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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCOCENTRO DE CINCIAS DA SADEDEPARTAMENTO DE CINCIAS FARMACUTICAS

ATAMAI SERTO LOPES DE OLIVEIRA

COMPARAO DO PERFIL DE DISSOLUO DE MEDICAMENTOS SIMILARES E GENRICOS DO CETOPROFENO E ACETAMINOFENO

Recife2015ATAMAI SERTO LOPES DE OLIVEIRA

COMPARAO DO PERFIL DE DISSOLUO DE MEDICAMENTOS SIMILARES E GENRICOS DO CETOPROFENO E ACETAMINOFENO

Trabalho apresentado no curso de graduao em Farmcia da Universidade Federal de Pernambuco como requisito para aprovao na disciplina de TCC1.

Orientador: Danilo Csar Galindo Bedor

Recife2015RESUMO

Palavras-chave: Acetaminofeno. Cetoprofeno. Dissoluo.

LISTA DE ILUSTRAES

Figura 1 Estrutura quimica do Cetoprofeno (Fonte:SHOHIN et al, 2010)8

Figura 2 - Estrutura qumica do Acetaminofeno (Fonte: BRASIL, 2010)9

LISTA DE ABREVIATURA E SIGLAS

AINES Anti-inflamatrios no esteroidaisSCB Sistema de classificao BiofarmacuticaCLAE Cromatografia lquida de alta eficincia.

SUMRIO

1 INTRODUO62.1 Objetivo Geral82.2 Objetivos Especficos83 JUSTIFICATIVA94 METODOLOGIA104.1 Perfil de Dissoluo104.2 Anlise Cromatogrfica114.2.1 Anlise cromatogrfica do Cetoprofeno115 RESULTADOS ESPERADOS136 CRONOGRAMA DE ATIVIDADES14REFERNCIAS15

1 INTRODUO

Os AINEs (anti-inflamatrios no esferoidais) esto entre os medicamentos mais receitados no mundo. So grupos de medicamentos diversos que agem principalmente com as finalidades: Anti-inflamatrias, analgsicas e antipirticas e tambm no tratamento de distrbios musculoesquelticos. Causam um dficit na sntese dos eicosanoides, que so provenientes da via metablica dacascata do cido araquidnico. Com isto causam a inibio dos dois subtipos de ciclo-oxigenases (COX) (BATLOUNI, 2010).A COX-1 encarregada da catlise do tromboxano e prostaglandinas e possui funo fisiolgica constitutiva. J a COX-2 est presente em locais de inflamao e no endotlio, tendo a funo principalmente indutiva. (KUMMER E COELHO, 2002; BATLOUNI, 2010).Os AINES podem ser classificados conforme a sua estrutura molecular ou quanto ao seu mecanismo de ao, ou seja inibidores seletivos ou no das isoformas COX. A grande maioria deles no seletiva e inibe de modo variado as duas isoformas COX. (KUMMER E COELHO, 2002).Comment by Danilo Bedor: Um pargrafo sobre a venda livre desses medicamentos e automedicao.Com isto, para este trabalho foram selecionados medicamentos genricos e similares do Cetoprofeno e do Acetaminofeno, ambos inibidores no seletivos da COX. Sendo o Cetoprofeno um frmaco classe II e o Acetaminofeno classe III no Sistema de Classificao Biofarmacutica. (KALANTZI et al., 2009;SHOHIN et al., 2012).O Sistema de Classificao Biofarmacutica (SCB) foi proposto por Amidon e colaboradores em 1995. Nele enunciado que a permeabilidade e a solubilidade gastrointestinal caracterstica de cada frmaco. Portando a Absoro oral do medicamento vai est diretamente relacionada a seu SCB (AMIDON E SHAH, 2014). Na classificao proposta, os frmacos foram separados em 4 classes: I) Classe 1:frmacoscomaltasolubilidadeealtapermeabilidade.II) Classe 2: Nesta Classe esto os farmacos de baixa Solubilidade e alta PermeabilidadeIII) Classe 3: Frmacoscomaltasolubilidadeebaixapermeabilidade.IV) Classe4: Pertencemestaclassefrmacoscombaixasolubilidadeebaixa.Permeabilidade (AMIDON E SHAH, 2014).O Cetoprofeno ( figura 1) quimicamente: cido 3-benzoil--metilbenzenoactico foi sintetizado em1967por qumicos daRhne-Poulenc (KANTOR, 1986). um AINE derivado do ibrupofeno bastante utilizado como anti-inflamatrio analgsico e antirreumtico. Utilizado tambm na veterinria para tratamento de animais de pequeno porte (OLIVEIRA et al, 2009). absorvido rapidamente no trato gastrointestinal por ter uma boa permeabilidade caracterstica dos frmacos SCB classe II (Moreira et al, 2009.;SHOHIN et al, 2012).

Figura 1 estrutura qumica do Cetoprofeno

Fonte: SHOHIN et al, 2012.

O Acetaminofeno ou paracetamol (figura 2) quimicamente: N-acetil-p-aminofenol foi sintetizado pela Johns Hopkins University, em 1877. um dos AINEs mais utilizados mundialmente, apresenta propriedades: antipirticas, analgsica, porem com baixa atividade anti-inflamatria. o mais indicado para uso infantil por ter baixo risco de toxicidade, porem deve-se atentar a sua utilizao crnica devido a sua caracterstica hepatotoxica. (MATHEUS E LOPES, 2012.; BRUM, 2012). Apresenta uma alta solubilidade e baixa permeabilidade gastrointestinal caracterstica dos medicamentos de SCB classe III (KALANTZI et al, 2006).

Figura 2 Estrutura qumica do Acetaminofeno

Fonte: (BRASIL, 2010)

Para garantir a qualidade de um medicamento so empregados vrios testes, dentre eles est o teste de perfil de dissoluo, que entre os tipos de dissoluo o mais abrangente, j que avalia a percentagem de frmaco dissolvida em vrios tempos de coleta mimetizando o que ocorre no organismo vivo. Com isso, busca-se realizar ensaios cada vez mais eficazes, podendo desta forma prever o comportamento dos medicamentos antes de realizar estudos clnicos de biodisponibilidade, que so de alto custo. (NERY et al., 2007 BRASIL, 2004). Comment by Danilo Bedor: Inserir consideraes sobre equivalncia teraputica entre genricos, similares e medicamentos de referencia. Olha o artigo em anexo que estou te enviando.Comment by Danilo Bedor: Inserir algo sobre a questo tica da utilizao de seres humanos em pesquisas clnicasO emprego do teste de dissoluo assegura o controle de qualidade, evitando erros de biodisponibilidade lote a lote de um medicamento. Como tambm a eficcia de frmacos genricos e similares do mesmo. O presente trabalho visa comparar a perfis de dissoluo dos de medicamentos genricos e similares do Cetoprofeno e do Acetaminofeno disponveis no mercado, esperando-se que seus percentuais de dissoluo estejam dentro das especificaes. 2 OBJETIVOS

2.1 Objetivo Geral Comparar os perfis de dissoluo de medicamentos genricos e similares do Cetoprofeno e do Acetaminofeno para avaliar se esto de acordo com as especificaes dos medicamentos de referencia.

2.2 Objetivos Especficos Compreender a aplicao dos frmacos Cetoprofeno e Acetaminofeno quanto a sua aplicao como AINEs. Estabelecer mtodos para anlise dos perfis de dissoluo. Estabelecer mtodos para quantificao atravs de CLAE. Aplicar os mtodos no controle de qualidade de lotes Cetoprofeno e Acemaninofeno. Comparaco dos perfis de dissoluo segundo a RDC xxxxxx da ANVISA....

3 JUSTIFICATIVA

Os AINES agem como: anti-inflamatrios, analgsicos e antipirticos. So bastante heterogneos e atuam inibindo de forma varivel as isoformas da COX. So medicamentos bastante consumidos por se tratarem de medicamentos de fcil acesso, j que no necessitam prescrio medica.Comment by Danilo Bedor: Falar de problemas da automedicaooPara se garantir a qualidade destes medicamentos e consequentemente a segurana de seus uruariosusurios, imprescindvel que se faam testes de controle para que o medicamento fabricado seja da melhor qualidade. Tratando-se de medicamento, qualidade significa segurana e eficcia. Logo, realizar e comparar o perfil de dissoluo de frmacos, similares e genricos do Cetoprofeno e acetaminofeno significa conhecer ainda mais profundamente as caractersticas e o comportamento de biodisponibilidade desses frmacos, trazendo informaes valiosas para se garantir que estes sejam realmente eficazes. Portanto este trabalho tem grande importncia tanto para a indstria farmacutica quanto pesquisadores, j que a comparao do perfil de dissoluo traz informaes que possibilitam corrigir falhas e/ou aperfeioar a formulao de medicamentos que j so comercializados, assim como abre espao para a idealizao de novas formas farmacuticas que apresentem melhor biodisponibilidade, garantido assim um melhor tratamento para os usurios. Comment by Danilo Bedor: E para os usrios tambm

4 METODOLOGIALevantamento bibliogrfico nas bases de dados, Science Direct, Medline-Pubmed Lilacs, Peridicos Capes, entre outras para verificar metodologias padronizadas para os testes de dissoluo e quantificao com tcnica cromatogrfica CLAE.O teste de dissoluo e de quantificao cromatogrfica ser feito de acordo com as monografias dos frmacos descritas na Literatura e na Farmacopeia Brasileira onde sero comparados os perfis de trs medicamentos genricos e trs medicamentos similares de cada frmaco. Nos testes de dissoluo sero avaliados 12 comprimidos de cada medicamento (referencia e genrico/similar) conforme descrito na RDC N. 31 de 2010.

4.1 Perfis de Dissoluo

4.1.1 Perfil dissoluo do cetoprofenoNo teste de dissoluo os para analise dos comprimidos devero utilizar as seguintes condies experimentais: aparato I (cesto) sob agitao de 100 rpm, 900 mL de tampo fosfato pH 6,8 como meio de dissoluo, mantido temperatura de 37 1 C, durante o perodo de 12 h. As amostras devem ser coletadas nos intervalos de 0,5; 1; 1,5; 2, 3, 4, 6, 8, 10 e 12 h. Em cada coleta devem ser retiradas alquotas de 5 ml de meio e repor a mesma quantidade de tampo. A concentrao de frmaco dissolvido ser determinada por meio de espectrofotometria de absoro no ultravioleta, em 260 nm. (Moreira et al, 2012).

4.1.2 Perfil dissoluo do Acetaminofeno

No teste de dissoluo utilizar as seguintes condies: meio (900 mL de tampo fosfato pH 5,8), temperatura (37 + 0,5 C), aparelhagem (cesta; 50 rpm) e tempo (30 minutos). Decorridos 30 minutos, retirar 10 mL do meio de dissoluo, filtrar e diluir, com tampo fosfato pH 5,8 at a concentrao de 8,33 g/mL. Para a quantificao do produto, construir curva analtica na faixa de concentrao de 4 g/mL a 12 g/mL utilizando-se paracetamol SQR. Medir as absorbncias das solues em cubetas de quartzo de 1 cm, no comprimento de onda de 243 nm, empregando-se tampo fosfato pH 5,8 para o ajuste do zero. Calcular a quantidade de Acetaminofeno presente nos comprimidos, atravs da equao da reta, obtida da curva analtica (Farmacopeia Brasileira, 2010). Para testar o perfil de dissoluo dever coletar as amostras e repor as mesmas quantidades de tampo nos tempos: 5, 10, 15, 20, 30 e 40 minutos (Farmacopeia Brasileira, 2010).

4.2 Anlise Cromatogrfica

4.2.1 Anlise cromatogrfica do Cetoprofeno

Utilizar cromatgrafo provido de detector ultravioleta a 260 nm, coluna de 150 mm de comprimento e 4,6 mm de dimetro interno, empacotada com slica quimicamente ligada a grupo octadecilsilano (5m); fluxo da Fase mvel de 1 mL/minuto. Tampo pH 3,5: dissolver 68,0 g de fosfato de potssio monobsico em 1000 mL de gua e ajustar o pH para 3,5 0,1, com cido fosfrico. Fase mvel: mistura de gua, acetonitrila e tampo pH 3,5 (55:43:2). Soluo amostra: dissolver uma quantidade exatamente pesada da amostra em fase mvel para obter soluo a 200 g/mL. Proteger esta soluo da luz. Soluo padro: dissolver uma quantidade exatamente pesada de cetoprofeno SQR em Fase mvel para obter soluo a 200 g/mL. Proteger esta soluo da luz. Injetar replicatas de 20 L da Soluo padro. A eficincia da coluna no deve ser menor que 2250 pratos tericos. O fator de cauda para o pico do cetoprofeno no deve ser maior que 2,0. O desvio padro relativo das reas de replicatas dos picos registrados no maior que 5,0%. Procedimento: injetar, separadamente, 20 L da Soluo amostra e da Soluo padro, registrar os cromatogramas por, no mnimo, trs vezes o tempo de reteno do cetoprofeno, e medir as reas correspondentes aos picos de impurezas. Calcular a porcentagem de cada impureza presente. No mais que 0,2% de cada impureza individual encontrada, e a soma de todas as impurezas no superior a 1,0% da rea do cetoprofeno obtida com a Soluo amostra. (Farmacopeia Brasileira, 2010).

4.2.1 Anlise cromatogrfica do Acetaminofeno

Utilizar cromatgrafo provido de detector ultravioleta a 272 nm; coluna de 200 mm de comprimento e 4,6 mm de dimetro interno, empacotada com slica quimicamente ligada a octadecilsilano (10 m); fluxo da Fase mvel de 2mL/minuto. Fase mvel: preparar soluo de butanossulfonato de sdio 0,01 M utilizando como solvente mistura de gua, metanol e cido frmico (85:15:0,4).Soluo (1): pesar e pulverizar os comprimidos. Transferir quantidade do p equivalente a 1 g de Acetaminofeno para balo volumtrico de 100 mL, adicionar 15 mL de metanol e agitar. Completar o volume com gua, homogeneizar e filtrar.Soluo (2): preparar soluo a 0,001% (p/v) de 4-aminofenol em metanol 15% (v/v).Procedimento: injetar, separadamente, 20 L da Soluo (1) e da Soluo (2), registrar os cromatogramas e medir as reas sob os picos. A rea sob o pico correspondente ao 4-aminofenol obtido no cromatograma com a Soluo (1) no maior que o pico principal obtido no cromatograma com a Soluo (2).Comment by Danilo Bedor: Qual a referencia?

5 RESULTADOS ESPERADOSEspera-se que a obteno dos perfis de dissoluo dos dois medicamentos esteja dentro das especificaes constadas na farmacopeia, apresentando o perfil condizente com o medicamento de referencia. Com os resultado obtidos, caso haja resultados fora das especificaes apresenta-los aos fabricantes dos medicamentos para que possam corrigir ou melhorar o desenvolvimento dos mesmos.

6 CRONOGRAMA DE ATIVIDADESComment by Danilo Bedor: Fazer na forma de grfico de gantt... d para fazer no excel.

Atividades

2Trimestre20153Trimestre20154Trimestre20151Trimestre20162Trimestre2016

Levantamento bibliogrfico

Elaborao do pr-projeto

Realizao dos testes

Reviso final do texto

Defesa do TCC

REFERNCIAS

AMIDON,G.L.LENSHAH,V.P.. G.L. Amidon, H. Lennernas, V.P. Shah, and J.R. Crison. A Theoretical Basis for a Biopharmaceutic Drug Classification: The Correlation of In VitroDrug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability, Pharm Res 12, 413420, 1995Backstory of BCS. The AAPS Journal, v. 16, n. 5, September 2014..

BATLOUNI, M. Anti-Inflamatrios No Esteroides: Efeitos Cardiovasculares, Crebro Vasculares e Renais. Arquivo Brasileiro de Cardiologia, v.94, n 4, p.556-563, 2010.

BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RDC n. 31, de 11 de agosto de 2010. Dispe sobre a realizao dos Estudos de Equivalncia Farmacutica e de Perfil de Dissoluo Comparativo. Publicada no DOU n 154, quinta-feira, 12 de agosto de 2010. Disponvel em: .

FARMACOPEIA BRASILEIRA. 5 ed. Braslia: Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria,2010. v. 2. 683p.

KALANTZI, L. et al.Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: Acetaminophen (paracetamol). Journal of Pharmaceutical Sciences v.95, n 1, p.4-14, 2006.

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KUMMER, C, L.; COELHO, T. R. B. Antiinflamatrios No Esterides Inibidores da Ciclooxigenase-2 (COX-2): Aspectos Atuais. Revista Brasileira de Anestesiologia. v. 52, n. 4, Julho - Agosto, 2002.

MOREIRA, K. et al. Comprimidos contendo microesferas de cetoprofeno como sistema de liberao bifsica. Revista Cincia farmaceutica Bsica Aplicada. v. 33, n. 1, p. 71-76, 2012.

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