AVALIAÇÃO DO EFEITO DA SUPLEMENTAÇÃO DE...
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i KAHLILE YOUSSEF ABBOUD AVALIAÇÃO DO EFEITO DA SUPLEMENTAÇÃO DE GLUTAMINA NOS NÍVEIS SÉRICOS DE LPS E CITOCINAS PRÓ-INFLAMATÓRIAS EM INDIVÍDUOS SOBREPESOS E OBESOS LIMEIRA 2014
Transcript of AVALIAÇÃO DO EFEITO DA SUPLEMENTAÇÃO DE...
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KAHLILE YOUSSEF ABBOUD
AVALIAÇÃO DO EFEITO DA SUPLEMENTAÇÃO DE GLUTAMINA NOS NÍVEIS SÉRICOS DE LPS E CITOCINAS PRÓ-INFLAMATÓRIAS EM
INDIVÍDUOS SOBREPESOS E OBESOS
LIMEIRA 2014
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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS Faculdade de Ciências Aplicadas
KAHLILE YOUSSEF ABBOUD
AVALIAÇÃO DO EFEITO DA SUPLEMENTAÇÃO DE GLUTAMINA NOS NÍVEIS SÉRICOS DE LPS E CITOCINAS PRÓ-INFLAMATÓRIAS EM
INDIVÍDUOS SOBREPESOS E OBESOS
Dissertação apresentada a Faculdade de Ciências Aplicadas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de mestra, na área de Ciências da Nutrição e do Esporte e Metabolismo.
Orientadora: Prof (a). Dr (a). Patrícia de Oliveira Prada
LIMEIRA 2014
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Autora: Kahlile Youssef Abboud
Título: Suplementação oral com glutamina reduz circunferência da cintura, marcadores pró-
inflamatórios e melhor sensibilidade a insulina em humanos sobrepesos e obesos.
Natureza: Defesa de Mestrado
Instituição: Faculdade de Ciências Aplicadas da Unicamp
Data da Defesa: 30/07/2014
Membros:
Profa. Dra. Patrícia de Oliveira Prada (Orientadora)
Prof. Dr. Alexandre Gabarra de Oliveira:
Profa. Dra. Rosângela Maria Neves Bezerra:
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RESUMO
A obesidade tornou-se um dos maiores problemas de saúde publica no
mundo. Nas ultimas décadas, estudos têm demonstrado que a obesidade
produz um estado de inflamação crônica subclínica e resistência à insulina em
vários tecidos. Indivíduos obesos podem apresentar elevados níveis séricos de
LPS e esta condição está associada à resistência à insulina e ao aumento na
expressão de citocinas pró-inflamatórias e consequentemente na inflamação
subclínica associada à obesidade. Neste contexto, a ação da glutamina tem
despertado interesse por melhorar a resistência à insulina em tecidos
periféricos através redução da expressão de marcadores inflamatórios nestes
tecidos. Entretanto, ainda não foi bem elucidado se a suplementação oral de
glutamina pode intervir nestas condições. Portanto, o objetivo do presente
estudo foi de investigar se a suplementação oral com glutamina influencia o
estado nutricional de indivíduos sobrepeso e obesos e também os níveis de
LPS e citocinas pró-inflamatórias. No nosso estudo, a suplementação com
glutamina não demonstrou reduzir significativamente os níveis séricos de LPS,
no entanto, houve redução da citocina próinflamatória TNF-α, dos níveis
séricos de insulina de jejum, bem como da circunferência da cintura. Assim, a
suplementação com GLN em indivíduos com sobrepeso e obesos pode ser
benéfica para reduzir a adiposidade e melhorar a inflamação subclínica
associada ao aumento do peso corpóreo. A suplementação com GLN em
indivíduos com sobrepeso e obesos também melhora o quadro de resistência à
insulina. Neste sentido, sua suplementação, pelo menos em curto prazo, pode
ser recomendada para a melhora do metabolismo energético.
Palavras-chaves: Obesidade. Inflamação. Glutamina.
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ix
ABSTRACT
Obesity has become a major public health problem. In the last decades
studies shown that it can induce low-grade chronic inflammation and insulin
resistance in tissues. Obese individuals can have elevated lipopolissacharides
(LPS) serum levels and this condition is associated to insulin resistance and the
increased inflammatory cytokine expression. In this context, Glutamine actions
has been studied for its role in insulin resistance in peripheral tissues
decreasing of inflammatory markers expression. Although, it´s still not clear if
oral glutamine supplementation can change these conditions. Therefore, the
aim of this study is to investigate whether oral glutamine supplementation can
influence in the nutritional state of overweight and obese individuals and also in
LPS serum levels and proi-nflammatory citokines In our study, glutamine
doesn’t demonstrate to significantly reduce LPS serum levels, although TNF-α,
fasting insulin and waist circumference was decreased after supplementation.
Finally, supplementation with glutamine in overweight and obese individuals can
show benefits reducing adiposity and improve low-grade chronic inflammation.
It can also improve insulin resistance. Is this sense, GLN supplementation can
be recommended in short term to improve energy metabolism.
Key words: Obesity. Inflammation. Glutamine.
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SUMÁRIO
INTRODUÇÃO.....................................................................................................1
OBJETIVOS.......................................................................................................11
Objetivo Geral..............................................................................................11
Objetivos Específicos..................................................................................11
ARTIGO.............................................................................................................12
DISCUSSÃO......................................................................................................36
CONCLUSÃO.....................................................................................................40
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS..................................................................41
ANEXOS............................................................................................................45
Aprovação do Comitê de Ética do Hospital Estadual Sumaré....................46
Aprovação do Comitê de Ética....................................................................47
xii
1
INTRODUÇÃO
A obesidade tornou-se um dos maiores problemas de saúde pública no
mundo, sendo caracterizada como uma doença multifatorial e de dimensões
pandêmicas (LEHNERT ET AL, 2013). De acordo com a Organização Mundial
de Saúde (WHO), atualmente mais de um bilhão de adultos apresentam
sobrepeso, e dentre estes, cerca de trezentos milhões são classificados como
obesos. A principal ferramenta utilizada para classificar a obesidade é o Índice
de Massa Corporal (IMC) que define como obeso, indivíduos com IMC igual ou
superior a 30kg/m2 (GREGOR; HOTAMISLIGIL, 2011; SWINBURN ET AL,
2011; WHO, 2012; LEHNERT ET AL, 2013;). O aumento global da incidência
da obesidade tem sido amplamente relacionado às mudanças
socioeconômicas e tecnológicas que ocorreram nos últimos 30 a 40 anos.
Dentre estas podemos citar a liberalização do comércio mundial, que implicou
na redução dos preços dos alimentos e a sua industrialização para que esse
comércio fosse efetivo. (MALIK ET AL, 2013; STRULIK, 2014). As alterações
socioeconômicas, culturais e ambientais que ocorreram, influenciaram
diretamente o estilo de vida e a dieta das populações, promovendo o
sedentarismo, o consumo de alimentos industrializados e de alta densidade
calórica e, consequentemente, o balanço energético positivo (SWINBURN ET
AL; 2011; LEHNERT ET AL 2013; MALIK ET AL, 2013; STRULIK, 2014).
Os avanços tecnológicos possibilitaram a mecanização do
trabalho manual, assim os trabalhos que demandavam alto gasto energético –
por exemplo, agricultura e mineração – foram substituídos por trabalhos mais
sedentários – por exemplo, linhas de produção e escritórios. Além disso, as
tarefas domésticas também se tornaram mais mecanizadas com o surgimento
2
dos aparelhos domésticos (SWINBURN ET AL, 2011; MALIK ET AL, 2013). A
urbanização também teve sua parcela de contribuição para o aumento da
incidência da obesidade, com a criação de espaços urbanos propensos ao
sedentarismo, com áreas densamente povoadas e poucas opções de espaço
para o tempo de lazer e para a prática de atividade física (SWINBURN ET AL,
2011; MALIK ET AL, 2013). Apesar da existência de varias hipóteses e fatores
que contribuíram para o surgimento da obesidade, o aumento da oferta e da
disponibilidade de alimentos tem sido considerado o mais importante condutor
deste fenômeno mundial (SWINBURN ET AL, 2011; LEINHERT ET AL, 2013;
MALIK ET AL, 2013).
Estas são as principais hipóteses de influência ambiental, para
explicar o surgimento da obesidade a níveis mundiais, no entanto, pesquisas
aplicadas ao melhor entendimento desta doença, ultrapassam o campo da
etiologia e da epidemiologia. Para obter uma resposta amplamente satisfatória
destas questões, é necessário conhecer também as alterações bioquímicas e
fisiológicas envolvidas na resposta ao atual estilo de vida, bem como ao
“ambiente obesogênico” (SWINBURN ET AL, 2011; POPKIN, 2012) a qual
indivíduos e populações estão expostos.
Nas últimas décadas, muitos estudos foram e ainda estão sendo
conduzidos para compreender melhor a resposta fisiológica e bioquímica do
organismo de indivíduos em estado de sobrepeso ou obesidade. O aumento do
consumo de alimentos industrializados e de alta densidade calórica, somado ao
estilo de vida sedentário, contribuiu para o armazenamento energético no
organismo (IYER ET AL, 2010). As condições clínicas do individuo obeso são
caracterizadas pelo aumento da deposição de gordura na região do abdômen,
3
tecido adiposo e outros órgãos (AHIMA, 2011), bem como hiperglicemia,
hiperlipidemia e hipertensão. A deposição de gordura em tecidos e órgãos
também está relacionada à resistência a insulina (RI) nestas áreas, ao aumento
de citocinas inflamatórias circulantes e infiltração de macrófagos em tecidos
(LUMENG; SALTIEL, 2011; AHIMA, 2011). A partir destas condições, a
obesidade demonstra produzir um estado de inflamação de baixo grau e
crônica, que a médio ou longo prazo, formam a base para o desenvolvimento
da Síndrome Metabólica (SM) e aumenta o risco de incidência para muitas
outras doenças como a aterosclerose, doença hepática gordurosa não
alcoólica, bem como alguns tipos de câncer (HOTAMISLIGIL, 2006; IYER ET
AL, 2010; TILG, 2011; VELLOSO ET AL, 2013).
A resposta inflamatória desencadeada na obesidade difere da
inflamação clássica, definida pelos sinais de rubor, febre, dor e aumento da
taxa metabólica basal (GREGOR; HOTAMISLIGIL, 2011; LUMENG; SALTIEL,
2011). Normalmente tal agressão ao organismo é removida ou neutralizada por
uma resposta anti-inflamatória. No entanto, a resposta inflamatória encontrada
em indivíduos obesos é diferente por ser de ordem metabólica e uma das
possíveis causas é o excesso de consumo de ácidos graxos da dieta (SONG
ET AL, 2006; GREGOR; HOTAMISLIGIL, 2011; CARICILLI ET AL, 2011).
A primeira descoberta sobre a inflamação em tecidos ocorreu em
modelos experimentais e revelou que os níveis da citocina pró-inflamatória
TNF-α (fator de necrose tumoral alfa), estavam em níveis elevados no tecido
adiposo destes animais. Atualmente, sabe-se que outras citocinas também são
liberadas e estão envolvidas na resposta inflamatória em obesos, tais como a
IL-6 e IL-1β. O tecido adiposo é o local predominante para a expressão destas
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citocinas, mas também podem ser encontradas no fígado, pâncreas, cérebro, e
possivelmente no músculo (GREGOR; HOTAMISLIGIL, 2011). Ademais,
existem respostas intracelulares que contribuem para a indução da inflamação
na obesidade, e os responsáveis por esta resposta são a JNK, IKK e PKR.
Uma vez ativadas estas vias, elas desencadeiam sinais que interferem na via
da insulina, contribuindo para a sua resistência, bem como para a liberação de
citocinas pró-inflamatorias. Outro fator relacionado à resposta inflamatória é a
ativação dos receptores da família Toll-like, agindo como sensores do sistema
imune inato (GREGOR; HOTAMISLIGIL, 2011). Estes receptores podem ser
ativados por produtos de bactérias, como os lipopolisacarídeos (LPS), bem
como por ácidos graxos da dieta. Mais uma característica do estado
inflamatório na obesidade é a infiltração de células do sistema imune, os
macrófagos, em tecidos metabólicos, afetando negativamente a sensibilidade e
a resposta à ação do hormônio insulina (CANI, 2009).
A expressão de citocinas em conjunto com a infiltração de macrófagos
em tecidos metabólicos ocorre gradualmente sendo influenciada pelo estilo de
vida e pelos hábitos alimentares de indivíduos. Esta condição depende ainda
da proporção de massa adiposa e do grau de obesidade a que o individuo se
encontra, ou seja, quanto maior a massa adiposa, maior será a expressão de
genes inflamatórios e maior a probabilidade de desenvolver resistência à
insulina (HOTAMISLIGIL, 2006; SHOELSON, 2007). Assim, o estado
inflamatório induzido pela sobrecarga metabólica, pode não ser forte o
suficiente para estimular uma resposta completa para a solução da inflamação,
então os sinais de baixo grau provenientes de tecidos metabólicos são
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mantidos num estado crônico, caracterizando a inflamação subclínica crônica
na obesidade (HOTAMISLIGIL, 2006; SHOELSON, 2007).
Existem evidências de que a inflamação pode ser agudamente invocada
por nutrientes. Estudos em modelos experimentais demonstraram que a 6
administração de lipídios resultou na resposta inflamatória e ativação da JNK
no músculo e no tecido hepático. Em humanos, estudos demonstraram que
após uma refeição rica em carboidratos simples e lipídios, houve ativação de
leucócitos mononucleares, espécies reativas de oxigênio e NF-κβ, sugerindo
que o consumo excessivo destes nutrientes aumentam o estresse oxidativo e a
inflamação (SHOELSON, 2007; GREGOR; HOTAMISLIGIL, 2011). Assim, os
sinais inflamatórios na obesidade podem ocorrer em estados agudos e
crônicos, por exemplo, pequenos sinais que ocorrem em resposta à sobrecarga
de nutrientes podem acumular com o tempo e resultar em alterações maiores
como a ativação e infiltração de macrófagos em tecidos (SHOELSON, 2007;
LUMENG; SALTIEL, 2011).
Portanto, a partir do que foi elucidado, é possível concluir que a
inflamação no obeso interfere no metabolismo, desencadeia a RI e apresenta-
se como fator de risco ao desenvolvimento para outras condições patológicas
como o Diabetes Mellitus 2 (DM2), doenças cardiovasculares, hipertensão,
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, doença hepática gordurosa não
alcoólica, artrite, asma, bem como alguns tipos de câncer e a Síndrome
Metabólica (SM) (;HOTAMISLIGIL, 2006; SHOELSON, 2007; IYER ET AL,
2010; TILG, 2011; SAMUEL ET AL, 2011; VELLOSO ET AL, 2013).
A resistência à insulina é fator relevante para o desenvolvimento
doenças, principalmente do DM2 (SAMUEL ET AL; 2010; GREGOR;
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HOTAMISLIGIL, 2011). Por sua vez, a insulina apresenta papel importante na
obesidade e no DM. É um hormônio produzido pelas células β pancreáticas e
após as refeições, é secretada em resposta ao aumento dos níveis circulantes
de glicose e aminoácidos. Uma das suas principais funções é a de promover a
incorporação de glicose nos tecidos, principalmente no tecido muscular e
adiposo. Também está envolvido no metabolismo intracelular da glicose
promovendo um estado anabólico que consiste no armazenamento de
carboidratos e lipídios e na síntese de proteínas. Além disso, a insulina
promove sinais que informam o cérebro da quantidade de massa adiposa, que
resultam na menor ingestão alimentar e no maior gasto energético (FRESNO
ET AL, 2011).
A ação da insulina ocorre através da sua ligação a um receptor
específico de membrana denominado receptor de insulina (IR), composto por
duas subunidades alfa e duas subunidades betas. Este possui sítio de ligação
para a adenosina trifosfato (ATP), bem como atividade latente de tirosina
quinase. A ligação da insulina ao IR procede em fosforilação de substratos em
tirosina, sendo estes os substratos do receptor de insulina 1 e 2 (IRS-1 e IRS-
2). Por sua vez, a fosforilação dos IRS cria sítios de ligação para a
fosfatidilinositol 3-quinase (PI3q), que é importante no transporte de glicose
estimulado pela insulina, na diferenciação celular e na regulação da
mitogênese. A ativação da PI3q promove a fosforilaçao em serina da proteína
quinase B (Akt). A ativaçao da Akt resulta na translocação da proteína
transportadora de glicose, o GLUT-4, para a membrana permitindo a entrada
de glicose nos tecidos adiposo e muscular por difusão facilitada. Ademais, o
sinal transmitido pela PI3q é responsável por ativar a síntese de glicogênio no
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fígado e no músculo, bem como a lipogênese no tecido adiposo. Já o GLUT-4
promove a redução da concentração sanguínea de glicose através da sua
captação. Assim, a via da PI3q/Akt é importante nos efeitos metabólicos da
insulina (CARVALHEIRA ET AL, 2002; PAULI, 2009).
As citocinas que estão expressas em níveis elevados na obesidade,
ativam sinais intracelulares que afetam a via normal de sinalização de insulina
e consequentemente levam à sua resistência e a inflamação subclínica crônica.
Muitos estímulos pró-inflamatórios acionam as vias da JNK e do IKKB,
incluindo as citocinas, o LPS e os TLRs. Shoelson (2007) e colaboradores
demonstraram em seus estudos com modelos experimentais que a inibição
genética ou química da JNK e IKK/NF-kB podem melhorar a resistência à
insulina. Ademais, pesquisas recentes têm gerado uma nova perspectiva
sugerindo que a microbiota intestinal pode estar envolvida no desenvolvimento
das desordens metabólicas que ocorrem em indivíduos obesos (CANI, 2009;
TILG, 2011). Cani (2009) e colaboradores demonstraram em seus trabalhos
que a microbiota de indivíduos obesos possui um mecanismo que promove
maior extração e armazenamento de nutrientes pela dieta e proporciona
inflamação subclínica crônica e a resistência à insulina.
A partir do que foi elucidado, é possível notar os efeitos deletérios que a
obesidade pode causar no organismo e no metabolismo. Além disso, os
problemas causados por essa doença ultrapassam o âmbito individual,
trazendo maiores gastos com saúde publica, bem como, para a área de
produção de alimentos. Assim, pesquisas se voltam aos possíveis alvos
moleculares que possam auxiliar no tratamento ou que possam reverter o
quadro da inflamação subclínica crônica e da obesidade. Neste sentido, a ação
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da glutamina (GLN) vem sendo amplamente estudada e atualmente sabe-se
que este aminoácido possui ação anti-inflamatória (PRADA, 2007), pode
promover a síntese de proteínas a nível muscular e diminuir a permeabilidade
intestinal (HALL, 1996).
A glutamina (GLN) é um aminoácido condicionalmente essencial, ou
seja, em condições fisiológicas normais sua síntese é capaz de suprir as
necessidades do organismo, no entanto, em condições patológicas, sua
síntese pode não ser satisfatória para a demanda aumentada, sendo assim
insuficiente nestes casos podendo prejudicar o metabolismo energético e
causar supressão do sistema imunológico (DEBERARDINIS & CHENG, 2009;
LIN et al, 2014). A GLN possui fonte primária no musculo esquelético, é
considerado o aminoácido mais abundante no organismo, representando
aproximadamente 60% dos aminoácidos livres (LIN et al, 2014).
A GLN apresenta diversas funções no organismo e principalmente no
sistema imunológico e na regulação do metabolismo. O interesse em dietas
com suplementação de GLN tem crescido devido ao seu potencial de reduzir a
liberação de citocinas pró inflamatórias (TSAI et al,2011). Este aminoácido
também é capaz de melhorar endotoxemia intestinal e regular imunorreações
(LIN et al, 2014). Além disso, participa na síntese de purinas, pirimidinas e do
NAD(P), é essencial para a formação da Glutationa (GSH) o maior antioxidante
intracelular (SHANWARE et al, 2011). É responsável pelo transporte
nitrogenado e é o principal combustível dos enterócitos (WU, 2009).
No metabolismo celular, a GLN é o mais importante combustível para
células de rápida divisão. Ela é metabolizada a L-Alanina nas células epiteliais
do intestino através ciclo do acido cítrico. Ainda nesta via, o piruvato é formado
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e em outras células pode ser convertido a lactato. O NADH e FADH2 que
também são formados por essas vias, são usados para a doação de elétrons
para a síntese de ATP na mitocôndria. A GLN apresenta importante papel para
a gliconeogenese no fígado e no rim servindo como substrato e controlando a
expressão e atividade da enzima reguladora da gliconeogenese (PEPCK)
(CURI et al, 2005).
Quando suplementada oralmente, a glutamina previne a translocação
bacteriana, contribuindo assim para a integridade e imunidade intestinal. Sua
adição à nutrição enteral e parenteral é benéfica para a manutenção da
integridade intestinal. Assim, por apresentar efeitos na inflamação sistêmica, a
GLN tem sido aplicada em tratamentos de sepse e doenças inflamatórias
(Beutheu et al, 2013).
Em estudos realizados com ratos, Kessel et al (2007), demonstraram
que a suplementação oral com GLN diminuiu a expressão do receptor de LPS,
o TLR4 em células intestinais. O tratamento com GLN também reduziu a
expressão de citocinas pro-inflamatórias como o TNF-α, IL-6 e IL-1, tendo em
vista que a ativação destes receptores do sistema imune inato induz a
liberação destas citocinas. Além disso, a suplementação enteral com GLN
melhora a recuperação intestinal após administração intravenosa de LPS.
A GLN também induz a expressão das proteínas Heat Shock e reduz a
expressão de citocinas pro-inflamatórias após stress ou injúria. As proteínas
Heat Shock apresentam importante papel na proteção tecidual após estas
condições e sua falta pode levar ao aumento da apoptose celular (KIM, 2011).
Além disso, durante stress metabólico severo, a suplementação com GLN
melhora a função linfocitária, melhora a barreira intestinal a infecções e
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preserva a massa magra. A GLN protege contra o shock séptico por prevenir a
depleção de GSH e assim reduzir a morte celular. Em indivíduos com câncer, a
suplementação de GLN reduz a produção de citoncinas pró-inflamatórias, e isto
pode estar associado à inibição do NF-κB na mucosa intestinal (KIM, 2011).
Contudo, os mecanismos de ação deste aminoácido em diversas condições
fisiológicas ainda não são claros e merecem maior atenção e estudo. Neste
sentido, este estudo foi conduzido para avaliar o efeito da suplementação oral
com GLN em indivíduos obesos e sobrepesos.
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OBJETIVOS
Objetivo Geral
Investigar se a suplementação oral com glutamina influencia o estado
nutricional de indivíduos sobrepeso e obesos e também os níveis de LPS e
citocinas pró-inflamatórias.
Objetivos Específicos
· Realizar avaliação nutricional dos indivíduos sobrepeso e obesos;
· Analisar os níveis séricos de LPS antes e após a suplementação de
glutamina;
· Analisar níveis séricos de interleucinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-6 e
IL-1β) antes e após a suplementação de glutamina;
· Investigar a sensibilidade à insulina antes e após a suplementação de
glutamina.
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ARTIGO
Article title: Oral Glutamine Supplementation Reduces Waist Circumference,
Pro-Inflammatory Markers and Improves Insulin Sensitivity in Overweight and
Obese Humans.
Journal title: Mediators of Inflammation
Corresponding author: Prof. Dr. Patricia O. Prada
First author: Kahlile Youssef Abboud & Sabrina Karen Reis.
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Title: Oral Glutamine Supplementation Reduces Waist Circumference, Pro-
Inflammatory Markers and Improves Insulin Sensitivity in Overweight and
Obese Humans
Kahlile Youssef Abboud1†, Sabrina Karen Reis1†, Fabiana Tannihão1,
Alessandra Zambom1, Dioze Guadgnini2, Sandra Regina Bambilha2, Mario J.A.
Saad2, Patricia O. Prada1,2
† Equal contributors
1School of Applied Sciences; 2Department of Internal Medicine, State University
of Campinas (UNICAMP), Campinas, SP, Brazil.
Please address correspondence to: Patricia O. Prada, PhD., School of
Applied Sciences, University of Campinas – UNICAMP - Rua Pedro Zaccaria,
1300 - Jd. Sta Luiza 13484-350, Limeira, SP, Brazil.
Phone/Fax: +55 19 35218950, e-mail: [email protected]
Word count: 2.406
Number of figures and tables: 4
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Abstract
Obesity is associated with low-grade inflammation and insulin resistance.
Glutamine supplementation (GLNsuppl) has been used to reduce inflammation
in critically ill patients. However, the effects of GLNsuppl were not yet
investigated in diseases with low-grade inflammation such as obesity. Previous
data showed that GLNsuppl reduced inflammation, adipose mass and improved
insulin sensitivity (INS) of obese rats. Thus, the aim of this study was to
investigate whether oral GLNsuppl alters body weight (BW), waist
circumference (WC), proinflammatory cytokines, hormones levels and INS in
overweight and obese humans. Sixty-seven overweight or obese volunteers
received 30g of glutamine or alanine (ALA) during 14 days. BW, body mass
index (BMI), WC and blood samples were collected before and after
supplementation. The same physical activity and diet were maintained.
GLNsuppl did not change BW and BMI, however, reduced WC and serum leptin
levels, suggesting a decrease in fat mass. GLNsuppl reduced insulin levels,
HOMA index, serum TNF- α, IL-6 and lipopolysaccharides (LPS) levels,
suggesting a reduction in low-grade inflammation associated with an
improvement of INS. GLNsuppl did not alter serum adiponectin, GLP-1 and
glucose levels. ALA had no effects on the parameters. Thus, GLNsuppl may
become an interesting therapeutic approach for individuals with overweight and
obesity.
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1. Introduction Obesity has become a major public health problem worldwide and it is
associated with other diseases [1, 2]. In 2008 it was estimated that more than 1
billion adults were overweight in the world and approximately 200-300 million
were obese [3, 4]. Sedentary lifestyle and the increase in high-energy food
consumption contribute to enhance body fat mass [1, 3, 4].
Obesity is considered a low grade inflammatory disease which affects
multiple organs and systems leading to insulin resistance [5, 6]. The first
molecular link between low grade inflammation and obesity was the discovered
of enhanced tumor necrosis factor alpha (TNF-α) expression in adipose tissue
of obese mice [7]. Humans also express elevated levels of TNF-α in serum,
muscle and fat tissues [8, 9, 10]. The deletion of TNF-α receptors or the
neutralization of TNF-α reversed insulin resistance in obese murine models [11,
12]. The low grade inflammation in obesity is due to an enhanced production of
pro-inflammatory cytokines by adipose tissue and especially by infiltrated
immune cells [4, 5, 6]. Pro-inflammatory cytokines trigger intracellular signaling,
which induce insulin resistance [4, 5, 6]. Many efforts have been made to
prevent and treat obesity and to reduce this low grade inflammation, including
hypocaloric diets combined or not with physical activity and/or some approved
drugs [13]. However, the regain of weight is frequently observed driving to
treatment failure [14].
Glutamine (GLN), which has its primary source in the skeletal muscle, is
the most abundant free amino acid found in human body [15, 16, 17]. Diets with
GLN supplementation have aroused interest since they can mitigate the release
of cytokines, reduce organ damage and improve survival of mice and humans
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with endotoxemia [18, 19]. Previous data have demonstrated that the critical
conditions of stress or illness, glutamine is considered an amino acid
"conditionally essential", and is used by cells of the immune system and of the
intestinal mucosa [20]. Glutamine prevents bacterial Translocation, thus
contributing to gut immunity and when given orally at high doses protect the
bowel during radiation therapy and chemotherapy [21]. Accordingly, its addition
to the enteral and parenteral nutrition is beneficial for the maintenance of gut
integrity. By having an effect on signal transduction and in systemic
inflammation, glutamine has been applied therapeutically in the treatment of
sepsis and inflammatoryrelated diseases [20].
Nevertheless, the anti-inflammatory effect of glutamine was investigated
in states of powerful stress such as sepsis and critically ill patients. Thus, the
effect of glutamine in low grade inflammatory diseases such as obesity
deserves more investigation. In this regard, a study conducted by our group
showed that there was a reduction in inflammatory markers in rats on high fat
diet supplemented with GLN for two months, suggesting an anti-inflammatory
response of glutamine. In addition, there was a 50% reduction of adipose mass
accompanied by improved insulin sensitivity in peripheral tissues in rats on high
fat diet, suggesting a metabolic effect of glutamine [22]. However, it has not
been studied whether oral glutamine supplementation may change low grade
inflammation in obese and overweight individuals. Therefore, the aim of this
study was to investigate whether oral GLN supplementation alters body weight,
waist circumference, pro-inflammatory cytokines and hormones serum levels
and insulin sensitivity in overweight and obese humans.
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2. Subjects and Methods
This study was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki
(1964) and was approved by the Ethics Committee of the Department of
Internal Medicine at State University of Campinas (UNICAMP), Campinas, SP,
Brazil. All study was conducted with the understanding and the consent of the
volunteers that provided written informed consent.
2.1. Subjects
All volunteers were employers in the Sumare State Hospital (HES) in
Sumare city, Sao Paulo state, Brazil. A total of hundred and fifty volunteers
were random recruited via advertisements placed around the hospital. Only
sixty-seven volunteers completed the intervention period. The inclusion criteria
to participate were as follow: men or women adults aged between 20 and 60
years; diagnosed overweight or obese. Subjects who reported renal or thyroid
disease, pregnancy, taking antidepressant, anorectic or laxative drugs were
excluded from the study. Before the beginning of the study body weight and
height were measured using a Filizola scale with anthropometer (PL 200 model)
and BMI (body mass index) was calculated as weight divided by height squared
(kg/m2). Only overweight (BMI ≥ 25 kg/m2) and obese (BMI ≥ 30 kg/m2)
volunteers were included in the study.
2.2. Study Design
Overnight fasted volunteers came to HES between 0800 and 1000 on 2
separate days. On the first day, volunteers were random divided in four groups
according to the BMI and the supplement that they would receive: Overweight
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Alanine (ALA), Obese ALA, Overweight Glutamine (GLN) and Obese GLN.
After that, blood samples were collected and waist circumference was
measured. Thereafter the volunteers received a kit containing small packs with
15 grams of amino acid (GLN or ALA) each. They were instructed to take two
packs per day, taking a total of 30 grams of amino acid per day. The
supplementation lasted for fourteen days. The volunteers were instructed to mix
the pack content in a cup of water (200 mL) before drinking and maintain the
same levels of physical activity and the same diet during the fourteen days of
supplementation.
The second day was done fifteen days after the supplementation started.
Fasted volunteers came to HES for the second time for body weight and waist
circumference measurements and blood samples collections.
2.3. Biochemical Analysis
Blood samples were obtained before and after the supplementation from
the same volunteer. Overnight fasted volunteers had blood samples collected
into tubes placed on ice. After collection, blood samples were immediately
centrifuged at 1500 rpm for 15 min at 18◦C using a Centrifuge Biofuge Stratos
(Hereaus, Dijkstra Vereenigde, Lelystad, Netherlands). The serum obtained
was separated and transferred into 2 mL Eppendorf and stored at −80oC until
analysis. Glucose concentration was determined using Glucose Liquiform Test
(Labtest, Brazil) that applied the glucose oxidase method. All the other assays
were quantified by specifics commercial enzyme-linked immunosorbent assay
(ELISA). Human insulin (EZHI- 14K), human leptin (EZHL-80SK), human
adiponectin (EZHADP-61K), glucagon-like peptide 1 (GLP-1) (EGLP-35K) kits
19
were from Millipore®, St. Charles, Missouri, United States. Human TNF-α
(DTA00C), human IL-1β (DLB50) and human IL-6 (D6050) kits were from R&D
Systems Inc., Minneapolis, MN, United States. To determine serum
lipopolysaccharides (LPS) levels it was used Limulus Amebocyte Assay from
Cambrex (LAL kit endpoint-QCL-1000). Analyzes were performed by following
the specific instructions for each manufactory. Serum insulin and glucose levels
were used for the homeostasis model assessment (HOMA) calculation in order
to estimate insulin sensitivity.
2.4. Dietary assessment and analysis
To assess the caloric intake of the individuals we applied a 24-hour food
record before and after the supplementation. For analysis the 24-hour food
record we used the software Diet Pro 4.0. Subjects informed their physical
activity before and after supplementations.
2.5. Statistical analysis
Data were expressed as means ± SEM. For statistical analysis, the
groups were compared using ANOVA for repeated measures with post test. The
adopted level of significance was p<0.05.
3. Results
Data were collected before and after GLN and ALA supplementations
and were analyzed in separated subgroups according to BMI (overweight and
obese).
20
3.1. Subjects Characteristics
There were no differences between groups in terms of age. We had more
females volunteers than males (Table 1). This may occurred because the
advertisement placed in the hospital informed that rats supplemented with GLN
had a decrease in fat mass [22] and women might have more concern about the
body weight than men. There was no alteration in the physical activity during
the amino acids supplementation. Caloric intake did not change with GLN or
ALA supplementation.
3.2. Anthropometric Measurements
No changes on body weight were observed after 14 days of ALA or GLN
supplementation (Table 1). Accordingly, BMI did not alter after both ALA and
GLN supplementation (Table 1). In contrast, GLN supplementation induced a
significant reduction in the waist circumference in overweight subjects. This
effect was not observed in subjects who received ALA neither in GLN-
supplemented obese subjects (Table 1).
3.3. Biochemical Analysis
Serum glucose levels did not change after both supplementations (Figure
1 A). However, serum insulin levels were significantly decreased after GLN
supplementation independently of the BMI (Figure 1 B). Accordingly, HOMA
index also showed significant reduction in subjects who received glutamine
independently of BMI (Figure 1C). No differences were observed in the GLP-1
levels after supplementations with ALA or GLN (Figure 2 A). Meanwhile,
supplementation with GLN decreased serum leptin levels of overweight and
21
obese subjects. This effect was not observed in the groups that received ALA
supplementation (Figure 2 B). Serum adiponectin levels did not change after
both supplementations GLN and ALA (Figure 2 C).
3.4. Pro-Inflammatory Markers
Serum TNF-α levels were decreased after GLN supplementation
independently of BMI. ALA supplementation did not alter serum TNF-α levels of
both groups overweight and obese subjects (Figure 3 A). Serum IL-1β levels did
not change after ALA or GLN supplementations (Figure 3 B). Subjects who
received GLN supplementation had a reduction in the serum IL-6 independently
of BMI. ALA supplementation did not change serum IL-6 levels in overweight
and obese subjects (Figure 3 C). Serum LPS levels were reduced only in
overweight subjects who received GLN supplementation. ALA supplementation
did not alter serum LPS levels of overweight and obese subjects (Table 1).
4. Discussion
Here, we showed that oral GLN supplementation alters waist
circumference and insulin sensitivity and reduces serum pro-inflammatory
markers in overweight and obese humans.
GLN supplementation did not change body weight and BMI of overweight
and obese subjects. However, GLN supplementation decreased waist
circumference in the overweight group, but not in obese group. The absence of
changes on body weight, BMI and waist circumference in obese subjects may
be due to the short duration of supplementation. Decreased waist
circumference in overweight subjects after GLN was accompanied by a
22
reduction in serum leptin levels, which reflects lower adipose tissue. Waist
circumference measurements are viable and reliable way to measure
abdominal fat mass and represent mostly visceral adipose tissue [23, 24]. Our
group observed that GLN supplementation reduced 50% of fat mass of rats on
high fat diet [22]. The mechanisms by which GLN reduce fat mass remains
under investigation. One possibility is that GLN increases the activity of the
hexosamine pathway (HBP) [25]. GLN is an intermediary substrate to generate
glucosamine-6- phosphate via HBP, which is further metabolized to UDP-
GlcNAc (UDP-Nacetylglucosamine). UDP-GlcNAc causes posttranslational
modification of proteins leading to lower lipogenesis and reduced adipose mass
[22].
Visceral adipose tissue loss is associated with improved insulin
resistance decreasing the risk for type 2 diabetes development [11, 23, 26, 27].
Herein, we observed that GLN supplementation reduced waist circumference
and this was associated with a reduction in insulin levels and HOMA index,
suggesting an improvement on insulin sensibility in these subjects.
Several mechanisms have been described to explain insulin resistance in
tissues in obesity [28]. In this regard, low grade inflammation represents one of
the most important mechanisms inducing insulin resistance in overweight and
obesity [29]. Obese hypertrophied adipose tissue as well as immune cells
infiltrated in the adipose tissue release pro-inflammatory cytokines including
TNF-α, IL-6 and IL-1β. Those cytokines activate serine kinases such as IKKβ
(inhibitor of nuclear factor kappa B kinase) and JNK (c-Jun N -terminal kinase),
which phosphorylate IRS1 (insulin receptor substrate 1) in serine blocking
insulin signaling in tissues leading to insulin resistance [30, 31]. Our results
23
showed that GLN supplementation reduced serum TNF-α and IL-6 levels of
overweight and obese subjects, suggesting a potential decrease in low grade
inflammation in these individuals. This result was associated with improvement
of insulin sensitivity measured by HOMA index. Glutamine has anti-
inflammatory effects, which are, in part, due to a decreased NF- kB (nuclear
factor kappa B) activation. Studies in rats have shown that glutamine decreases
NF-kB synthesis and increases NF-kB degradation [32]. Two other studies in
rodents also shown that glutamine inhibited the activation of IKKβ and JNK,
which link inflammation with insulin resistance [12, 33]. In fact, our group
demonstrated that GLN supplementation in rats on high fat diet decreased NF-
kB activation and JNK phosphorylation in peripheral tissues [22]. It is tempting
to speculate that the anti-inflammatory effect of GLN, demonstrated by the
lower levels of pro-inflammatory cytokines, may be consequence of decreased
activation of JNK and IKK/NF-kB pathways, but it deserves further investigation.
LPS is found in the cell wall of gram-negative bacteria and is absorbed
by intestinal mucosal barrier. Serum LPS concentration increases significantly
after a high fat meal, in both rats and humans [34, 35]. Diabetics and obese
individuals have elevated plasma levels of LPS [36] and mice on high-fat diet
when subjected to physical activity have reduced serum LPS levels [34]. Two
mechanisms have been described to explain the high levels of LPS in models of
obesity. One explanation is that because LPS is a lipid its absorption is
increased when a high fat diet is applied [37]. Another explanation is the fact
that obese states are associated with low grade inflammation which leads to
increase intestinal permeability to LPS [36]. On the other hand, Poodle et al.
suggested that the increased LPS or endotoxemia may be a cause of low grade
24
inflammation that occurred in obesity and insulin resistance models [36]. The
mechanism by which increased plasma levels of LPS can trigger inflammation
involves the activation of TLR4 (toll-like receptor 4). TLR4 is a transmembrane
receptor of the innate immune system expressed in most tissues. The activation
of TLR4 induces activation of IKK/NFkB and JNK. Those serine kinases in turn,
increase the expression of more pro-inflammatory cytokines that perpetuate
inflammation [31]. Therefore, circulating LPS may be associated with the onset
of obesity and insulin resistance and a change in these effectors could be
beneficial. Here we showed that GLN supplementation reduced LPS levels in
overweight subjects, which may explain, in part, the improvement of low grade
inflammation and insulin sensitivity observed in those individuals.
5. Conclusion
In summary, our data showed that GLN supplementation decreased
waist circumference and serum leptin levels, which together suggest a reduction
in adipose fat mass. In addition, we demonstrated that GLN supplementation
decreased serum TNFα, IL-6 and LPS levels, suggesting a reduction on low
grade inflammation. Lower adiposity and inflammation may contribute to explain
the improvement of insulin sensitivity. Thus, GLN supplementation may become
an interesting therapeutic approach for individuals with overweight and obesity
by reducing visceral fat mass and improving insulin sensitivity.
25
Disclosure Policy
The authors declare that there is no conflict of interests regarding the
publication of this paper.
Acknowledgments
The present work was supported by FAPESP (Fundação de Amparo a
Pesquisa do Estado de São Paulo) Sao Paulo, Brazil: Auxílio Regular
2012/10338-6 and CEPID 2013/07607-8. CNPq (Conselho Nacional de
Desenvolvimento Cientifico e Tecnologico): INCT (Instituto Nacional Ciência e
Tecnologia em Obesidade e Diabetes) 573856/2008-7 and UNIVERSAL
481084/2013-4. The authors would like to thank L. Janeri, J. Pinheiro
(Department of Internal Medicine, UNICAMP, Campinas, Sao Paulo) for their
technical assistance.
26
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31
Legends
TABLE 1. Subjects characteristics. BW (body weight) (g), BMI (body mass
index) (kg/m2), WC (waist circumference) (cm) and fasting serum
lipopolysaccharides (LPS) levels were obtained from the same volunteer before
and after supplementation with glutamine (GLN) or alanine (ALA) for 14 days.
Age (years) and gender (female/male) were obtained in the beginning of the
study. Volunteers were divided in group overweight ALA (n = 14), group
overweight GLN (n=13), group obese ALA (n=13) and group obese GLN
(n=28). Data are means ± SEM. *p<0.05 vs. same BMI same supplementation.
FIGURE 1. Insulin Sensitivity after GLN Supplementation. (a) serum glucose,
and (b) serum Insulin levels, (c) Homa Index. Blood samples of overnight fasted
subjects were obtained from the same volunteer before and after
supplementation with glutamine (GLN) or alanine (ALA) for 14 days. Volunteers
were divided in group overweight ALA (n = 14), group overweight GLN (n=13),
group obese ALA (n=13) and group obese GLN (n=28). Data are means ±
SEM. *p<0.05 vs. same body mass index and same supplementation.
FIGURE 2. Metabolic Hormones after GLN Supplementation. (a) serum GLP-1
(glucagon-like peptide-1), (b) serum leptin, and (c) serum adiponectin levels.
Blood samples of overnight fasted subjects were obtained from the same
volunteer before and after supplementation with glutamine (GLN) or alanine
(ALA) for 14 days. Volunteers were divided in group overweight ALA (n = 14),
group overweight GLN (n=13), group obese ALA (n=13) and group obese GLN
32
(n=28). Data are means ± SEM. *p<0.05 vs. same body mass index and same
supplementation.
FIGURE 3. Pro-Inflammatory Cytokines after GLN Supplementation. (a) serum
tumor necrosis factor alpha (TNF-a), (b) serum interleukin 1 beta (IL-1b), (c)
serum interleukin 6 (IL-6). Blood samples of overnight fasted subjects were
obtained from the same volunteer before and after supplementation with
glutamine (GLN) or alanine (ALA) for 14 days. Volunteers were divided in group
overweight ALA (n = 14), group overweight GLN (n=13), group obese ALA
(n=13) and group obese GLN (n=28). Data are means ±SEM. *p<0.05 vs. same
body mass index and same supplementation.
33
34
35
36
DISCUSSÃO
A associação entre obesidade e inflamação subclínica tem sido descrita
na literatura (ver referencia). Neste sentido, o papel de nutrientes tem sido
explorado, pois dentre as varias funções desempenhadas no organismo, estes
são essenciais para uma resposta antiinflamatória (KAU ET AL, 2011).
Deficiências nutricionais podem afetar negativamente a função do sistema
imune e a deficiência da glutamina, tem sido associada com a redução da
ativação das células imunes (KAU ET AL, 2011). A glutamina também foi
associada à melhor resposta antiinflamatória, pois serve de combustível para a
rápida proliferação de linfócitos T (2005; SHANWARE et al, 2011). Como a
glutamina é precursora de glutamato que por sua vez gera a glutationa (GSH),
está também relacionada a proteção contra os danos causados pelas espécies
reativas de oxigênio (SHANWARE et al, 2011). Além desses efeitos, a
suplementação com GLN em ratos com dieta hiperlipídica levou a uma redução
no ganho de peso e de massa adiposa destes animais, podendo assim
representar um tratamento alternativo para a obesidade (PRADA et al, 2007).
No nosso estudo, a suplementação com GLN não alterou peso corpóreo
e, portanto não houve mudanças no IMC dos voluntários. Isso pode ter ocorrido
devido a algumas limitações do desenho experimental da pesquisa, como o
tempo (14 dias) em que os voluntários receberam a suplementação. Apesar de
o peso e o IMC não terem sido alterados ao fim das suplementações, nota-se
que os indivíduos tratados com GLN classificados como obesos apresentaram
massa corpórea e IMC maiores antes do inicio das suplementações em
comparação com aqueles suplementados com ALA. Antes do início das
suplementações, os voluntários classificados como sobrepeso do grupo GLN
37
apresentavam IMC levemente mais alto do que os do grupo ALA. Isto pode ter
também lentificado a perda de peso dos indivíduos que foram suplementados
com GLN.
Embora não tenha ocorrido uma redução no peso corpóreo dos
indivíduos que receberam suplementação com GLN, houve uma redução nas
medidas de circunferência da cintura neste grupo. A distribuição de gordura
corporal é um importante fator de risco para doenças relacionadas à
obesidade. O aumento do tecido adiposo visceral, que também pode ser
chamado de gordura abdominal, é associado ao maior risco para o
desenvolvimentos de doenças cardíacas, DM2 e síndrome metabólica
(VOGESER et al, 2007; NILSON et al 2008; STAIANO et al, 2012; NESS-
ABRAMOF & APOVIAN, 2008).
Para o melhor diagnóstico sobre a perda de medidas na área da cintura,
seria necessário ter realizado o DEXA (Dual Energy X-ray Absorbptiometry),
método padrão ouro utilizado para realizar avaliação corporal total de massa
muscular, massa adiposa, massa óssea, quantidade de água corporal e outros
fatores. No entanto, a medida da circunferência da cintura pode ser
considerada uma alternativa viável e fidedigna para ser usado como marcador
de tecido adiposo abdominal. Embora a CC seja feita considerando pode aferir
dois tipos de tecido adiposo no abdômen, massa adiposa visceral e
subcutânea, a CC representa mais a massa adiposa visceral (NESS-
ABRAMOF & APOVIAN, 2008; BONORA, 2000).
A perda de massa adiposa visceral está associada à melhora da
resistência à insulina (NILSSON ET AL 2008). No nosso estudo, observou-se
uma redução da circunferência da cintura e uma redução dos níveis circulantes
38
de insulina e do índice de HOMA após suplementação com GLN, sugerindo
uma melhora na sensibilidade à insulina destes indivíduos.
Atualmente, sabe-se que o tecido adiposo não é mais considerado
somente um tecido para armazenamento de energia, mas sim um tecido
metabolicamente ativo onde alguns hormônios e citocinas são produzidos e
liberados. Somado a isso, as células inflamatórias no tecido adiposo de
indivíduos obesos podem também secretar citocinas pró-inflamatórias, como o
TNF-α, a IL1β e IL-6. No nosso estudo, a redução da CC, foi associada com a
redução dos níveis séricos de TNF-α, podendo sugerir uma possível melhora
no quadro inflamatório dos indivíduos com sobrepeso e obesos. Os voluntários
do grupo obeso que receberam suplementação com GLN demonstraram uma
tendência a redução dos níveis séricos de IL-6, no entanto, esta redução não
foi significativa, talvez devido ao n baixo e/ou ao tempo de suplementação.
O efeito anti-inflamatório da GLN pode estar relacionado à sua
capacidade de interferir na ação do NF-κB. Estudos em modelos experimentais
demonstraram redução na síntese ou aumento na degradação de NF-κB. Ainda
em modelos animais, dois estudos demonstraram redução na produção de
mediadores pró-inflamatórios por inibir a ativação do IKKβ e JNK (PRADA et al,
2007; BLASSELAGNEL et al, 2009). Estudos com células de câncer de mama
demonstraram que a privação de glutamina contribuiu para o aumento da
ativação do NF-κB e consequentemente aumentou a produção de citocinas
(BLASSE-LAGNEL et al 2009). Sendo assim, parece que a GLN além de
contribuir para a redução da massa adiposa pode contribuir para amenizar a
resposta inflamatória.
39
No presente estudo, as maiores medidas de CC foram associadas aos
maiores níveis circulantes de insulina e índice de HOMA nos voluntários
obesos, sugerindo resistência à insulina. Os níveis séricos de insulina de jejum
reduziram nos voluntários que receberam suplementação de GLN. Em conjunto
os menores níveis de insulina e do índice de HOMA sugerem uma melhora no
quadro de resistência e sensibilidade à insulina nestes indivíduos A melhora da
ação da insulina é associada a redução da produção hepática de glicose pelo
fígado, maior captação de glicose pelo músculo e maior síntese de glicogênio
pelo músculo e fígado (PRADA et al, 2007). A insulina também tem efeito
anorexigênico no hipotálamo (PRADA et al, 2005). Entretanto, não observamos
alterações na ingestão alimentar em termos calóricos dos indivíduos que
receberam GLN. Observamos uma tendência a um menor consumo de lipídios
nos indivíduos que receberam suplementação com GLN, entretanto, não houve
diferença estatística no consumo de proteínas, carboidratos e calorias. Como
foram feitas medidas de consumo por recordatório de 24h, é possível que
tenha havido uma subestimação do consumo de lipídios destes indivíduos.
A melhora da sensibilidade à insulina pode ser decorrente da redução da
adiposidade ou pode ser também decorrente da redução da inflamação
subclínica, representada pelos menores níveis de TNFα. Na obesidade as
citocinas que são produzidas pelas células adiposas hipertrofiadas e pelas
células inflamatórias que infiltram o tecido ativam vias de sinalização como a
via da IKK e JNK que inibem o sinal de insulina, levando a resistência à insulina
nos tecidos (PRADA et al, 2005).
Em conjunto, estes resultados demonstraram que a suplementação com
GLN reduziu a massa adiposa de indivíduos com sobrepeso e obesos. Essa
40
redução foi associada com uma redução dos níveis de TNFα, sugerindo uma
redução da inflamação subclínica. A menor adiposidade foi também associada
com menores níveis de insulina e índice de HOMA, sugerindo melhora da
resistência à insulina destes indivíduos. Assim, a GLN pode ser um nutriente
importante para a melhora do quadro de resistência e sensibilidade à insulina,
sendo também de fácil administração, podendo promover uma melhora no
metabolismo energético de indivíduos, prevenindo doenças que são
associadas à obesidade.
CONCLUSÃO
A suplementação com GLN em indivíduos com sobrepeso e obesos
pode ser benéfica para reduzir a adiposidade e melhorar a inflamação
subclínica associada ao aumento do peso corpóreo. A suplementação com
GLN em indivíduos com sobrepeso e obesos também melhora o quadro de
resistência à insulina. Neste sentido, sua suplementação, pelo menos em curto
prazo, pode ser recomendada para a melhora do metabolismo energético. Com
isso, mais estudos deveriam ser conduzidos para elucidar os mecanismos de
ação da GLN, tanto em indivíduos obesos, como em modelos experimentais.
Assim, sua utilidade seria mais direcionada e eficaz, tendo em vista os
benefícios, que já são comprovados, do seu uso como suplemento em diversas
condições fisiológicas e patológicas.
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ANEXOS
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Aprovação do comitê de ética Hospital Estadual Sumaré
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Aprovação do comitê de ética
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