aula7-01 de outubro de 2007 - UFSCar · Aula 7 Docking & Aplicações ... biologia física...

Ignez CaracelliIgnez Caracelli

BioMat – DF – UNESP/Bauru

Bauru, 24 de setembro de 2007

Aula 7Aula 7DockingDocking & Aplicações & Aplicações

IntroduçãoIntrodução a a BioquímicaBioquímica: :

BiomoléculasBiomoléculas

Julio Julio ZukermanZukerman SchpectorSchpector

LaCrEMMLaCrEMM –– DQ DQ –– UFSCarUFSCar

vai onde?

o que vai fazer?

de ondeveio?

O que sabemos?

Sabemos que….

“Tomou Doril, a dor sumiu.”

“É Gripe? Benegripe.”

“Melhoral pra você ficar legal.”

A A aspirinaaspirina

químico da Bayer: Felix Hoffmann

10 de agosto de 1897


Hipócrates, médico grego e pai da Medicina científica, escreveu que o pó ácido da casca do Salgueiro ou Chorão (que contém salicilatos mas é potencialmente tóxico) aliviava dores e diminuia a febre.


Este remédio também é mencionado em textos das civilizações antigas do Médio Oriente, Suméria, Egipto e Assíria.


Os nativos americanos usavam-no também, para dores de cabeça, febre, reumatismo e tremores.

O reverendo Edmund Stone, de Chipping Nortonno condado de Oxford, Reino Unido, redescobriu em 1763 as propriedades antipiréticas da casca do Salgueiro e as descreveu de forma científica.



O princípio activo da casca, a salicina ou ácido salicílico (do nome latino do Salgueiro Salix alba ) foi isolado na sua forma cristalina em 1828 pelo farmacêutico francês Henri Leroux, e RaffaelePiria, químico italiano. t = 2 horas

T = 500oC

50 partes de

ácido salicílico

+ 75 partes de

anidrido acético


A A aspirinaaspirina A A aspirinaaspirina

onde foiparar?


solução solução

Cristalografia Cristalografia –– difração de raio Xdifração de raio X

fonte de RX

melhora do feixe RXmelhora do feixe RX

difraçãodifração

detecção detecção

processamento processamento

de dadosde dados

Estrutura:Estrutura:

solução e solução e

refinamentorefinamento


Ácido 2-etanoatobenzóico (conforme IUPAC)

SinSinôônimosnimos::

ÁcidoÁcido acetilsalicílicoacetilsalicílico (AAS)(AAS)

ÁcidoÁcido OO--acetilsalicílicoacetilsalicílicoAcetilsalicilatoAcetilsalicilato


ligaliga ondeonde??

enzimaenzima ciclooxigenaseciclooxigenase

Enzima = proteínaEnzima = proteína

enzimaenzima ↔↔↔↔↔↔↔↔ substratosubstrato

acelerador de reações acelerador de reações

COXCOX ↔↔↔↔↔↔↔↔ substratosubstrato

COXCOX ↔↔↔↔↔↔↔↔ inibidor inibidor →→→→→→→→ aspirinaaspirina

COXCOXCOX

COXCOXCOX

COXCOXCOX

Como ocorre a inibição?Como ocorre a inibição?

• para saber isso temos que ter:

• estrutura tridimensional (3D) do complexoformado entre enzima-inibidor

ou• estrutura tridimensional (3D) do inibidor

(aspirina) +• estrutura 3D da enzima



• estrutura tridimensional (3D) do complexoformado entre enzima-inibidor

métodos

métodos

experimentais

experimentais



• estrutura tridimensional (3D) do inibidor(aspirina) +

• estrutura 3D da enzima

métodos

métodos

in in silico

silico

FontesFontes

naturaisnaturais sintéticas sintéticas

AlvosAlvos

FármacosFármacos

biologiabiologia

físicafísica

computação computação softwaresoftware

bioquímica bioquímica

química química

fisiologiafisiologia

matemática matemática

computação computação hardwarehardware

farmácia farmácia

cristalografia cristalografia

biofísicabiofísica

outras...outras...

Perfil da Perfil da IndIndúústriastria FarmacêuticaFarmacêuticaTipos de AlvosTipos de Alvos

receptores 45%receptores 45%

desconhecidos 7%desconhecidos 7%

canais de íons 5%canais de íons 5%

receptores nucleares 2%receptores nucleares 2%

enzimas 28%enzimas 28%

hormônios e fatores 11%hormônios e fatores 11%

ácidos nucléicos 2%ácidos nucléicos 2%

Perfil da Perfil da IndIndúústriastria FarmacêuticaFarmacêuticafármaco no mercado: 10-12 anos

estudos pré-clínicos

síntese de síntese de novos novos

compostoscompostos

pesquisadorespesquisadoresimaginação; imaginação;

objetivos objetivos

testes testes in in vitrovitro

testes testes in vivoin vivoanálise análise FDAFDA

formulação , formulação , estabilidade, estabilidade, fabricação fabricação

estudos clínicos

Descoberta de um fármaco Descoberta de um fármaco

ininíício: cio:

•• busca de busca de alvo biológicoalvo biológico

e/oue/ou

•• busca de busca de moléculamolécula com atividade biológica com atividade biológica


descoberta de composto-lider

otimização do composto-líder

•• descoberta do compostodescoberta do composto--líderlíder: identificação de um composto com atividade biológica especifica.

• otimizaçãootimização: propriedades do líder são testadas em ensaios biológicos; novas moléculas são projetadas e sintetizadas para obter as propriedades desejadas.


• sorte

penicilina


screening

Prontosil derivou de um corante com atividades anti-bacterianas.

corantes fármaco

atividade

biológica


modificação química

Descoberta de um fármaco Descoberta de um fármaco desenho racional de fármacos (rational drug design)

• primeira etapa:primeira etapa: com projeto de compostos com requerimentos específicos.

moléculas planejadas

• segunda etapa:segunda etapa:

sintetizadas

modelagem molecular cristalografia

compostos químicos

testes biológicos

•alvo como um todo•alvo enzima específica•ensaios in vitro

•ensaios in vivoestrutura 3Destrutura 3D

Descoberta de um fármaco Descoberta de um fármaco desenho racional de fármacos (rational drug design)

• primeira etapa:primeira etapa: com projeto de compostos com requerimentos específicos.

• pergunta:pergunta: de onde vem os requerimentos específicos?

estruturaestrutura 3D do 3D do alvoalvo

receptor-based drug design

estruturaestrutura 3D do 3D do compostocomposto

pharmacophore-based drug design

Descoberta de um fármaco Descoberta de um fármaco Pharmacophore-based Drug Design

• ligantes e atividade:ligantes e atividade: são examinados os ligantes ativos e inativos.

• grupos químicos no ligante:grupos químicos no ligante: gera hipótese sobre os grupos químicos, se são necessários ou não para a função biológica.

• ligantes e grupos químicos:ligantes e grupos químicos: gera novos ligantes que tem os mesmos grupos químicos 3D – mimetiza os grupos ativos.

novo desenho

referência

Descoberta de um fármaco Descoberta de um fármaco Receptor-based Drug Design

• estrutura 3D do alvo:estrutura 3D do alvo: utiliza estrutura 3D, história bioquímica da macromolécula, verifica se está ou não complexada, pode verificar proteínas/seqüências homologas.

• grupos químicos grupos químicos :: busca por grupos químicos especificos que podem fazer parte de uma interação atrativa entre a proteina-alvo e o fármaco.

• ligantes e grupos químicos:ligantes e grupos químicos:projeta um fármaco-candidato de acordo com sua complementaridade de interações com o alvo.

receptor

ligante projetado

Descoberta de um fármaco Descoberta de um fármaco Rational Drug Design

• anos 1970:anos 1970: não se utilizavam a estrutura 3D dos alvos →→→→ farmacóforo.

• anos 1990: anos 1990: aumento substancial da aumento substancial da estrutura tridimensional dos alvos 3D estrutura tridimensional dos alvos 3D →→→→ proteínas.

• anos 2000:anos 2000: metodologias andam paralelas.

Estruturas tridimensionaisEstruturas tridimensionais

métodosmétodos

experimentaisexperimentais

métodosmétodos

teóricos teóricos

Estruturas TridimensionaisEstruturas Tridimensionais

métodos experimentais:métodos experimentais: cristalcristal

Estruturas tridimensionaisEstruturas tridimensionais

moléculasmoléculas

pequenaspequenas

moléculasmoléculas

grandesgrandes


métodos teóricosmétodos teóricos

informações obtidas eminformações obtidas em

•• literatura especializadaliteratura especializada

•• bancos de dadosbancos de dados

Docking:Docking:

““Como se forma o complexo entre Como se forma o complexo entre

uma proteínauma proteína e e um liganteum ligante?”?”

““Qual a importância de estudar um Qual a importância de estudar um

complexo complexo proteínaproteína--liganteligante?”?”

““O que é O que é dockingdocking?”?”

“O que é dockingdocking?”DockingDocking é o processo de encontrar o melhor

ajuste de encaixe entre duas moléculas.(ancoragem, atracagem)

+

=

Rec

epto

r

Rec

epto

r

Ligante

Ligante

Complexo

Complexo

“O que é dockingdocking?”DockingDocking é o processo de encontrar o melhor ajuste de encaixe entre duas

moléculas tridimensionaistridimensionais.

Idéia centralIdéia central

liganteligante

receptorreceptor

receptor: proteínas, receptor: proteínas,

enzimas, DNA, ...enzimas, DNA, ...

ligante: moléculas ligante: moléculas

pequenas, pequenas,

fragmentos de fragmentos de

proteínas, ...proteínas, ...

Docking:Docking:““Qual a importância de estudar um Qual a importância de estudar um

complexo proteínacomplexo proteína--ligante?”ligante?”

a ação de um fármaco está determinada univocamente pela a ação de um fármaco está determinada univocamente pela

sua complementaridade bioquímica e tridimensional em seu sua complementaridade bioquímica e tridimensional em seu

sítio receptor especificosítio receptor especifico

é uma atividade de pesquisa que permite a redução do é uma atividade de pesquisa que permite a redução do

número de potenciais alvos relacionados ao estudo de uma número de potenciais alvos relacionados ao estudo de uma

enfermidade particularenfermidade particular

permite a redução do custo e tempo de desenvolvimento de permite a redução do custo e tempo de desenvolvimento de

um novo fármacoum novo fármaco

Docking:Docking:


uma proteínauma proteína e e um liganteum ligante?”?”


duas estruturas tridimensionaisduas estruturas tridimensionais?”?”

Laboratório Laboratório

Experimento no laboratório:

o que é necessário para realizar o experimento?

equipamentos

reagentes

controle de temperatura.....

DockingDocking

Experimento in in silicosilico:

o que é necessário para realizar o experimento?

equipamentos �� métodos computacionaisreagentes �� definição do receptor, ligantes, ...

DockingDocking

Parte 1:

definição do método computacional

Docking:Docking:

busca de conformação

função score

Dinâmica Molecular

Monte Carlo

Algoritmos genéticos

Campo de Forças

PMF (Potential of Mean Force)

Métodos empíricos

Principais Programas de DockingPrincipais Programas de Docking

GoldGold

Genetic Optimisation for Ligand Docking

Algoritmos genéticos

flexibilidade total do ligante e parcial do receptor


FlexXFlexX

Métodos baseados em fragmentos

flexibilidade total do ligante


AutoDockAutoDock

Automated Docking of flexible ligands to receptors

Monte Carlo simulated annealing

flexibilidade total do ligante e receptor rígido


Dock3Dock3.5.5

Mecânica Molecular � corpos rígidos

ligante rígido e receptor rígido

Dock4Dock4.0.0

Mecânica Molecular

ligante flexível e receptor rígido

Dock3.5:Dock3.5: Kuntz, I.D Kuntz, I.D et al.et al.

“A geometric approach to “A geometric approach to macromoleculemacromolecule--ligandligand interactions”interactions”

J. Mol. Biol. 161: 269J. Mol. Biol. 161: 269--288, 1982.288, 1982.

•• ajuste da protuberância de uma ajuste da protuberância de uma molécula na reentrância da outramolécula na reentrância da outra

••busca de cavidades, reentrâncias e busca de cavidades, reentrâncias e de protuberâncias de protuberâncias

DockingDocking

Parte 2: fundamentalfundamental

(a) definição das moléculas de interesse

(b) preparação das moléculas para o experimento in silico.

preparação da macromolécula

preparação do ligante

estudo de formação do complexo

SIMULAÇÃO COMPUTACIONAL - docking

análise dos resultados em tela gráficaanálise dos resultados em tela gráfica


coordenadashttp://www.rcsb.org/pdbhttp://www.rcsb.org/pdb

modelagem molecular

Protein Data Bank (PDB)

http://pdb.rcsb.org/pdb/

data de consulta: 29 de setembro de 200748395 estruturas depositadas

raios X � ∼ 85%NMR � ∼ 15%

lisozima

pdb: 1037 estruturas metodo experimental: ???fonte: ???mutante: ???resolução:???ligante ou não (complexo)

Lisozima: Informações Lisozima: Informações

lisozima

total de estruturas PDB: 1037método experimental:raio Xraio X: 1021NMRNMR: 9

Lisozima: InformaçõesLisozima: Informações Métodos Experimentais: InformaçõesMétodos Experimentais: Informações

raio Xraio XNMRNMRmicroscopia eletrônicamicroscopia eletrônicadifração de elétronsdifração de elétronsdifração de nêutronsdifração de nêutrons

Métodos Experimentais: Métodos Experimentais: Microscopia EletrônicaMicroscopia Eletrônica

Métodos Experimentais: Métodos Experimentais: Microscopia EletrônicaMicroscopia Eletrônica

c

BuscaBusca no PDB: no PDB: resoluçãoresoluçãoResultado experimental: Resultado experimental:

Mapa de densidade eletrônicaMapa de densidade eletrônica

Resultado experimental

= o que você vê

o que você vê +

o que você pensa =

o que você obtém


coordenadas http://www.rcsb.org/pdbmodelagem molecular

escolha do sítio

adição de H polares

conhecimento prévio:

p.ex, dados bioquímicos


coordenadas

escolha do sítio

o sitio está preparado para o sitio está preparado para

receber o ligante?receber o ligante?

modelagem molecular

o so síítio está preparado para receber tio está preparado para receber o ligante?o ligante?

Proteína: glutationa redutaseProteína: glutationa redutase

http://www.rcsb.org/pdb

humana: 1gre e 1xan

(seqüências de aminoácidos iguais)

o so síítio esttio estáá preparado para receber o ligante?preparado para receber o ligante?

1xan 1gre

sítio sítio

descrição descrição geométrica geométrica

do sítiodo sítio

descrição descrição eletrostática eletrostática

do sítiodo sítio

sítio preparado sítio preparado para o para o dockingdocking

desenho da molécula

modificação

otimização da estrutura

preparação do preparação do liganteligante

ligante com cargas parciaisligante com cargas parciais

cristalografiacristalografia


preparação do ligante

estudo de formação do complexo

SIMULAÇÃO COMPUTACIONALSIMULAÇÃO COMPUTACIONAL -- dockingdocking

vanvan der der WaalsWaals de repulsãode repulsão

vanvan der der WaalsWaals de atraçãode atraçãoeletrostáticoeletrostático

DD: função dielétrica332,0 fator de conversão a kcal/mol

12 61 1 1 1

332, 0 (4)lig rec rec rec

jj jj j

ii ii i

i j j jij ij ij

A B qE A B q

r r Dr= = = =

= − +

∑ ∑ ∑ ∑

ligante sítio

energias

(van der Waals, eletrostática, total)

pontuação por contato

interações

distâncias

orientações

análise gráficaanálise gráfica

DockingDockingdocking rdocking ríígidogido

Aplicação: Aplicação:

biomoléculasbiomoléculas

ChagasChagas

TRTR: enzima tripanotiona redutase de T. cruzi

GRGR: enzima glutationa redutase humana

Glutationa redutase

humanos e mamíferos em geral

tripanossomatídeos

(GR)(GR)

Tripanotiona redutase (TR)(TR)

Chagas e Chagas e LeishmaniaLeishmania: enzimas: enzimas--alvoalvo

Glutationa redutase

enzimas homodiméricas �� 500 aa / monômero

flavoproteínas: grupo prostético → FAD

coenzima: NADPH

Tripanotiona redutase

(GR)(GR)

(TR)

Chagas e Chagas e LeishmaniaLeishmania: enzimas: enzimas--alvo TR e GRalvo TR e GR

Glutationa redutase

Tripanotiona redutase

substrato �� GSSG

substrato �� TS2TS2 + NADPH + H+ → T(SH)2 + NADP+TRTR

GSSG + NADPH + H+→ 2 GSH + NADP+GRGR

(GR)(GR)

(TR)

Chagas e Chagas e LeishmaniaLeishmania: enzimas: enzimas--alvo TR e GRalvo TR e GRCiclo da Reação Catalítica da GR

eb

c

f

d

a ES-SE

NADPH

EH2 + NADP+

NADP+

EH2

GSSG

GSH

GSH

H+

E-S-S-G •••• GS-

EH2 •••• G-S-S-G

E-S-S-G

ChagasChagas

nifurtimox® nitrofurano

ChagasChagas

NN N

RX

NO2

O

OO

NN N

RX

NO2

O

SS

NitrocompostosNitrocompostos

44--( R )( R )--11--(5(5--nitrofurfurilidennitrofurfuriliden))semicarbazidasemicarbazida

44--( R )( R )--11--(5(5--nitrotienilidennitrotieniliden))semicarbazidasemicarbazida

HC05HC05

SH05SH05

22--feniletilfeniletil

22--feniletilfeniletil

GI03GI03

SG03SG03

22--metoxietilmetoxietil

22--metoxietilmetoxietil

RD06RD06

SR06SR06

butilbutil

butilbutil

GI01GI01

SG01SG01

hexilhexil

hexilhexil

NitrotiofenosNitrotiofenos

Nitrofuranos

Projeto: sítio ativoProjeto: sítio ativo

planejamentosíntesecristalografia e dockingatividade in vitro

atividade in vivo

atividadeatividade de de compostoscompostos nasnas enzimasenzimas


mecanismo de inibição enzimática

competitivo

TR

ligantes

ligantes

AS

ligantes

dockingdocking


GR

1 conformaçãoplanejada

1 conformaçãonão-planejadaconformação

estendida

conformaçãodobrada

HC05HC05HC05HC05

cristalografiacristalografia

planejamentoplanejamento

moléculas pequenasmoléculas pequenas

síntesesíntese


conformaçãointermediária

Cristalografia

SH05SH05

conformaçãoestendida

conformaçãodobrada

HC05HC05HC05HC05

Estudo das conformaçõesEstudo das conformações

= dobrada (HC05)= dobrada (HC05) cristalográficacristalográfica

= estendida (HC05)= estendida (HC05) cristalográficacristalográfica

= intermediária (SH05)= intermediária (SH05) cristalográficacristalográfica

= outra intermediária= outra intermediária

dinâmica molecular dinâmica molecular

otimização de geometria por MM+ e AM1otimização de geometria por MM+ e AM1

seleção de conformaçõesseleção de conformações

Busca de Busca de

conformações de conformações de

mínima energiamínima energia

docking docking

semisemi--rríígidogido

energia favorávelenergia favorávelpadrões de ligação bem definidos padrões de ligação bem definidos (VG)(VG)

alta % de repetição alta % de repetição (VG)(VG)


sem diferenças de energiasem diferenças de energiasem padrões de ligação claros sem padrões de ligação claros (visualização gráfica VG)(visualização gráfica VG)

tendência geraltendência geral TR TR IS ; AS IS ; AS GRGR IS ; AS IS ; AS

NSNS

ISIS

GRGR

TRTR

energia favorávelenergia favorávelpadrões de ligação bem definidos padrões de ligação bem definidos (VG)(VG)

alta % de repetição alta % de repetição (VG)(VG)

ASAS

Repetição de orientaçõesorientações?

(2)Trp70B

Trp70A

Asn71B

Asn71A

Phe78APhe78B

His75BHis75A


tendência geraltendência geral TR TR ISIS >> ASAS

GRGR ISIS >> AS AS

GRGR

TRTR

energia favorávelenergia favorávelpadrões de ligação bem definidospadrões de ligação bem definidosalta % de repetiçãoalta % de repetição

ASASSítio de ligaçãoSítio de ligação

ENF-TR = -18,896 kcal/mol ENF-GR = -25,478 kcal/mol

Computer assisted design of potentially active antiComputer assisted design of potentially active anti--trypanosomaltrypanosomal compounds compounds

JOURNAL OF MOLECULAR STRUCTUREJOURNAL OF MOLECULAR STRUCTURE--THEOCHEM 584: 95THEOCHEM 584: 95--105 APR 26 2002105 APR 26 2002

Projeto: sítio de interfaceProjeto: sítio de interface

mecanismo de inibição enzimática

não-competitivo

TR

ligantes

ligantes

SI

ligantes

dockingdocking

Projeto: sítio da interfaceProjeto: sítio da interface

GR

ReRedockingdocking �� validavalidaçção ão

Algoritmode

Docking

comple

xo cris

talo

gráfic

o

separação a

rtific

ial

reco

nstr

ução

do

com

plex

o

ReRedockingdocking Projeto: sítio interfaceProjeto: sítio interface

His82His82

His75His75

Tyr407Tyr407

Trp70Trp70 Leu438Leu438

Phe78Phe78

Nitrocompostos

HC05 - amarelo

SG05 - vermelho

GI01 - azul

SG01 - rosa

GI03 - vinho

SG03 - violeta

RD06 - laranja

SR06 - verde

energia favorávelenergia favorávelpadrões de ligação bem definidospadrões de ligação bem definidosalta % de repetiçãoalta % de repetição


tendência geraltendência geral TR TR ISIS >> ASAS

GRGR ISIS >> AS AS

Sítio +Sítio + provávelprovávelISIS

GRGR

TRTR

Sítio de ligaçãoSítio de ligaçãoENF-TR = -30,976 kcal/mol ENF-GR = -36,750 kcal/mol

Conformational analyses and docking studies of a series of 5-nitrofuran- and 5-nitrothiophen-semicarbazone derivatives

in three possible binding sites of trypanothione and glutathione reductasesVega-Teijido, Caracelli, Zukerman-Schpector

JOURNAL OF MOLECULAR GRAPHICS & MODELLING 24 (5): 349-355 MAR 2006

Projeto: sítio da interfaceProjeto: sítio da interface

Conclusões:Conclusões:

do ponto de vista do do ponto de vista do dockingdocking::

••••• acomodam-se preferencialmente no sítio da interface, tanto em GR como em TR, com probabilidade maior em GR;

••••• podem também se ligar ao sítio ativo de ambas enzimas;

••••• os complexos obtidos nos estudos de docking mostraram uma dependência da conformação do ligante;

Conclusões:Conclusões:do ponto de vista da análise gráfica da estrutura tridimensionaldo ponto de vista da análise gráfica da estrutura tridimensional ::

••••• a preferência pelo sítio SI da GR, é devida ao canal formado pelo canal formado pelas Phe78

••••• observam-se interações favoráveis nos sítios SA e SI.

••••• os sítios SA e SI podem comunicar-se.

do ponto de vista do mecanismo de reação:do ponto de vista do mecanismo de reação:

•••• os nitrocompostos podem ligar-se nos sítios SA e SI.

••••• compatível com mecanismo enzimático não-competitivo, misto.

••••• resultados são compatíveis com dados de cinética de inibição para outros nitrofuranos.

coordenadas do receptor

sítio de ligação coordenadas do ligante

docking

12 61 1 1 1

332,0 (4)lig rec rec rec

jj jj j

ii ii i

i j j jij ij ij

A B qE A B q

r r Dr= = = =

= − +

∑ ∑ ∑ ∑

energias

análise: distâncias, orientações, interações

complexo enzima-ligante

visualização gráfica

conhecimento do conhecimento do

problema,problema,

da bioquímicada bioquímica

das proteínas das proteínas

envolvidasenvolvidas

de um plano de de um plano de

açãoação

família de família de

ligantes ligantes

coordenadas do receptor

sítio de ligação coordenadas do ligante

docking

12 61 1 1 1

332,0 (4)lig rec rec rec

jj jj j

ii ii i

i j j jij ij ij

A B qE A B q

r r Dr= = = =

= − +

∑ ∑ ∑ ∑

energias

análise: distâncias, orientações, interações

complexo enzima-ligante

visualização gráfica

decisões do decisões do

pesquisadorpesquisador

variam com variam com

o algoritmoo algoritmo

utilizadoutilizado

+ de 75% do + de 75% do

tempotempo

InibidoresInibidores de de CisteCisteíínono--ProteasesProteases

• Compostos de telúrio estão sendo estudados na sua interação com catepsinas, no intuito de entender o mecanismo de inibição de processos invasivos envolvidos com o câncer de próstata.

ClCl 22

ClCl 11

ClCl 22

ClCl 33ClCl 11

ClCl 22

ClCl 11

Drug Delivery Drug Delivery -- nanotecnologiananotecnologia

novos métodos de preparação de sistemas liberadores de fármacos


microesferas

inaladores

implantes

patches


polímero

fármaco tempo t = 0 tempo t = t

polímero

Obrigada pela atenção!Obrigada pela atenção!

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