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Avaliação regulatória no desenvolvimento
analítico, validação e qualidade
Palestrante
Vanessa Cunha Rodrigues
Farmacêutica, Gerente/Consultora na área de Assuntos Regulatórios, graduada pela Faculdade de Ciências
Farmacêuticas da Universidade de São Paulo – USP, com especialização em fármacos e medicamentos.
Experiência de 17 anos na indústria farmacêutica - Bristol-Myers Squibb nas áreas de desenvolvimento, validação
analítica controle e garantia de qualidade, Novartis – Gerente de AR/CMC e Eurofarma – Gerente/Consultora em
Assuntos Regulatórios
• Validação analítica
– Conceitos importantes
– Tipos e componentes de uma validação
– Parâmetros, exemplos e comparação com o ICHQ2
• Controle de qualidade – ICHQ6A
– Testes para o IFA
– Testes para o produto acabado
4
Agenda – dia 2
Validação analíticaRDC 166/2017
Escopo da RDC 166/2017
Art. 2° Esta Resolução é aplicável a métodos analíticos empregados em
insumos farmacêuticos, medicamentos e produtos biológicos em todas as
suas fases de produção.
§ 4º Estão excluídos desta Resolução os métodos microbiológicos, para os
quais deve ser apresentada justificativa técnica para a abordagem escolhida,
baseada na Farmacopeia Brasileira ou em outros compêndios oficiais
reconhecidos pela Anvisa.
Se aplica para teste de solubilidade de
IFA, para métodos de produtos
reconstituídos e diluídos, para métodos
que avaliam a validação de limpeza –
avaliar a aplicabilidade do método no
geral
O que é validação?
Ato documentado que atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento,
material, atividade ou sistema realmente e consistentemente leva aos resultados
esperados;
RDC 301/19 – Boas Práticas de Fabricação
Validação analítica: é a avaliação sistemática de um método por meio de ensaios
experimentais de modo a confirmar e fornecer evidências objetivas de que os
requisitos específicos para seu uso pretendido são atendidos;
RDC 166/2017 – Validação analítica
The objective of validation of an analytical procedure is to demonstrate that it is
suitable for its intended purpose.
ICH Q2R1 – Validation of analytical procedures: Text and methodology
TRADUÇÃO: Quantificação de paracetamol em um comprimido por HPLC
• Nenhum componente do método ou do produto ou configuração do equipamento
interferem na quantificação do componente – ESPECÍFICO;
• Se a quantidade do componente aumenta, o sinal da quantificação aumenta
proporcionalmente – LINEAR – em uma faixa especificada – INTERVALO;
• Qualquer analista que realizar a quantificação terá o mesmo resultado, independente
do tempo (dias diferentes) ou do equipamento usado (HPLC) – PRECISO – ainda que
alguns pequenos parâmetros sejam alterados no equipamento ou no teste –
ROBUSTO;
• O método/equipamento é capaz de quantificar exatamente a quantidade do
componente no comprimido – EXATO – a partir de uma quantidade mínima –
QUANTIFICÁVEL/DETECTÁVEL;
Desenvolvimento x validação
Validação analíticaConceitos importantes iniciais
Art. 5° A utilização de método analítico não descrito em compêndio oficial reconhecido pela
Anvisa requer a realização de uma validação analítica, conforme parâmetros estabelecidos
nesta resolução, levando-se em consideração as condições técnico-operacionais
Farmacopeias admitidas pela ANVISA:
Farmacopeia Alemã, Farmacopeia Americana, Farmacopeia Argentina, Farmacopeia
Britânica, Farmacopeia Europeia, Farmacopeia Francesa, Farmacopeia Internacional
(Organização Mundial da Saúde - OMS), Farmacopeia Japonesa, Farmacopeia Mexicana,
Farmacopeia Portuguesa.
Métodos compendiais e admissibilidade de farmacopeias (RDC 511/21)
Mesmo sistema de qualidade – P&R 2018
3.2.11 – Elementos básicos do gerenciamento da qualidade:
I – Infraestrutura apropriada ou sistema de qualidade, englobando instalações,
procedimentos, processos e recursos organizacionais e
II – Ações sistemáticas necessárias para assegurar com confiança adequada que
um produto (ou serviço) cumpre seus requisitos de qualidade;
São consideradas empresas com mesmo sistema de gerenciamento da qualidade
aquelas que estão sujeitas à mesma politica de procedimentos, instalações,
treinamento de pessoal e qualificação.
Padrões para validação
Padrão
(SQR)
Padrão farmacopeico
(SQF)
Adquirido de uma farmacopeia reconhecida
Padrão caracterizado
(SQC)
Caracterização absoluta
Padrão de trabalho
(SQT)
Comparado à SQF ou SQC
EXCEÇÃO: RDC 31/2010
Art. 28 Deve-se utilizar Substância Química de Referência (SQR) oficializada pela Farmacopéia Brasileira,
preferencialmente, ou por outros compêndios oficiais.
Art. 29 No caso da inexistência da SQR, será admitido o uso de Substância Química de Trabalho (SQT), desde que
sejam devidamente determinados: identidade, teor, perfil quantitativo de impurezas e, quando aplicáveis, perfil
qualitativo de impurezas e outros ensaios específicos.
III.- caracterização de substância química: é o conjunto de ensaios que garante
inequivocamente a autenticidade e qualidade da substância, no que se refere a
sua identidade, pureza, teor e potência, devendo incluir dados obtidos a partir de
técnicas aplicáveis à caracterização de cada substância como, por exemplo,
termogravimetria, ponto de fusão, calorimetria exploratória diferencial,
espectroscopia no infravermelho, espectrometria de massas, ressonância
magnética nuclear, análise elementar (carbono/hidrogênio/nitrogênio), difração de
raio X, rotação óptica, ensaios cromatográficos, entre outras;
Padrões para validação
http://www.pharmtech.com/pharmtech/Peer-Reviewed+Research/Reference-Standard-Material-Qualification/ArticleStandard/Article/detail/591372
Caracterização de padrões
I. número e validade do lote da substância utilizado na caracterização;
II. denominação comum brasileira ou denominação comum internacional;
III. n° CAS;
IV. nome químico;
V. sinonímia;
VI. fórmula molecular e estrutural;
VII. peso molecular;
VIII. forma física;
IX. propriedades físico-químicas;
X. perfil de impurezas;
XI. cuidados de manipulação e conservação, e
XII. laudo analítico comprovando a identidade, teor e validade da SQC.
Caracterização de padrões - relatório
§ 2º. A Anvisa e os integrantes do Sistema Nacional de Vigilância Sanitária
poderão requerer amostras da SQC para fins de avaliação do processo de
caracterização nas hipóteses do parágrafo anterior e, quando da necessidade de
realização de análise fiscal, deverá ser fornecida amostra da SQC para fins de
realização dos testes necessários.
Padrões para validação
XVII.- pureza cromatográfica: ausência de interferência no sinal cromatográfico do
analito;
XVIII.- pureza de pico: homogeneidade espectral de um pico cromatográfico,
indicativa de sua pureza cromatográfica, sendo que os critérios para concluir se
existe homogeneidade espectral e os parâmetros adotados para o cálculo da
pureza são definidos conforme previamente estabelecido para o software utilizado
ou por meio de avaliação técnica cientificamente embasada;
Pureza do pico
Para um pico puro todo o espectro UV-visivel adquirido durante a eluição e detecção do
pico deve ser identico, exceto por diferenças em amplitude por conta de concentração ou
sinal no determinado comprimento de onda. Os resultados de comparação dos espectros
devem ser muito próximos de uma sobreposição completa:
Purity index e purity plot
“fatiamento do pico” e curva de similaridade
O purity plot do pico todo
Validação não aplicável:
Parágrafo único. O disposto no caput exclui métodos gerais compendiais básicos
como medida de pH, perda por secagem, cinzas sulfatadas, umidade,
desintegração, entre outros, e os métodos analíticos descritos em monografias
individuais compendiais de insumos farmacêuticos não ativos.
Métodos “Capítulo geral” e de excipientes
§2º Outra abordagem poderá ser aceita, mediante justificativa e apresentação de
protocolo e relatório de transferência, baseada em análise de risco e
considerando a experiência prévia, o conhecimento da unidade receptora, a
complexidade do produto e do método e as especificações, além de outros
aspectos relevantes aplicáveis.
Outras abordagens de validações?
The conventional TAP may be omitted under certain circumstances. In such instances, the receiving unit
is qualified to use the analytical test procedures without comparison and generation of interlaboratory
comparative data. The following examples give some scenarios that may justify the waiver of TAP:
• The new product’s composition is comparable to that of an existing product and/or the concentration of
active ingredient is like that of an existing product and is analyzed by procedures with which the
receiving unit already has experience.
• The analytical procedure being transferred is described in the USP–NF and is unchanged. Verification
should apply in this case;
• The analytical procedure transferred is the same as or very similar to a procedure already in use.
• The personnel in charge of the development, validation, or routine analysis of the product at
the transferring unit are moved to the receiving unit.
<1224> USP e o transfer waive
Testes para avaliação da identidade de um analito em uma amostra. Normalmente atingido
pela comparação de uma propriedade da amostra (ex espectro, comportamento
cromatográfico, reatividade quimica) ao mesmo comportamento de um padrão de referência
conhecido;
Tipos de ensaios – Identificação
Ensaios que permitem verificar se a quantidade do analito está acima ou abaixo
de um nível previamente estabelecido, sem o quantificar com exatidão – exemplo:
Metais pesados, teste para algumas impurezas nas farmacopeias
Métodos para avaliação de validação de limpeza: podem ser ensaios limite para o
teor por exemplo;
Tipos de ensaios – Impurezas ensaio limite Conceito ANVISA
– ligado à tecnica
Se prestam à medir o analito de interesse presente em uma amostra por meio da
comparação de um sinal à uma quantidade conhecida do mesmo analito (ou de
outro por meio de co-relação) de um padrão de referência conhecido.
Também se aplica para método de dissolução!
Tipos de ensaios – Impurezas e doseamento quantificação
Validação analíticaTipos e componentes da validação
XXV.- transferência de método: processo documentado que qualifica um laboratório (unidade receptora) para o
uso de um método analítico proveniente de outro laboratório (unidade de transferência), assegurando que a
unidade receptora possui conhecimento e está apta para executar o método analítico de acordo com a finalidade
pretendida;
XXVI.- validação analítica: é a avaliação sistemática de um método por meio de ensaios experimentais de modo
a confirmar e fornecer evidências objetivas de que os requisitos específicos para seu uso pretendido são
atendidos;
XXVII.- validação parcial: demonstração, por meio de alguns parâmetros de validação, que o método analítico
previamente validado tem as características necessárias para obtenção de resultados com a qualidade exigida,
nas condições em que é praticado;
XX.- revalidação de método analítico: repetição parcial ou total da validação de um método analítico para
assegurar que esse continua cumprindo com os requisitos estabelecidos;
Tipos de validação analítica
Escolhendo qual validação fazer
Validação
Método próprio
Validação completa
Transferência
Revalidação
Método compendial
Validação parcial
Uma validação parcial pode ser aplicável em casos de pós registro com parâmetros
distintos e justificados
Quando validar? O que validar?
Tipo/Estágio Validação Completa Revalidação Validação Parcial
Desenvolvimento X
Registro X
Transferência de método X1
Método compendial X2
Alterações pós registro X3
1. Mesmo sistema de qualidade (reprodutibilidade) ou diferente sistema de qualidade (especificidade, exatidão e
precisão) + LQ/LD (impurezas);
2. Especificidade, exatidão e precisão + LQ/LD (impurezas);
3. Os parâmetros de validação a serem avaliados dependem da natureza das alterações realizadas.
4. No caso de validação parcial, cópia do relatório de validação completa deve ser enviada como prova de que o
mesmo método foi completamente validado.
RDC 166/17 – Validação (quantificação)
Parâmetro RDC 166/2017
Completa Transferência Parcial
Especificidade Sim Sim Sim
Linearidade Sim Não Não
Intervalo Sim Não Não
Precisao repetibilidade Sim Sim Sim
Precisão intermediária Sim Sim Sim
Limite de detecção Sim Depende Depende
Limite de quantificação Sim Depende Depende
Exatidão Sim Sim Sim
Robustez Não * Não Não
Efeito matriz Sim** Não Não
* Parte do desenvolvimento analítico mas deve ser enviado para a ANVISA
** Para matrizes complexas somente
Se mesmo sistema da qualidade: Permitido somente reprodutibilidade
Art. 10. Uma revalidação de método analítico pode considerar as seguintes circunstâncias:
I.- alterações na síntese ou obtenção do IFA;
II.- alterações na composição do produto;
III.- alterações no método analítico; e
IV.- outras alterações que possam impactar significativamente no método validado.
Parágrafo único. Os parâmetros de validação a serem avaliados dependem da natureza das
alterações realizadas.
Quando revalidar?
• Protocolo de validação analítica
• Relatório de validação analítica
• Calculos utilizados em cada parâmetro
• Validação analítica completa original (casos de validação parcial)
• Cromatogramas da especificidade com pureza de pico (caso cromatografia DAD usada);
• Certificados dos padrões utilizados (com relatório completo de caracterização em casos de padrões
não compendiais)
Art. 12 Os documentos da validação e da validação parcial apresentados devem descrever os
procedimentos, os parâmetros analíticos, os critérios de aceitação e os resultados, com detalhamento
suficiente para possibilitar sua reprodução e, quando aplicável, sua avaliação estatística.
Componentes documentais de uma validação analítica
Multinacionais que
seguem ICH?
Formato CTD?
Validação analíticaParâmetros
RDC 166/17 – Parâmetros por tipo de teste
Parâmetro Identificação
Impurezas Teor
Dissolução
UC
PotênciaQuantitativo Ensaio Limite
Seletividade2 Sim Sim Sim Sim
Linearidade Não Sim Não Sim
Intervalo Não Sim Não Sim
PrecisãoRepe Não Sim Não Sim
Repro Não Sim1 Não Sim1
Limite de detecção Não Não3 Sim Não
Limite de quantificação Não Sim Não Não
Exatidão Sim Sim Não Sim
1. Nos casos em que foi conduzida a reprodutibilidade, não é necessário conduzir a precisão intermediária
2. Nos casos de ensaios de identificação, pode ser necessária a combinação de dois ou mais procedimentos analíticos para atingir o nível necessário de discriminação.
3. Pode ser necessário em alguns casos.
Validação analítica1. Especificidade/Seletividade
Capacidade de identificar ou quantificar o analito de interesse,
inequivocamente, na presença de componentes que podem estar
presentes na amostra, como impurezas, diluentes e componentes da
matriz.
No caso de métodos cromatográficos, deve ser comprovada a pureza
cromatográfica do sinal do analito, exceto para produtos biológicos.
Conceito
Testes de identidade:
• Demonstrar a capacidade de resultado
positivo para amostra com o analito e
negativo para outras substâncias
presentes na amostra;
• Aplicar os ensaios à substâncias
estruturalmente semelhantes –
reprovação
• Pode ser necessário dois ou mais
métodos para atingir a seletividade
Especificidade por tipo de ensaio
Etanol ácido
Etanol básico
Métodos quantitativos e ensaio limite:
• Comprovação de que a resposta analítica se deve exclusivamente ao analito, sem
interferência do diluente, da matriz, de impurezas ou de produtos de degradação.
• Para demonstrar ausência de interferência de produtos de degradação, é necessário
expor a amostra a condições de degradação em ampla faixa de pH, de oxidação, de
calor e de luz.
Especificidade por tipo de ensaio
Controle com impurezas
Degradação ácida
Se DAD:
pureza do
pico
Espectro UV em varredura e provável interferência da quantificação do meloxicam em todos os
comprimentos de onda – não cromatográfico – inaceitável seletividade
Exemplo – Escitalopram tablets - Identidade
Identificação A – junto com doseamento HPLC:
• Comparação com o padrão de oxalato de escitalopram em
mesmo tempo de retenção – identificação positiva
• Comparação com composto similar (impureza C disponível)
em diferente tempo de retenção do padrão de oxalato de
escitalopram – identificação negativa da impureza E
Identificação B – O mesmo mas no espectro DAD total
Impureza C
Oxalato escitalopram
Exemplo – Escitalopram – Doseamento e impurezas - HPLC
Impurezas descritas na monografia:
• Citalopram composto relacionado A
• Citalopram composto relacionado B
• Citalopram composto relacionado C – padrão disponível
• Citalopram composto relacionado E
Soluções descritas:
• Fase móvel – metanol, acetonitrila e tampão sódio acetato
• Solução de adequabilidade – 6,4 mcg/mL de escitalopram oxalato e 1 mcg/mL de citalopram C em fase móvel
• Amostra – 400 mcg/mL
• Padrão - 510 mcg/mL de escitalopram oxalato – (doseamento, equivalente a 400 mcg)
• Padrão – 1 mcg/mL escitalopram oxalato (impurezas)
Especificação de doseamento: 90 a 110% do rotulado
Especificação de impurezas: vide tabela
Preparação Objetivo e comentários
Padrões das impurezas disponíveis
conforme especificações individuais
Avaliar a resposta básica do composto de interesse na técnica. Se não disponíveis precisa
justificar ou tentar síntese. Incluir o ativo na especificação das impurezas desconhecidas.
Padrão da adequabilidade do sistema Avaliar a separação entre o analito e o par critico
Fase móvel Avaliar a ausência de resposta no TR
Placebo do comprimido Avaliar a ausência de resposta no TR
Placebo contaminado com oxalato de
escitalopram na concentração do
analito na amostra (510 mcg)
Avaliar o comportamento do analito na matriz (se há alteração de resposta por exemplo ou se
há interação que possa ser verificada – DAD)
Placebo contaminado com oxalato de
escitalopram na concentração do
analito na amostra (510 mcg) +
impurezas disponíveis
Avaliar o comportamento do analito na matriz na presença das impurezas (se há alteração de
resposta por exemplo ou se há interação que possa ser verificada – DAD)
Placebo contaminado com impurezas
disponíveis (na concentração
esperada)
Avaliar o comportamento das impurezas na matriz quando o analito está ausente. Localizar os
picos relacionados exclusivamente às impurezas disponíveis
Incluir o analito na concentração das impurezas desconhecidas
Amostras submetidas à stress Avaliar a pureza dos picos ou ausência de resposta na presença de impurezas conhecidas e
desconhecidas
Planejamento do experimento – doseamento e impurezas
• Cromatogramas de todas as soluções analisadas – peak purity e purity plot do pico
integralmente;
• “Overlay” de cromatogramas do placebo, placebo degradado, padrão, padrão
degradado, amostra e amostras degradadas;
• Descrição de quais picos podem ser excluídos por pertencer exclusivamente à diluentes
e/ou placebo/placebo degradado;
• Tabela demonstrando a pureza dos picos dos alvos da metodologia;
• Tabela constando a % de degradação nos estudos de stress e quantidade de impurezas
verificadas – caso não tenha estudo de degradação forçada formal
O que reportar?
• Não haver disponibilidade de todas as impurezas citadas no DMF do fabricante do IFA;
• Balanço de massas inaceitável no estudo de stress e não haver impurezas individuais
para verificar se poderia ser um problema com fator resposta;
• Impureza desconhecida co-eluindo com o pico do ativo ou de outras impurezas
conhecidas ou de outros picos (placebo ou diluente por exemplo);
• Impureza conhecida co-eluindo com o pico do ativo ou de outros picos (do placebo,
diluente por exemplo);
• Ruído da linha de base causando “impurity flag” no gráfico de pureza de pico;
O que pode acontecer de errado?
• ICH não menciona transferência de metodologia – RDC 166/17
menciona testes específicos e a seletividade é um deles;
• Formato do estudo de stress é bem especifico se for seguido RDC
53/2015 – exemplo: balanço de massas, condições de exposição
mínimas...
ICH x RDC 166/2017?
Validação analítica2. Linearidade e faixa de trabalho
Deve ser demonstrada por meio da capacidade de obter respostas analíticas diretamente proporcionais à
concentração de um analito em uma amostra. Uma relação linear deve ser avaliada em toda a faixa
estabelecida para o método.
• Análise de no mínimo 5 concentrações diferentes, conforme tipo de validação – 3 replicatas independentes de
cada concentração
• Representação gráfica das respostas em função da concentração do analito;
• Gráfico de dispersão dos resíduos, acompanhado de sua avaliação estatística;
• Equação da reta de regressão de y em x, estimada pelo método dos mínimos quadrados;
• Avaliação da associação linear entre as variáveis por meio do coeficientes de correlação (r) e de determinação
(r²) – acima de 0,990
• Avaliação da significância do coeficiente angular – significativamente diferente de zero
• Homocedasticidade dos dados deve ser avaliada
Quantificação é uma regra de três, por isso a importância da linearidade.
Conceito
Tipo de validação Faixa a ser validada
Teor De 80% a 120% da concentração teórica do teste
Uniformidade de conteúdo De 70% a 130% da concentração teórica do teste
Determinação de impurezas Do LQ até 120% do limite máximo especificado para cada impureza
Determinação de impurezas em
conjunto com o teor
do limite de quantificação (LQ) até 120% (cento e vinte por cento) da concentração
esperada da substância ativa.
Dissolução de -20% (menos vinte por cento) da menor concentração esperada a +20% (mais
vinte por cento) da maior concentração esperada a partir do perfil de dissolução
Faixas por tipo de teste
Como preparar as “soluções independentes”?
Solução estoque 1
70%
80%
90%
100%
110%
120%
130%
Solução estoque 2
70%
80%
90%
100%
110%
120%
130%
Solução estoque 3
70%
80%
90%
100%
110%
120%
130%
• Analisar uma vez cada solução individual
• Calcular o RSD das três leituras
Discussão: Linearidade mede a resposta do
equipamento x concentração da amostra ou
erro de preparos?
Componentes da linearidade
Linearidade e faixa de trabalho - ExemploEscitalopram comprimidos 10 mg
• Padrão disponível: Escitalopram oxalato
• Especificação: 90 a 110% do rotulado de escitalopram – 9 a 11 mg/cp
• Teor e uniformidade de conteúdo no mesmo método
• Concentração da amostra e padrão: 0,4 mg/mL (relativo à base escitalopram) –concentração 100%
• Faixa para teor: 80 a 120%
• Faixa para UC: 70 a 130%
• Usar faixa de UC – mais ampla e mesmo método
Doseamento e uniformidade de conteúdo
Faixa [escitalopram/mL] na faixa Diluição da solução estoque
70% 0,28 mg/mL 0,7 mL/10 mL
80% 0,32 mg/mL 0,8 mL/10 mL
90% 0,36 mg/mL 0,9 mL/10 mL
100% 0,40 mg/mL 1,0 mL/10 mL
110% 0,44 mg/mL 1,1 mL/10 mL
120% 0,48 mg/mL 1,2 mL/10 mL
130% 0,52 mg/mL 1,3 mL/10 mL
Solução estoque: 4,0 mg/mL (escitalopram) = 5,1 mg/mL (escitalopram oxalato)
• Padrão disponível: Escitalopram oxalate – 1 mcg/mL
• Especificações: vide tabela
• Método não tem padrão das impurezas individuais: usa o padrão do ativo + fator resposta (RRF tabela)
• Concentração alvo do método: Especificação de cada impureza – de 0.20 a 0.5% - tem que estar na faixa
• Faixa de linearidade: Do nível esperado (ausente -LOQ) até 120% do máximo esperado (maior valor –0,5%)
• 0,5% de 400 mcg/mL = 2 mcg/mL – 100%
Impurezas orgânicas
Faixa Concentração
impureza
[escitalopram/mL] na faixa Diluição da solução mãe
LOQ LOQ LOQ De acordo com o LOQ
20% 0,1% 0,4 mcg/mL 1,0 mL/10 mL
40% 0,2% 0,8 mcg/mL 2,0 mL/10 mL
60% 0,3% 1,2 mcg/mL 3,0 mL/10 mL
80% 0,4% 1,6 mcg/mL 4,0 mL/10 mL
100% 0,5% 2,0 mcg/mL 5,0 mL/10 mL
120% 0,6% 2,4 mcg/mL 6,0 mL/10 mL
Solução mãe: 4 mcg/mL (escitalopram base)
• Padrão disponível: Escitalopram Oxalate
• Especificação: NLT 80% do rotulado de escitalopram
• Concentração da amostra e padrão: L/900 sendo L = 10 mg – 0,01 mg/mL – 100% - concentração alvo em escitalopram base
• Perfil de dissolução? Para encontrar o primeiro ponto de dissolução.
Dissolução
• Produto teste
• Produto referência/comparador
Faixa Concentração
impureza
[escitalopram/mL] na faixa Diluição da solução mãe
LOQ LOQ LOQ De acordo com o LOQ
20% 0,1% 0,002 mg/mL 2,0 mL/100 mL
40% 0,2% 0,004 mg/mL 4,0 mL/100 mL
60% 0,3% 0,006 mg/mL 6,0 mL/100 mL
80% 0,4% 0,008 mg/mL 8,0 mL/100 mL
100% 0,5% 0,01 mg/mL 10,0 mL/100 mL
120% 0,6% 0,012 mg/mL 12,0 mL/100 mL
• Solução mãe: 0,10 mg/mL (escitalopram base)
Guia 10/2017
Estatística
Não mandatório?
• Representação gráfica das respostas em função da
concentração do analito;
• Gráfico de dispersão dos resíduos, acompanhado de sua
avaliação estatística;
• Equação da reta de regressão de y em x, estimada pelo
método dos mínimos quadrados;
• Avaliação da associação linear entre as variáveis por
meio do coeficientes de correlação (r) e de determinação
(r²) – acima de 0,990
• Avaliação da significância do coeficiente angular –
significativamente diferente de zero
• Homocedasticidade dos dados deve ser avaliada
• Tabela contendo as concentrações x respostas obtidas analíticamente para no mínimo 5 concentrações;
• Representação gráfica das respostas em função da concentração do analito;
• Gráfico de dispersão dos resíduos, acompanhado de sua avaliação estatística;
• Equação da reta de regressão de y em x, estimada pelo método dos mínimos quadrados;
• Avaliação da associação linear entre as variáveis por meio do coeficientes de correlação (r) e de determinação (r²);
• Valor da resposta no intercepto;
• Avaliação da significância do coeficiente angular.
O que reportar?
Tabela com resultados de linearidadeNível (%) Concentração adicionada Resposta %RSD
1
2
3
4
5
O que reportar?
Resultado esperado para a avaliação da linearidade:
Linearidade
Linearidade e faixa de trabalhoProblemas comuns e questionamentos
Mesmo o método sendo igual para impurezas e teor, não dá pra usar a mesma curvapor falta de linearidade
Falta de linearidade para método comum de teor e impurezas
Falta de linearidade
Y-intercepto demonstrando interferência
Resíduos inadequados
• Experimento não contemplou toda a faixa do método;
• Linearidade com somente uma replicata em cada concentração;
• Linearidade com a mesma injeção ao invés de preparações
independentes;
• Presença de tendência na avaliação dos resíduos da reta;
• Aparente interferência da matriz;
Principais questionamentos?
ICH x RDC 166/2017?
Item RDC 166/2017 ICH
Número de replicatas em cada
concentração
3 replicatas Não menciona
Avaliação da regressão pelo método
dos mínimos quadrados com ou sem
adequação matemática
Sim – guia estatístico Menciona sem especificar
Avaliação do coeficiente de co-relação 0.990 Menciona sem especificar
Avaliação do y-intercepto Não cita Menciona sem especificar
Avaliação do ângulo da regressão Sim, significantemente diferente de zero Menciona sem especificar
Análise dos resíduos Sim – guia estatístico Menciona sem especificar
Gráfico de resposta x concentração Sim Sim
Significancia estatística Sim – 5% Menciona sem especificar
Especificação da faixa de dissolução Considera perfil de dissolução
Validação analítica3. Precisão
• Avalia a proximidade entre os resultados obtidos por meio de ensaios com
amostras preparadas conforme descrito no método analítico a ser validado;
• É demonstrada pela avaliação do desvio padrão relativo
• Amostras devem ser preparadas de maneira independente desde o inicio do
procedimento do método;
• No caso de contaminação com analito de concentração muito baixa, aceita-se
uso de solução mãe única;
• Validação de impurezas: amostra com valor menor que a especificação –
fortificar a amostra;
Conceito
Tipos de precisão
Repetibilidade
Analista 1
Equipamento 1
Dia 1
Repetibilidade
Analista 2
Equipamento 2
Dia 2
Reprodutibilidade
Analista 1 –laboratório 1
Analista 2 –laboratório 2
Intermediária: mesmo desenho entre os analistas
Repro
• 6 preparações independentes conforme método analítico – 100% de
concentração;
• Pode usar placebo fortificado, não necessariamente a amostra
(exceção – dissolução);
• Como a exatidão: 9 preparações
• 3 numa concentração alta – 3 réplicas
• 3 numa concentração intermediária – 3 réplicas
• 3 numa concentração baixa – 3 réplicas
Desenhos da precisão
Especificação para precisão – AOAC 2016
Especificação para precisãoEspecificação para precisão – AOAC 2016
6 amostras a 100%
Analista 1 Analista 2
1
2
3
4
5
6
Média repetibilidade
%RSD repetibilidade
Média intermediária
%RSD intermediária
79
Como reportar?
Precisão - ExemploComprimido contendo 5% de ativo em massa - teor
Exemplo – repetibilidade e intermediária para teor
Considerar o comprimido com 5% de massa
em relação ao peso:
1. Fração de massa (C): %/100 = 5/100 = 0,05
2. PRSD(R): 2*C^(-0,15): 3,13
3. ½ PRSD(R): 1,57
4. Dados experimentais:
• Valor de RSD repetibilidade 1: 1,54%
• Valor de RSD repetibilidade 2: 1,70%
• Valor de RSD intermediária: 1,71%
5. Cálculo de aceitação:
HorHat(r) = RSD/PRSD(R):
• 1,54/1,57 = 0,98 – repetibilidade 1
• 1,70/1,57 = 1,09 – repetibilidade 2
• 1,71/1,57 = 1,08 – intermediária
Aceitável: 0,3 a 1,3
• Tabela contendo os valores de avaliação da precisão do método por
1º analista usando 1º equipamento no 1º dia;
• Tabela contendo os valores de avaliação da precisão do método por
2º analista usando 2º equipamento no 2º dia;
• Tabela contendo a sumarização dos valores de precisão do método
pelos 2 analistas;
• Calculo e avaliação do critério de aceitação
O que reportar?
PrecisãoProblemas comuns e questionamentos
• Analistas não utilizaram “lotes” de colunas diferentes;
• Analistas fizeram a análise no mesmo dia;
• Variabilidade sem justificativa para o critério de aceitação;
• Critério de aceitação número cabalístico (2 ou 5% pra teor por
exemplo);
• Resultados fora da especificação do produto usando amostras
(especialmente quando usa amostra comercial);
Problemas comuns
• Desenho da precisão intermediária – especialmente em empresas que
seguem o ICH;
• Falta de justificativa para o critério de aceitação do RSD;
• Ausência completa da precisão intermediária;
Principais questionamentos
Art. 40 A determinação da precisão intermediária deve obedecer aos seguintes critérios:
I. expressar a proximidade entre os resultados obtidos da análise de uma mesma amostra, no mesmo laboratório, em pelo menos dois dias diferentes, realizada por operadores distintos; e
II. contemplar as mesmas concentrações e o mesmo número de determinações descritas na avaliação da repetibilidade.
Uso de amostra “fortificada” no limite da especificação para impurezas conhecidas – não realizado conforme ICH.
ICH x RDC 166/2017?
Extensão da
precisão
intermediária
Validação analítica4. Exatidão
• Mede o grau de concordância entre os resultados individuais do método em estudo em
relação a um valor aceito como verdadeiro;
– Adição de analito: Expressa pelo percentual de recuperação do analito de concentração
conhecida adicionado à amostra;
– Comparação de métodos: Comparação entre o resultado com uso de uma metodologia validada
ou conhecida em relação ao valor com o uso da metodologia que se pretende validar;
– Análise de SQR: Utilização do método para avaliação de um padrão com potência definida do
analito
• Medida do DPR e da recuperação dentro de cada faixa avaliada (adição de analito);
Conceito
Tipos de exatidão
IFA
Uso de SQR com método em teste
Uso de um segundo método
Adição do analito na amostra (teor não é
possível)
Produto acabado
Adição do analito no placebo
Uso de um segundo método
Adição do analito na amostra (se não tiver
placebo)
Impurezas
Adição do analito na amostra
Uso de um segundo método + FR
Uso do método com o IFA diluído e acrescentado na amostra (desconhecidas)
Usando SQR de potência/pureza conhecida:
• 9 determinações contemplando o intervalo linear do procedimento:
– 3 replicatas na concentração baixa – se for método de impurezas ou para diluídos ou validação
de limpeza, considerar a menor faixa o limite de quantificação;
– 3 replicatas na concentração média
– 3 replicatas na concentração alta
• Determinar a relação entre a concentração média determinada experimentalmente e a concentração
teórica conhecida
Desenho da exatidão – adição do analito
Soluções independentes?
• Uso do SQR e pesado individualmente – consumo altíssimo de padrão
• Reflexão: Objetivo da exatidão é demonstrar que o método tem recuperação adequada
ou erro de preparo de amostras fortificadas?
RDC 166/2017:
Art. 44 - As amostras para avaliação da exatidão devem ser preparadas de maneira independente, podendo ser utilizadas soluções diluídas de uma mesma solução mãe da SQR.
Como preparar as “soluções independentes” conforme P&R?
70%
leitura
70%
leitura
70%
leitura
100%
leitura
100%
leitura
100%
leitura
130%
leitura
130%
leitura
130%
leitura
Concentração baixa Concentração média Concentração alta
Pesagens individuas de SQR em cada faixa
Art. 44 - As amostras para avaliação da exatidão devem ser preparadas de maneira independente, podendo ser utilizadas soluções diluídas de uma mesma solução mãe da SQR.
Tabela contendo os valores de avaliação da recuperação e do desvio encontrado em cada nível;
Concentração Nível
Concentração
teórica
(massa/mL)
Concentração
experimental
(massa/mL)
Recuperação (%)Recuperação
media (%)% DPR
Baixo
Média
Alta
Como reportar?
Especificação para exatidão – AOAC 2016
• Estimar a variabilidade pela faixa da massa do analito
(teor ou impurezas) conforme tabela;
• Erros adicionais relacionados à pesagem, erros de
diluição podem ser discutidos e somados para a
especificação final;
Exatidão - ExemploComprimido com 20 mg de ativo e 140 mg de peso médio
Exemplo – exatidão para teor
1. Fração de massa (C): Calcular em cada nível usando o valor da massa no nível e o valor do peso médio do produto = massa
do ativo/peso médio
2. Olhar na tabela da AOAC qual faixa de recuperação adotar. Nesse caso ativo na faixa de 10% - 98 a 102% aceitável;
2. PRSD(R): 2*C^(-0,15) em cada faixa para determinação do desvio – nesse caso o valor foi menor que 2,0% variação
permitida para injeções do padrão, então se convencionou usar 2,0%
Pode ser questionado porque as
concentrações teóricas não foram incluídas
para demonstração no cálculo
Pode ser questionado os valores
individuais teóricos – parece que foi
feito com uma única solução mãe que
foi “injetada” em triplicata.
ExatidãoProblemas comuns e questionamentos
• Exatidão não foi feita com SQR;
• Exatidão foi feita com solução mãe, não pesagens independentes;
• Faixa da exatidão não contempla a faixa de trabalho;
• Justificativa para a especificação do critério de aceitação não fornecida ou não aceitável;
• Desvio padrão muito alto na faixa ou entre as faixas, sem justificativa;
• Ausência do teste para o IFA?
Problemas comuns e questionamentos
• Não permite inferir exatidão se precisão, linearidade e especificidade forem
avaliadas e se mostrarem adequadas;
• Descreve o uso de SQR para fortificação da matriz;
• Descreve a necessidade de amostras preparadas de maneira independentes
desde a pesagem – P&R;
ICH x RDC 166/2017?
Validação analítica5. Limites de detecção e quantificação
Conceito
Limite de detecção
• Menor quantidade do analito detectável, não necessariamente quantificável
• Sinal:ruído ≥ 2:1
• Pela curva analítica
• Método visual
• Determinação do branco
Limite de quantificação
• Menor quantidade do analito que pode ser quantificada com precisão e exatidão aceitáveis;
• Sinal:ruído ≥ 10:1
• Pela curva analítica
• Determinação do branco
• Deve ser ≤ que o limite de reporte
Se aplica para impurezas, pode se aplicar para métodos de teor em diluições ou
para validação de limpeza por exemplo;
Reportar em %, assim como a especificação – para LQ especialmente
O sinal:ruído
• Não esquecer que tem que ter precisão e exatidão aceitáveis no limite de quantificação;
• LD não é relevante para métodos de quantificação no qual se precisa estabelecer o LQ e
que deve ser maior ou igual ao limite de notificação da RDC 53/2015
Cálculos
Outras formas:
1. Se já tiver algum outro dado que se sabe
a resposta/massa, avaliar a resposta do
ruído e fazer a extrapolação da massa que
daria o valor de 2 ou 10 vezes o sinal ruído;
2. LQ: Como precisa ser maior que o limite
de reporte, testar o limite de reporte direto
• Métodos visuais: Para avaliação de LD
de métodos como ensaios limites
colorimétricos, TLC/CCD e outros que a
avaliação é visual. Não se aplica
obviamente para LQ.
• Limite de detecção:
–Tipo de abordagem utilizada (sinal ruído ou curvas);
–Valor de sinal ruído da linha de base com seu cromatograma;
–Cálculo utilizado para a determinação do LD
–Valor de LD na mesma unidade da especificação (usualmente em %)
• Limite de quantificação:
–Tipo de abordagem utilizada (sinal ruído ou curvas);
–Valor de sinal ruído da linha de base com seu cromatograma;
–Cálculo utilizado para a determinação do LQ
–Verificação da precisão e exatidão no LQ
–Valor de LQ na mesma unidade da especificação (usualmente em %)
O que reportar?
Limites de detecção e quantificação - ExemploComprimido com 20 mg de ativo e 140 mg de peso médio
Exemplo – limite de quantificação
Produto com 20 mg de ativo:
• Dose posológica: 20 mg/dia
• Limite de reporte conforme
RDC 53/2015: 0,1% - igual ao
valor obtido em % - adequado
• Não esquecer que tem que ser
adequado na precisão e na
exatidão nessa concentração
– planejar o experimento de
exatidão para incluir o LQ e
realizar um procedimento de
precisão para o LQ
especificamente;
Limites de detecção e quantificaçãoProblemas comuns e questionamentos
• Ausência da avaliação de exatidão e precisão no LQ;
• Ausência do parâmetro;
• LQ maior que o limite de reporte ou até que o limite de especificação;
• LQ muito superior à 10 (com relação ao sinal ruído) – deveria ser?
Principais problemas e questionamentos
ICH x RDC 166/2017?
• Para LD o valor mínimo do sinal ruído é 2:1 quando no ICH pode ser 2:1 ou 3:1
Validação analítica6. Robustez
• Tipicamente realizado no desenvolvimento do método analítico que indica a sua capacidade em
resistir a pequenas e deliberadas variações das condições analíticas – spoiler: tem que mandar na
petição se tiver que mandar validação;
• Caso haja susceptibilidade do método a variações nas condições analíticas, essas deverão ser
controladas por meio de precauções descritas no método – spoiler: sempre há
• No caso de métodos quantitativos, o impacto das variações propostas nos resultados obtidos deverá
ser avaliado com os mesmos critérios utilizados para a exatidão;
• No caso de métodos qualitativos, deve ser verificado se as variações propostas interferem na
resposta analítica;
• Deve ser demonstrado o atendimento às características de verificação do sistema;
Conceito
Tipos de alterações esperadas na robustez
• Amostra em condição tal qual método analítico
• Amostras com as alterações
• Adequabilidade do sistema no controle e em cada alteração
• Comparar os resultados das amostras com as alterações em relação à amostra tal qual método analítico –
recuperação com mesmos critérios da exatidão
Desenho da robustez
Tabela contendo os valores de avaliação da recuperação para cada alteração
Amostra Resultado Recuperação em relação ao controle
Não alterada ---
Alteração 1
Alteração 2
Como reportar - Robustez?
Qualquer recuperação inaceitável: Deverá ser incluído no método analítico orientações
claras para a manutenção do método sem alteração!
• Amostra e padrões no tempo “zero”
• Mesmas amostras e padrões em tempos distintos – incluindo padrões de
adequabilidade do sistema;
• Comparar os resultados das amostras em cada tempo com o valor obtido para
as amostras no tempo inicial – pode ser uma avaliação de “área”, não
quantitativa;
Desenho da robustez – Estabilidade da solução
Tabela contendo os valores de avaliação da recuperação para tempo
Amostra ResultadoRecuperação em relação ao
tempo inicial
Desvio em relação ao tempo
inicial
Tempo inicial --- ---
Alteração 1
Alteração 2
Como reportar – Estabilidade da solução?
• Deve ser incluído no método o tempo em que as soluções se mantém estáveis.
• Pode testar por períodos longos mantendo em armazenamento
• Deve no mínimo cobrir a corrida analítica que se espera na rotina
Robustez - ExemploComprimido com 20 mg de ativo e 140 mg de peso médio
Exemplo – Robustez para teor
Especificação de exatidão nesse caso: 98 a 102%
Exemplo – Robustez para teor
• Especificação de exatidão nesse caso: 98 a 102%
• Desvio igual ao da precisão: 2,0%
Exemplo – Robustez para teor
Pode ser questionada a ausência
da avaliação da recuperação -
justificável
RobustezProblemas comuns e questionamentos
• Parâmetro não realizado ou não reportado por ser “desenvolvimento analítico”;
• Resultado fora do parâmetro de aceitação sem a inclusão da restrição no método;
• Estabilidade das soluções não realizada ou realizada com intervalo muito curto não
justificado;
• Estabilidade das soluções não incluída no método;
• Parâmetros de robustez obrigatórios não realizados
Problemas comuns e questionamentos
• Parâmetro não consta no guia ICH mas menciona que deve ser
considerado com a etapa do desenvolvimento analítico;
ICH x RDC 166/2017?
Controle de qualidadeIFA e medicamentos – ICHQ6A
A specification is defined as a list of tests, references to analytical procedures, and appropriate
acceptance criteria, which are numerical limits, ranges, or other criteria for the tests described.
It establishes the set of criteria to which a drug substance or drug product should conform to
be considered acceptable for its intended use. "Conformance to specifications" means that the
drug substance and / or drug product, when tested according to the listed analytical
procedures, will meet the listed acceptance criteria. Specifications are critical quality standards
that are proposed and justified by the manufacturer and approved by regulatory authorities as
conditions of approval
Especificações – ICH Q6A
• Especificações de Estabilidade: conjunto de testes físicos, químicos e microbiológicos, acompanhados
de seus critérios de aceitação, que deve ser cumprido para assegurar qualidade adequada do IFA ou
medicamento durante todo o seu Prazo de Reteste ou Prazo de Validade;
• Especificações de Liberação: conjunto de testes físicos, químicos e microbiológicos, acompanhados
de seus critérios de aceitação, que deve ser aplicado no momento da liberação do IFA ou medicamento
pelo Controle da Qualidade, para assegurar o cumprimento das Especificações de Estabilidade em toda
a vida útil do produto;
• Especificações farmacopeicas são consideradas “de estabilidade”, não de liberação: Não há
possibilidade de ampliar especificação que constem nas farmacopeias sem estudos de segurança e/ou
eficácia;
Especificações – RDC 318/2019
Mandatório a partir
da transitoriedade
da RDC 318/19.
Pós registro?
• Testes realizados durante a fabricação do IFA ou do medicamento ao inves de
serem realizados para a liberação dos materiais;
• Relacionados à etapas de controle do processo para verificação de necessidade
de ajustes;
• Para a ANVISA: regulado
Especificações de controle em processo
• Realização de testes periódicos em alguns lotes pré-selecionados em intervalos pré
determinados ao invés da realização em todos os lotes;
• Parte do principio de que, se testado, o lote cumpriria com a especificação para o teste;
• Testes mais comuns: solvents residuais, microbiológicos para sólidos orais por exemplo;
• Para a ANVISA:
– Parte do GMP – não aceito nas etapas de registro por exemplo;
– Fabricante do material precisa estar qualificado (POP da empresa) e um número de lotes prévios precisam ter sido
avaliados por completo;
Skiping test
Controle de qualidadeConceitos iniciais importantes
• Quiral: Molécula que não se sobrepõe com sua imagem no espelho
• Enantiomeros: Compostos com a mesma formula molecular mas que diferem no arranjo
especial dos átomos na molécula e suas imagens no espelho não se sobrepõe;
• Racemato: Composto (solido, liquid, gasoso ou em solução) de quantidades equimolares
de duas especies enantioméricaas. Não possuem atividade optica.
Conceitos importantes
Controle de qualidadeIFA – Insumo farmacêutico ativo
Especificações geralmente aplicáveis para IFA
Teste Comentários
Descrição Teste qualitativo sobre o estado (sólido, liquido) e cor do IFA.
Identificação Teste especifico e que deve ser realizado em todos os lotes do IFA sem exceção, mesmo nos casos de
skip test. Geralmente mais de um teste é necessário (ex: IR e HPLC). Se o IFA é um sal, a identificação
deve também contemplar o ion além da estrutura principal.
Doseamento Teste específico e indicativo de estabilidade. Quando um doseamento não especifico é utilizado (titulação
ou espectroscopia por exemplo) o teste de produtos de degradação deve ser especifico. O uso de testes
não seletivos é permitido para a liberação desde que se demonstre que o processo de fabricação não
causa degradação do IFA.
Impurezas Organicas (Q3A) e inorgânicas (ex: Q3C e Q3D). O IFA deve ter minimamente especificações para
impurezas individuais desconhecidas orgânicas, impurezas totais, solventes residuais (se aplicável) e a
discussão sobre a necessidade de teste de metais pesados
Propriedades físico-
químicas
pH para soluções aquosas, ponto de fusão, índice de refração
Tamanho de partícula Se utilizado na forma de IFA sólidos, especialmente para IFA classe II e IV (pouco solúveis);
Polimorfismo Se afetar a qualidade, segurança ou eficácia do medicamento pode ser necessário. Testes realizados com
uso de XRD, DSC, TGA, ponto de fusão, raman e NMR
Especificações geralmente aplicáveis para IFA
Teste Comentários
Testes para IFAs quirais Impureza quiral: Para IFA de um único enântiomero o outro enântiomero deve ser tratado como uma
impureza qualquer
Doseamento: Deve ser enantioseletivo para quantificar adequadamente o enantiomero;
Identidade: Deve ser capaz de distinguir entre os enantiomeros e entre uma mistura racêmica caso o IFA
seja de um enantiomero único. Para um IFA racêmico pode ser aplicável quando possa haver conversão
do racemato;
Água Caso o IFA seja sensível à degradação por hidrólise aquosa ou caso seja higroscópico ou caso o IFA seja
um hidrato. Perda por secagem pode ser suficientemente adequado embora se prefira testes específicos
para água (Karl-Fischer)
Impurezas inorgânicas
gerais
Cinzas sulfatadas, catalizadores, resíduo por ignição. Deve ser avaliada a necessidade de inclusão do
teste com base no conhecimento do IFA;
Limites microbianos A ausência pode ser justificada caso hajam dados históricos que demonstrem que o IFA não é passível de
crescimento microbiano ao longo do prazo de validade
Controle de qualidadeIFA – Estereoquimica
Estereoquímica
• Envolve o estudo do arranjo espacial relative dos átomos dentro das
moléculas
• É sinônimo da atividade optica que uma molécula quiral possui;
• Também conhecida como quimica “3D” pois estuda a conformação
especial de uma molécula;
Isômeros constitucionais
São moléculas com a mesma formula química mas
diferentes estruturas de átomos e ligações:
Isômeros espaciais
São moléculas distintas com a mesma sequencia de ligação de átomos mas com
uma orientação espacial diferente se dividem em:
Enântiomeros: Imagens espelhadas
Diasteroisômeros: Não espelhadas
Isômeros espaciais
IFA – árvore decisória
para estabelecimento de
especificação para
controle de quiralidade
Controle de qualidadeIFA – Microbiológico
ICHQ6A - Specifications
2.4. Design and Development Considerations:
The experience and data accumulated during the development of a new drug
substance or product should form the basis for the setting of specifications. It may
be possible to propose excluding or replacing certain tests on this basis.
Some examples are:
• microbiological testing for drug substances and solid dosage forms which
have been shown during development not to support microbial viability or
growth (see Decision Trees #6 and #8);
Atividade de água e crescimento de microorganismos
Quantidade de amostra livre no material, disponível para utilização para
o crescimento microbiano.
Medidas:
1. Higrômetros eletrolíticos resistivos;
2. Higrômetros de capacitância;
3. NIR
Farmacopeia Brasileira 6ª. Edição:
IFA – árvore decisória
para estabelecimento
de especificação para
controle
microbiológico
FB 6ª. Ed:
• Contagem bactérias
aeróbias NMT 103 UFC/g
• Contagem fungos, bolores e
leveduras: NMT 102 UFC/g
• Ausencia de E. coli
• Ausência dde S. aureus
• Ausência de P. aeruginosa
Controle de qualidadeIFA – Outros testes
IFA – árvore decisória
para estabelecimento de
especificação para
impurezas/produtos de
degradação
IFA – árvore decisória
para estabelecimento de
especificação tamanho de
partículas
Polimorfismo – árvore “arrumada”
Medicamento tem IFA em
estado sólido?Sem ação
Sem ação
Não
Não
Sim
Não
Sem ação
Sem açãoSim
Polimorfo controlado no IFA e
não se altera na estabilidade
do medicamento?
Sim
IFA tem polimorfo conhecido?
Sem açãoSim
Não
Todos os polimorfos tem a
mesma solubilidade? (BCS)
Não afetam outros parâmetros
(proesso)
As diferenças são criticas
para qualidade, segurança e
eficácia?
Não
Método de controle e
estabilidade deve ser seletivo
para o polimorfo
Controle de qualidadeProduto acabado
Especificações geralmente aplicáveis todas as formas farmacêuticas
Teste Comentários
Descrição Teste qualitativo que descreve a forma farmacêutica (ex: formato, tamanho e cor)
Identificação Teste para estabelecer a identidade do IFA no produto acabado. Geralmente mais um teste é utilizado
para esta finalidade (ex:IR e HPLC)
Doseamento Teste específico e indicativo de estabilidade. Quando um doseamento não especifico é utilizado (titulação
ou espectroscopia por exemplo) o teste de produtos de degradação deve ser especifico.
Impurezas Organicas (Q3B) e inorgânicas (ex: Q3C e Q3D). O medicamento deve ter minimamente especificações
para impurezas individuais desconhecidas orgânicas, impurezas totais, solventes residuais (se aplicável) e
a discussão sobre a necessidade de teste de metais pesados. As especificações de produtos de
degradação podem ser alteradas ao longo do tempo com os resultados dos estudos de degradação
forçada. Impurezas de síntese do IFA não são normalmente controladas no acabado, a não ser que sejam
também produtos de degradação no medicamento.
Controle de qualidadeProduto acabado – comprimidos e cápsulas duras
Especificações para comprimidos (revestidos ou não) e capsulas duras
Teste Comentários
Dissolução Teste que mede a liberação do fármaco da forma farmacêutica ao longo do tempo e pode ou não ter co-relação
com o comportamento in vivo do produto. Em alguns casos o teste pode ser substituído pelo teste de
desintegração (discutir com ANVISA antes – histórico baixo de aceitação)
Desintegração Para produtos com dissolução rápida (> 80% em 15 minutos em toda faixa de pH usando método “brando”)
contendo IFA de alta solubilidade o teste de desintegração pode ser substituído pelo teste de dissolução. Teste
de desintegração pode substituir o de dissolução quando for considerado mais discriminativo que este.
Dureza/friabilidade Normalmente realizado como controle em processo (mas consta no guia 28/2019 de estabilidade ainda como
necessário). Só inclui na especificação se a dureza e a friabilidade tiverem impacto critico na qualidade do
produto (exemplo: mastigáveis) ou se alterarem ao longo da estabilidade para um valor inaceitável para a
qualidade do produto.
Uniformidade de
dose
Pode também ser realizado como um teste de controle em processo. Medida do desvio do teor do ativo na
unidade do medicamento. Pode ser medido por extrapolação do teor (medicamento com IFA > 25% da massa)
ou pela verificação individual de doses.
Limites
microbianos
Pode ser excluído se todos os testes forem realizados nos materiais e o processo de fabricação validado não
traz risco significativo de contaminação (muito difícil de ser aceito pela ANVISA). Inclui avaliação de contagem
bacteriana, de bolores e leveduras e de patógenos específicos dependendo da via de administração
Água Especialmente se o produto for sensível à degradação hidrolítica. KF é preferível embora perda por secagem
possa ser aceitável.
Controle de qualidadeProduto acabado – líquidos orais
Especificações para líquidos orais
Teste Comentários
Dissolução Teste que mede a liberação do fármaco da forma farmacêutica ao longo do tempo e pode ou não ter co-relação
com o comportamento in vivo do produto. Aplicável para suspensões ou pós que dão origem à suspensões
quando reconstituídos.
pH Se aplicável o controle
Uniformidade de
dose
Pode também ser realizado como um teste de controle em processo. Medida do desvio do teor do ativo na
unidade farmacotécnica do medicamento. Pode ser medido por extrapolação do teor (medicamento com IFA >
25% da massa) ou pela verificação individual de doses. Existe um teste de “homogeneidade” que seria a
avaliação da uniformidade dentro do frasco por dose e não por frasco, aplicável para suspensões.
Limites
microbianos
Pode ser excluído se todos os testes forem realizados nos materiais e o processo de fabricação validado não
traz risco significativo de contaminação (muito difícil de ser aceito pela ANVISA). Inclui avaliação de contagem
bacteriana, de bolores e leveduras e de patógenos específicos dependendo da via de administração
Conteúdo de
conservante
Para líquidos orais que contém conservantes o critério de aceitação para o conteúdo deste componente é
mandatório e deve ser baseado no conhecimento da quantidade mínima de conservantes que mantém a
qualidade biológica do medicamento (vinda do teste de eficácia do conservante – desenvolvimento). Deve ser
demonstrado ao longo da estabilidade.
Conteúdo de
antioxidantes
Teste de quantificação de antioxidades na liberação e na estabilidade deve ser realizado quando existe o
componente presente.
Especificações para líquidos orais
Teste Comentários
Extraíveis/lixiviáveis Teste que mede os componentes que podem migrar da embalagem para o medicamento ao longo do prazo de
validade. Não consta como obrigatório pela RDC 318/19 mas consta no guia 28/19 e já é cobrado para
líquidos injetáveis e inalatórios
Conteúdo de álcool
ou outros solventes
Deve ser realizado quando o produto apresenta solvente ou álcool na formulação
Distribuição do
tamanho de
partículas
Aplicável para suspensões orais e especialmente importante para produtos contendo IFA de baixa solubilidade
(BCS classe II ou IV). Pode ser aplicável somente na liberação se dados demonstrarem que o tamanho de
partícula não se altera ao longo da estabilidade. Pode ser utilizado inclusive no lugar do teste de dissolução
desde que justificado e uma co-relação seja estabelecida. Deve ser co-relacionado com a distribuição do
tamanho de partícula dos lotes do produto que teve estudo in vivo.
Redispersibilidade Aplicável para suspensões e pós que dão origem à suspensões quando reconstituídos. Importante para
produtos de múltipla dose que formam sedimento (cake) no fundo da embalagem. O procedimento de
redispersão (tempo e forma) deve estar claramente descrito na bula do produto. O teste para comprovar a
redispersão no laboratório pode ser o teste de uniformidade intra-doses.
Propriedades
reológicas
Aplicável para produtos com alta viscosidade, suspensão ou solução. Especialmente se a viscosidade é um
fator importante para a qualidade do produto. Pode ser necessário testar em estabilidade também
Tempo de
reconstituição
Aplicável para produtos que são reconstituídos. O tempo de reconstituição deve estar claro, especialmente se
o produto resultante é uma suspensão na qual a visualização é difícil. O teste de reconstituição pode ser
também o teste de uniformidade intra-doses.
Controle de qualidadeProduto acabado – produtos parenterais – testes adicionais
Especificações para produtos parenterais
Teste Comentários
Esterilidade Todos os produtos parenterais devem ser testados quanto à esterilidade. Pode ter justificativa para liberação
paramétrica (não testar todos os lotes) desde que tenha a validação de processo e que o produto seja
terminalmente esterilizado. Pode haver justificativa para não realização do teste na estabilidade se houver
comprovação da esterilidade inicial e da hermeticidade do fechamento do produto.
Endotoxinas
Pirogênio
Pode ser utilizado como teste alternativo à esterilidade desde que justificado, Em geral todo produto deve ter o
teste de endotoxinas e deve ser avaliado na estabilidade, a menos que seja comprovada a “ausência de
endotoxinas” na liberação e a hermeticidade do fechamento do produto.
Material
particulado
Inclui critério de aceitação para material visível e/ou claridade da solução, bem como avaliação de partículas
sub-visíveis se necessário
Osmolaridade Quando a tonicidade de um produto é declarada na bula/rotulagem, o controle da osmolaridade deve ser feito
na liberação e, se necessário e não houver dados para justificativa, na estabilidade do medicamento
Especificações para produtos parenterais
Teste Comentários
Extraíveis/lixiviáveis Teste que mede os componentes que podem migrar da embalagem para o medicamento ao longo do prazo de
validade. Não consta como obrigatório pela RDC 318/19 mas consta no guia 28/19 e já é cobrado para
líquidos injetáveis e inalatórios
Conteúdo de álcool
ou outros solventes
Deve ser realizado quando o produto apresenta solvente ou álcool na formulação
Distribuição do
tamanho de
partículas
Aplicável para suspensões orais e especialmente importante para produtos contendo IFA de baixa solubilidade
(BCS classe II ou IV). Pode ser aplicável somente na liberação se dados demonstrarem que o tamanho de
partícula não se altera ao longo da estabilidade. Pode ser utilizado inclusive no lugar do teste de dissolução
desde que justificado e uma co-relação seja estabelecida. Deve ser co-relacionado com a distribuição do
tamanho de partícula dos lotes do produto que teve estudo in vivo.
Redispersibilidade Aplicável para suspensões e pós que dão origem à suspensões quando reconstituídos. Importante para
produtos de múltipla dose que formam sedimento (cake) no fundo da embalagem. O procedimento de
redispersão (tempo e forma) deve estar claramente descrito na bula do produto. O teste para comprovar a
redispersão no laboratório pode ser o teste de uniformidade intra-doses.
Propriedades
reológicas
Aplicável para produtos com alta viscosidade, suspensão ou solução. Especialmente se a viscosidade é um
fator importante para a qualidade do produto. Pode ser necessário testar em estabilidade também
Tempo de
reconstituição
Aplicável para produtos que são reconstituídos. O tempo de reconstituição deve estar claro, especialmente se
o produto resultante é uma suspensão na qual a visualização é difícil. O teste de reconstituição pode ser
também o teste de uniformidade intra-doses.
Controle de qualidadeProduto acabado – <51> Eficácia de conservantes (USP)
Eficácia de conservantes <51> – categorias de produtos
Eficácia de conservantes <51> – inoculação
Eficácia de conservantes <51> – critério de efetividade
Controle de qualidadeProduto acabado – Extraíveis e lixiviaveis
Conceitos
Extraíveis: Especies quimicas que podem ser liberadas de uma embalagem ou
de um componente, em condições de laboratório, incluindo extração com
solventes em alta temperatura por um período de tempo. Tem potencial para
migrar para a formulação de um produto acabado em condições de uso;
Lixiviáveis: Especies quimicas que migram de um Sistema de embalagem ou
de um componente em um produto acabado em condições normais de uso ou
durante os estudos de estabilidade acelerados. São uma porção do que é
verificado no estudo de extraíveis
Extraíveis e lixiviáveis
Extraíveis e lixiviáveis
https://www.waters.com/webassets/cms/library/docs/auk_2_extractable_leachable_intro_wilmslow.pdf
Extraíveis e lixiviáveis
Controle de qualidadeProduto acabado – testes microbiológicos
Testes microbiológicos
Informações de contato sobre o palestrante,
email, numero de whatsap, site
OBRIGADO!
