pequena população folicular produziráestrogênio por algum tempo, ocorrendo, portanto, o desenvolvimento das mamas e a menstruação. Há casos de gravidezespontânea nessas pacientes, que posteriormente apresentam falência ovariana precoce.

Das pacientes que apresentam mosaicismo com presença de cromossomo Y, existe uma chance de 25% de desenvolvimento degonadoblastoma, devido à divisão inadequada das células gonadais.

Quadro Clínico

Várias características físicas estão presentes nessas pacientes (Quadro 501), mas nenhuma delas é patognomônica dasíndrome, e podem estar presentes em diversas combinações, variando de paciente para paciente; até mesmo os sinaisconsiderados clássicos podem estar ausentes. Esse diagnóstico deve ser suspeitado em todas as recémnascidas com linfedemade extremidades e em toda mulher com baixa estatura e atraso do desenvolvimento puberal.

A apresentação clínica dessas pacientes é diversa, sendo a baixa estatura o único achado em 100% dos casos com cariótipo45XO. Cerca de 97% das pacientes com mosaico também apresentam essa característica. Concomitantemente, há umadesmineralização óssea e uma idade óssea diminuída. Esse retardo de crescimento iniciase na vida intrauterina, persistindo portoda a infância e culminando com a ausência do estirão de crescimento na adolescência.

A falência gonadal está presente em 96% das pacientes, e os 4% restantes apresentarão desenvolvimento de caracteres sexuaissecundários; algumas poderão engravidar, mas todas, invariavelmente, apresentarão falência ovariana precoce. As pacientes queengravidam têm grande tendência ao desenvolvimento de perdas gestacionais repetidas e fetos portadores de trissomia.

As anomalias cardíacas mais freqüentes são a presença de válvula aórtica bicúspide, prolapso de válvula mitral, aneurisma ecoarctação de aorta.

As anomalias renais, apesar de freqüentes, geralmente não apresentam repercussões clínicas. O hipotireoidismo primário ocorreem uma freqüência de 10 a 20%, enquanto na idade adulta 50% das pacientes apresentam hipotireoidismo secundário.

Como o intelecto dessas pacientes está preservado, elas estão aptas a uma vida social e profissional produtiva.

Diagnóstico

O diagnóstico de certeza da síndrome de Turner só é realizado pelo cariótipo, que também informará sobre a presença decromossomo Y. A detecção de cromatina sexual não serve para o diagnóstico, devido ao grande número de diagnósticos falsopositivos. Devese realizar a dosagem das gonadotrofinas plasmáticas, e o FSH em nível > 20 g/ml nos certifica da presença defalência gonadal.

O exame físico deve ser detalhado para a detecção das características clínicas que possam ocorrer. As genitálias externa einterna possuem desenvolvimento normal, não ocorrendo telarca.

O ultrasom pélvico mostrará a presença de útero e ovários de tamanho muito menor do que o esperado para a idadecronológica, mas dentro do esperado para estados de hipoestrogenismo.

Devese sempre realizar propedêutica para a presença de anomalias renais e cardíacas, pois estas últimas podem terrepercussões importantes a longo prazo. Durante o acompanhamento dessas pacientes, deve ser lembrada a maior probabilidadede elas apresentarem distúrbios autoimunes, hipotireoidismo e intolerância à glicose, e assim os exames adequados serãorealizados periodicamente.

Tratamento

Dois tratamentos podem ser realizados nessas pacientes: a reposição hormonal, para que ocorra o desenvolvimento doscaracteres sexuais secundários, e a estimulação do crescimento ósseo, para o incremento da estatura final.



A reposição hormonal deve ser iniciada em tomo dos 12 anos de idade, com a administração de estrogênios em dose baixa (0,3mg/dia de estrogênios conjugados), para que esta não estimule precocemente a soldadura das epífises ósseas. Após cerca deseis meses, essa dosagem poderá ser elevada para 0,625 mg/dia, e, nessa ocasião, devemos iniciar a administração deprogesterona em esquema seqüencial. Com esse novo esquema, a paciente apresentará sangramento de supressão(menstruação), que progressivamente ocorrerá em maior quantidade.

O crescimento das mamas é mais demorado, e, quando a paciente não apresentar mais crescimento estatural, a dose deestrogênio poderá ser aumentada para 1,25 mg, para acelerálo.

Já está bemestabelecido que, com o uso de hormônio de crescimento em época adequada, conseguimos estimular ocrescimento estatural dessas pacientes, promovendo um aumento de cerca de 10 cm em sua altura final. Esse hormônio, quandoadministrado juntamente com a androxolona (a partir de 12 anos), que é um composto androgênico, apresenta melhoresresultados. Esse tratamento deverá ser realizado por serviços especializados, tanto pela sua complexidade quanto pelofornecimento do hormônio de crescimento, que é gratuito em alguns desses serviços.

Prognóstico

Como já foi dito, o desenvolvimento intelectual dessas pacientes é normal.

A estatura final alcançada depende da época de início e do tipo de terapêutica realizada. O uso de hormônio do crescimento e dederivados androgênicos em época adequada permite que essas meninas apresentem uma estatura final bem acima do esperadopara esses casos. Quando o tratamento é iniciado tardiamente, quando as epífises ósseas já estão soldadas, não conseguimosinfluenciar a altura final alcançada.

As menstruações ocorrem tão logo se inicie o uso de estrogênio combinado com a progesterona, e estas se apresentarão comduração normal quando o volume uterino alcançar os valores normais para a puberdade.

O uso de progesterona associado ao estrogênio e obrigatório, pois há possibilidade de desenvolvimento de hiperplasia e câncerde endométrio com o uso isolado da progesterona.

Assim que iniciada a administração do estrogênio, a paciente poderá queixarse de "corrimento vaginal", que se trata apenas deleucorréia fisiológica, pelo estímulo da mucosa vaginal.

O desenvolvimento das mamas ocorre normalmente, devendose sempre lembrar que este não ocorre abruptamente, como oaparecimento da menstruação. Essa "demora" do desenvolvimento mamário pode ser interpretada pela paciente como falha daterapêutica, se ela não tiver sido bem orientada.

A partir do desenvolvimento das técnicas de fertilização in vitro e de doação de oócitos, essas pacientes têm hoje a possibilidadede engravidar, devendo, na ocasião, ser encaminhadas para serviços especializados.

Todas as pacientes que apresentarem cromossomos Y ao cariótipo devem ser submetidas à ooforectomia bilateral, devido aorisco de desenvolvimento de gonadoblastoma (tumor maligno dos ovários).

Além dos cuidados usuais de prevenção, essas pacientes devem ser periodicamente triadas para disfunções tireoidianas e dometabolismo de glicose.

Disgenesia Gonadal Pura

Nesses casos, as pacientes apresentam falência gonadal e algumas características fenotípicas da síndrome de Turner, comexceção da estatura, que está preservada. O cariótipo é 46XX. A abordagem é semelhante à dos casos de síndrome de Turner.

Falência Ovariana Secundaria

Esses casos podem resultar de processo infeccioso, autoimune, ou ser secundários ao uso de químio ou radioterapia durante ainfância.

Os processos infecciosos e autoimunes não são causas freqüentes de atraso de desenvolvimento puberal, pois incidemgeralmente em faixa etária mais elevada. A parotidite epidêmica (caxumba) pode causar ooforite em uma parcela muitopequena das pacientes, mas raramente é causa de falência ovariana.

O desenvolvimento da oncologia está permitindo que as crianças que apresentam tumores malignos tenham uma maiorsobrevida. O tratamento desses tumores envolve o uso de medicamentos antiblásticos e de radiação (químio e radioterapia),que, além de atuarem nas células doentes, atingem também as células normais do organismo. As células com maiores chancesde serem afetadas, com morte subseqüente, são as que estão em divisão, entre as quais estão as células germinativas dasgônadas.

Os efeitos da rádio e da quimioterapia sobre os ovários dependem da quantidade de radiação ou medicamento utilizado e daidade da paciente. Quanto maiores a dosagem e a idade da paciente, maiores são as chances de lesão irreversível. As pacientesmais jovens são mais propensas a apresentar recuperação da função ovariana, devido ao maior número de células germinativaspresentes. Em mulheres com mais de 40 anos de idade, uma irradiação na dose de 400700 cGy provoca amenorréiairreversível, enquanto 70% das meninas prépúberes apresentam amenorréia após irradiação com dosagens de 1.2001.500 cGy.

Entre os quimioterápicos, os que causam maiores danos à função gonadal são o clorambucil, a ciclofosfamida e a mostardanitrogenada.

Hipogonadismo HipogonadotróficoNessas pacientes, ocorre uma síntese inadequada de gonadotrofinas ou do GnRH e, portanto, não ocorre estimulação dosovários, o que é responsável por 31% dos casos de atraso do desenvolvimento puberal. Pode ser decorrente de uma imaturidade



fisiológica do hipotálamo (10%), síndrome de Kallmann (7%), anorexia nervosa (3%), hipotireoidismo grave,hiperprolactinemia, hipopituitarismo resultante da prática intensa de esportes, ou, de casos mais raros, como tumoreshipotalâmicos, alterações genéticas (síndrome de Praden Willi), irradiação cirúrgica da hipófise ou hipotálamo.

Os casos de imaturidade fisiológica melhoram espontaneamente, estando geralmente associados à história familiar de puberdaderetardada.

Tanto os níveis das gonadotrofinas (FSH e LH) como dos esteróides ovarianos estão baixos.

Síndrome de Kallmann

A síndrome de Kallmann é uma doença genética que ocorre na população feminina em uma incidência de 1/50.000, enquanto napopulação masculina essa incidência é muito maior, ocorrendo em 1/10.000 homens. Apresenta vários padrões de herançagenética, podendo estar ligada ao cromossomo X ou ao cromossomo 8.

O quadro é de falta de desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários e de anosmia. Os primeiros ocorrem pela ausênciade produção de estrogênios pelos ovários, que se deve à ausência de estimulação pelas gonadotrofinas (FSH e LH). Como nãoexiste anomalia do desenvolvimento anatômico ou funcional dos ovários, quando estimulados adequadamente por gonadotrofinasexógenas, eles apresentam desenvolvimento folicular adequado, com conseqüente produção de estrogênio e progesterona.

A etiologia desse quadro se deve a defeitos genéticos que regulam a migração dos neurônios responsáveis pela síntese do GnRH.Embriologicamente, esses neurônios são formados juntamente com os neurônios olfatórios e, posteriormente, migram para ohipotálamo. Quando essa migração não ocorre, eles se degeneram, e em todas as pacientes ocorre defeito de desenvolvimentodo rinencéfalo. Não existe anomalia do receptor do GnRH na hipófise.

Clinicamente, além da ausência do desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários, a paciente apresenta anosmia. Podeapresentar anomalias do desenvolvimento craniofacial (lábio leporino, fenda palatina, surdez), anomalias renais, daltonismo,alterações dos metacarpos, mas a estatura não é comprometida. Laboratorialmente, encontramos níveis baixos de FSH, LH,estrogênio e progesterona, e níveis normais de prolactina e dos hormônios tireoidianos. Após o estímulo com GnRH, as dosagenshormonais vão encontrarse dentro dos limites da normalidade.

Como não existem anomalias do receptor do GnRH na hipófise, esta responde quando é administrado o agonista do GnRH. Masesse é um tratamento caro e incômodo, só devendo ser realizado com o objetivo de induzir a ovulação, quando essas pacientesdesejarem engravidar. Esta é realizada conforme descrito no capítulo de Indução de Ovulação.

O desenvolvimento das mamas e o início e a manutenção da menstruação são conseguidos pela administração de estrogênios eprogesterona em esquema semelhante ao utilizado na síndrome de Turner.

Outras Causas de Hipogonadismo Hipogonadotrófico

Com exceção da imaturidade fisiológica do hipotálamo, todos os outros casos merecem avaliação por especialistas, comoneurologistas, ginecologistas especializados em endocrinologia ou endocrinologistas, devido à maior complexidade do caso.

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