aula 04 - solubilidade dos fármacos PB
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Profa. Dra. Kátia Solange Cardoso Rodrigues dos Santos
FAR 0005 - PRINCÍPIOS DE BIOFARMÁCIA E FARMACOCINÉTICA
AULA 04
Centro de Ciências da Saúde CCS Departamento de Farmácia DFAR
Classificação Biofarmacêutica de Fármacos
solubilidade
per
mea
bili
dad
e
S+
S+
S-
S-
P+ P+
P- P-
Classe IClasse II
Classe III Classe IV
�� alta permeabilidade (P+)
quando a extensão da absorção,
em humanos, é maior que 90%
da dose administrada.
�� alta solubilidade (S+)
quando a maior dose é solúvel
em 250 mL ou menos de meio
aquoso, na faixa de pH de 1 a 8.
RevisãoRevisãoRevisãoRevisãoRevisãoRevisãoRevisãoRevisão
PERMEABILIDADElimitada pelo grau de ionização e
coeficiente de partição do fármaco
SOLUBILIDADElimitada pelo grau de ionização e
polaridade do fármaco
2
IntroduçãoIntroduçãoIntroduçãoIntroduçãoIntroduçãoIntroduçãoIntroduçãoIntrodução
Lipossolubilidade Lipossolubilidade Passagem pelas membranas celulares na absorção por difusão passiva
Hidrossolubilidade Hidrossolubilidade Velocidade de dissolução nos fluidos aquosos corporais
Interferência da Solubilidade do Fármaco na sua Absorção Oral
CoeficienteCoeficientede partiçãode partição
HidrossolubilidadeHidrossolubilidade
LipossolubilidadeLipossolubilidade
HidroHidroHidroHidro e e e e lipossolubilidadelipossolubilidadelipossolubilidadelipossolubilidadeHidroHidroHidroHidro e e e e lipossolubilidadelipossolubilidadelipossolubilidadelipossolubilidade
A solubilidade dos fármacos depende:
- polaridade (grupos orgânicos presentes na estrutura);
- grau de ionização (formação de sais e relação pH/pKa);
- fluidos corporais (natureza aquosa);
- membranas biológicas (natureza lipídica);
características químicas da molécula do fármaco:
composição do meio que o fármaco se encontra:
3
Polaridade de grupamentos orgânicos
POLARIDADEPOLARIDADE == distorção eletrica, provocada por átomos eletronegativos,
que dá origem aos dipolos (+) e (-)
R R
O....
R R
O....
. . -
+
R R
NR..
R R
NR..
. .
+
-
R R
O
δ
δ
+
-
R R
NR
δ
δ
+
-
híbrido de ressonância
POLAR APOLAR
n
SEMELHANTEDISSOLVE
SEMELHANTEH
OH
.. ..δ-
δ+ δ+ n
água hidrocarboneto
HIDROSSOLUBILIDADEHIDROSSOLUBILIDADE LIPOSSOLUBILIDADELIPOSSOLUBILIDADE
solvente polar solvente apolar
HidroHidroHidroHidro e e e e lipossolubilidadelipossolubilidadelipossolubilidadelipossolubilidadeHidroHidroHidroHidro e e e e lipossolubilidadelipossolubilidadelipossolubilidadelipossolubilidade
grupos fracamente polares: grupos fracamente polares: possuem características polares, mas não melhoram significativamente a solubilidade em água;
R—O—R
éter
R
O
H
aldeídoR
O
R
cetona éster
R
O
OR
Polaridade de grupamentos orgânicos
POLARIDADE
HidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidade
grupos fortemente polares:grupos fortemente polares: formam hidratos relativamente estáveis com moléculas de água;
R
O
NH2
amida
R
O
OH
ácidocarboxílico
SR
OH
O
O
ácidosulfônico
PR
OH
OH
O
fosfato
R—OH
álcool
R—NH2
amina
POLARIDADE
4
OH
H
:
:
OH H
grupos fortemente polares:grupos fortemente polares: formam hidratos relativamente estáveis com moléculas de água LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO
OH H
OH H
:
: O
H
H
N
H
H
:
amina
O
O
H
ácidocarboxílico
amina primária 1 2
Número potencial deligação de hidrogênio
Potencial de formação de ligação de hidrogênio Potencial de formação de ligação de hidrogênio dos grupos funcionais orgânicos mais comunsdos grupos funcionais orgânicos mais comuns
Grupo funcionalorgânico
poraceptação
pordoação
R NH2
amina secundária 1 1R N
R´
H
R N
R´
R´´ amina terciária 1 0
R OH álcool 2 1
Polaridade de grupamentos orgânicos
ácido carboxílico 4 1R OH
O
HidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidade
grupos fortemente polares:grupos fortemente polares: formam hidratos relativamente estáveis com moléculas de água LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO
Aceptação de ligação de hidrogênio
Depende do número de pares de
elétrons livres presentes no átomo
eletronegativo;
Doação de ligação de hidrogênio
Depende do número de hidrogênios
livres que constituem o grupo
funcional.
Polaridade de grupamentos orgânicos
amina primária 1 2
Número potencial deligação de hidrogênio
Potencial de formação de ligação de hidrogênio Potencial de formação de ligação de hidrogênio dos grupos funcionais orgânicos mais comunsdos grupos funcionais orgânicos mais comuns
Grupo funcionalorgânico
poraceptação
pordoação
R NH2
amina secundária 1 1R N
R´
H
R N
R´
R´´ amina terciária 1 0
R OH álcool 2 1
ácido carboxílico 4 1R OH
O
HidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidade
5
grupos fortemente polares:grupos fortemente polares: formam hidratos relativamente estáveis com moléculas de água LIGAÇÃO ÍON-DIPOLO
OH H
amina ácido carboxílico
OH H
δ -δ+ δ+
OH H
OH H
δ -δ+ δ +
O
OHN
H
H
Polaridade de grupamentos orgânicos
Relação pH/Relação pH/pKapKaRelação pH/Relação pH/pKapKa
N
H
HH
+
+ H+ (aceptação de hidrogênios ácidos)fármaco com característica básica
-
O
O
- H+ (doação de hidrogênios ácidos)fármaco com característica ácida
HidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidade
grupos fortemente apolares:grupos fortemente apolares: melhoram a solubilidade em lipídeos.
grupos fracamente apolares:grupos fracamente apolares: podem produzir algum incremento na solubilidadeem lipídeos;
haleto dealquila
RX
haleto dearila
X
X = halogênio(F, Cl, Br, I)
n
cadeias hidrocarbônicas Sistemas de anéis
R—CH3
metila
Polaridade de grupamentos orgânicos
LipossolubilidadeLipossolubilidadeLipossolubilidadeLipossolubilidadeLipossolubilidadeLipossolubilidadeLipossolubilidadeLipossolubilidade
6
Exemplo
Analisando as estruturas químicas abaixo,
qual fármaco seria mais solúvel em solvente aquoso?
N
NO
OH
O
Cl
O
CH3
N
CH3
Cl
hidroxizina clemastina
HidroHidroHidroHidro e e e e lipossolubilidadelipossolubilidadelipossolubilidadelipossolubilidadeHidroHidroHidroHidro e e e e lipossolubilidadelipossolubilidadelipossolubilidadelipossolubilidade
Sais
NH
ClCl
OHO
NH
ClCl
OO Na+
diclofenaco diclofenaco de sódio
R COOH NaOH H2O+ +ácido
R COO-Na
+
sal de sódio
Fármacos ácidos Fármacos básicos
HCl+R NH2 R NH3
+
base sal de cloridrato
Cl-
O
NHCH
3
CF3
O
NH2+
CH3
CF3
Cl
fluoxetina cloridrato de fluoxetina
ligações de hidrogênio ligações de hidrogênio+
ligação íon-dipolo
ligações de hidrogênio ligações de hidrogênio+
ligação íon-dipolo
Forças de interação com o solvente polar Forças de interação com o solvente polar
HidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidade
7
Sais
Solubilidade aquosa = 1g/130mL
CH3
NH
O
O
N
N
CH3
CH3
CH3
CH3
NH
O
O
N
N
CH3
CH3
CH3
H
SO4
-2+
2
fisostigmina(base)
Solubilidade aquosa = 1g/75mL
CH3
NH
O
O
N
N
CH3
CH3
CH3
H+
OO
OH
-
salicilato de fisostigmina(sal “orgânico”)
sulfato de fisostigmina(sal “inorgânico”)
Solubilidade aquosa = 1g/4mL
HidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidade
Solubilidade aquosa = ? Solubilidade aquosa = 1g/40mL
N
S CH3
CH3
OO
O
NH
O
Na+
N
S CH3
CH3
OOH
O
NH
O
penicilina G (base) penicilina G sódica
Sais
Solubilidade aquosa = 1g/250mL
N
S CH3
CH3
OO
O
NH
O
-
N
CH3
CH3
H
O
O
NH2
+
penicilina G procaína
HidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidadeHidrossolubilidade
8
CoeficienteCoeficienteCoeficienteCoeficiente de de de de partiçãopartiçãopartiçãopartiçãoCoeficienteCoeficienteCoeficienteCoeficiente de de de de partiçãopartiçãopartiçãopartição
Definição
COEFICIENTECOEFICIENTE DEDE PARTIÇÃOPARTIÇÃO (P)(P) == é a razão entre a concentração do fármaco na fase
orgânica e na fase aquosa, medida em um sistema
de dois compartimentos, sob condições de equilíbrio
P = _________________[ ]fármaco na fase orgânica
fármaco na fase aquosa[ ]
FASE ORGÂNICA
FASE AQUOSA
n-octanol
tampão fosfato pH = 7,4
K1
K2
Determinação pelo método “shake flask”
lipofilicidade
hidrofilicidade
P
Quanto maior o valor numérico de P, maiora lipofilicidade e menor a hidrofilicidade.
CoeficienteCoeficienteCoeficienteCoeficiente de de de de partiçãopartiçãopartiçãopartiçãoCoeficienteCoeficienteCoeficienteCoeficiente de de de de partiçãopartiçãopartiçãopartição
Exemplo
Fármaco
digitoxinadigoxina
Coeficiente de partiçãoP [CHCl3:MeOH:H2O (8:8:84)]
96,581,5
Absorçãogastrintestinal (%)
10070 - 85
Tempo de meia-vidat ½ (h)
14438
R
HOH
folhas deDigitalis purpurea
digitoxina
folhas deDigitalis lanata
digitoxina e digoxina
O
O
OO
H
CH3
R
OH
CH3
O O
CH3
OH
O
CH3
O
OHCH
3
OH
OH
fármacos cardiotônicos