Aplicabilidade da Nova Guideline/HBEL na Politica de Validação de Limpeza da OM PHARMA, Portugal

6 a 8 de abril de 2018

Douro

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Eudralex, Volume 4 - Good Manufacturing Practices (GMP) Guidelines

Part I – Basic Requirements for Medicinal Products :

Capitulo 3 – Premises and Equipment (ultima revisão 01/03/2015)

Capitulo 5 – Production (ultima revisão 01/03/2015)

Melhorar a orientação relativamente à prevenção da contaminação cruzada

Publicação pela EMA da guideline HBEL, Guideline on setting health based exposure

limits for use in risk identiifcation in the manufacture of different medicinal products

in shared facilities, baseada no conceito PDE (Permitted Daily Exposure)

Avaliar a necessidade de produção de um dado produto em instalações dedicadas

Dezembro de 2016 a EMA Q&A para esclarecer alguns pontos da Guideline e

questões entretanto colocadas pela indústria:

• Dificuldade do cálculo PDE quando os dados farmacológicos e

toxicológicos não são claros ou não estão disponíveis

• Necessidade de interpretação e determinação dos casos onde a guideline

HBEL deve ser completamente aplicada (Discussão ongoing)

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ACTUALMENTE

Capaz de tomar decisões, baseadas no risco

ICH Q9 Quality Risk Management (Novembro de 2005) ferramenta usada pela Industria Farmacêutica para

avaliações de risco

Produção de um determinado produto em instalações

multiuso ou dedicadas

ICH Q3C Impurities: Guideline for residual solvents (Outubro 2016) introduz conceito PDE, Permitted Daily

Exposure, de modo a estabelecer limites residuais para os solventes

O conceito 1/1000 da dose terapêutica, usado até aqui, não tem elevada robustez científica, não sendo

adequado para uma abordagem baseada no risco

PDE

Geralmente os limites de limpeza calculados através do critério 1/1000 da dose são mais conservadores do

que os obtidos com base no valor PDE

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• Capítulo 3 – Instalações e equipamento: alteração da seção 3.6 (área de produção),

em linha com as orientações no âmbito da prevenção da contaminação cruzada

• Capítulo 5 – Produção: alterações no âmbito da prevenção da contaminação

cruzada e referência à avaliação toxicológica (seções 17-21) e alterações (seção 27-

30) de modo a refletir as obrigações legais relacionadas com a garantia do fabrico

dos API de acordo com as GMP (incluindo a rastreabilidade da supply chain).

Criação de uma nova seção (71) introduzindo orientações relativa à notificação das

restrições de fornecimento

• Simultaneamente – Revisão do Capítulo 8 (complaints, quality defects and product recalls):

Alterações significativas de modo a refletir os princípios de gestão do risco a aplicar na investigação de suspeitas de defeitos

de qualidade e reclamações

Sublinha a necessidade de investigar e determinar a causa dos defeitos de qualidade

Define a necessidade de implementação de medidas adequadas (p.e. CAPAs) e a obrigação de notificação dos defeitos de

qualidade à Autoridade competente

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Capítulo 3 – Instalações e equipamento:

➢ A contaminação cruzada deve ser prevenida pelo design e operações

adequados das instalações de fabrico

➢ As medidas de prevenção da contaminação cruzada devem ser proporcionais aos

riscos

➢ Devem ser aplicados os princípios da gestão do risco para a qualidade (ICH Q9) na

avaliação e controlo dos riscos

➢ Pode ser necessário o uso de instalações e equipamentos dedicados para as operações de fabrico e/ou

acondicionamento – controlo do risco de alguns produtos

Quando?

• O risco não pode ser controlado por medidas operacionais e/ou técnicas

• Dados científicos da avaliação toxicológica não suportam o risco como sendo controlável

• Limites de resíduos, derivados da avaliação toxicológica, não puderam ser determinados satisfatoriamente

através de um método analítico validado

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Capítulo 3 – Instalações e equipamento:

Rever

O Sistema da qualidade, de modo a determinar se as instruções e procedimentos em vigor permitem uma abordagem baseada no risco

Actualizar

Procedimentos que requerem instalações dedicadas para certos tipos de produtos

Procedimentos relativos à validação de limpeza, nomeadamente a definição dos limites de aceitação

Elaborar

Procedimentos relativos à contaminação cruzada e à introdução de novos produtos nas instalações

A decisão de ter Instalações dedicadas e/ou equipamentos, partes de equipamento, salas dedicados deve ser

baseada no risco e adequadamente documentada

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Capítulo 3 – Instalações e equipamento:

→ Oportunidade de desenhar toda a instalação

→ Definir medidas técnicas e organizacionais adequadas

(com a avaliação de risco e os limites HBEL calculados)

→ Estratégias de design robustas, com foco nas medidas de

contenção

NOVA INSTALAÇÃO E INTRODUÇÃO DE NOVOS PRODUTOS

Em instalações com medidas técnicas e

organizacionais implementadas:

→ Avaliar os controlos definidos e se são necessários

controlos adicionais para conter o risco de

contaminação

→ Decisões baseadas no conhecimento do nível de

controlo garantido pelos equipamentos e sistemas a

uso

→ Pode não ser necessária uma avaliação de risco

completa para cada novo produto introduzido, excepto

se os produtos forem muito diferentes

INTRODUÇÃO DE NOVOS PRODUTOS NUMA

INSTALAÇÃO EXISTENTE

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Capítulo 5 – Produção:

Qualquer contaminação de um produto é um risco para a segurança

do paciente, dependendo da natureza e da extensão da

contaminação

A produção de outros produtos, que não

medicamentos, deve ser evitada nas áreas e

recorrendo aos equipamentos destinados à

produção de medicamentos

Pode ser permitida, se as medidas de

prevenção da contaminação cruzada com

medicamentos possam ser aplicadas

A produção e/ou o armazenamento de venenos,

pesticidas ou herbicidas não é permitida nas

áreas utilizadas para o fabrico e/ou

armazenamento de medicamentos

A importância do risco vai depender da natureza do contaminante e do produto a ser

potencialmente contaminado. Sendo o risco mais significativo em injectáveis e

medicamentos de acção prolongada (formas farmacêuticas não fabricadas na OM

PHARMA Portugal

Princípios da gestão do risco para a qualidade

Avaliação dos riscos de contaminação cruzada apresentados pelos produtos fabricados

avaliação toxicológica potência dos produtos

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Capítulo 5 – Produção:

A contaminação cruzada pode ocorrer em diferentes etapas: Produção, Amostragem,

Acondicionamento / reacondicionamento e Armazenamento. Em todas as etapas

devem ainda ser considerado:

✓ Uso e design das instalações e do equipamento

✓ Fluxos do pessoal e dos materiais

✓ Controlos microbiológicos

✓ Perfil físico-químico da substância activa

✓ Características do processo

✓ Processos de limpeza

✓ Capacidade analítica relativamente aos limites obtidos na avaliação dos produtos (gama

residual)

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Prevenção da contaminação cruzada na OM PHARMA Portugal

Em Novembro de 2016, a OM PHARMA efectuou uma avaliação do impacto da revisão das GMP e

Guideline HBEL na politica de validação de limpeza, emitindo um relatório

Medidas técnicas realizadas para controlar os riscos de contaminação cruzada

conforme - ponto 5.21:

Medida Descrição Status

Instalações de fabrico dedicados

(instalações e equipamentos)Equipamentos: cerca de 40% são dedicados ou têm

peças dedicadas, principalmente consideradas

críticas, como filtros, mangueiras e punções; área de

produção de líquidos separada da área de fabrico de

sólidos

√

Áreas de produção autónomas com sistema de

tratamento de ar

Sistema e equipamentos AVAC separados e com filtros

HEPA

√

Uso de "sistemas fechados" para processamento

e transferência de produto entre equipamentos

São usados "sistemas fechados" entre máquinas do

processo de fabrico e enchimento na linha de líquidos

√

Extracção controlada de pó próximo à fonte de

contaminação

Despoeirador nas salas de compressão, enchimento

de saquetas, enchimento de capsulas, mistura de pós,

embalagem primaria de comprimidos

√

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Prevenção da contaminação cruzada na OM PHARMA Portugal

Medida Descrição Status

Uso apropriado de antecâmeras e cascata de

diferencial de pressão

Conforme √

Separação das áreas de lavagem/ secagem e

armazenamento dos equipamentos/ materiais

Conforme √

Monitorização do ar dentro da área de fabrico e/ ou

áreas adjacentes

Conforme √

Registos da limpeza e uso de etiquetas de status da

limpeza (equipamentos e áreas de fabrico)

Conforme √

As medidas de prevenção da contaminação cruzada e

sua eficácia devem ser revistas periodicamente

As linhas validadas são monitorizadas √

Medidas técnicas realizadas para controlar os riscos de contaminação cruzada

conforme - ponto 5.21:

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Prevenção da contaminação cruzada na OM PHARMA Portugal

Medidas organizacionais realizadas para controlar os riscos de contaminação cruzada

conforme - pontos 5.19 e 5.21:

Medida Descrição Status

Fabrico em campanha Plano de produção OM PHARMA com campanha

variável

Validação de limpeza on going para definir

numero de lotes por campanha

√

Os equipamentos/ materiais auxiliares das linhas de

fabrico de líquidos e semi-sólidos são submetidos

sempre a limpeza total

Ação Implementada √

Os equipamentos/ materiais auxiliares das linhas de

fabrico de sólidos são submetidos a

• "limpeza parcial“ entre lotes - fabrico de mesmo

produto

• “limpeza total” - mudança de produto

Ação Implementada √

As medidas técnicas e organizacionais - revistas periodicamente de modo a garantir e avaliar a sua

eficácia; As medidas de controlo dos riscos identificadas no seguimento da avaliação de risco são

incorporadas no sistema da Qualidade, como Change control e CAPAs

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HBEL- Guideline on setting health based exposure limits for use in risk

identification in the manufacture of different medicinal products in shared

facilities, Novembro 2014

Qual o carry over possível (contaminação cruzada) sem que exista

qualquer risco para a saúde do paciente

Recomenda uma abordagem a seguir para a obtenção/revisão/avaliação, com base no

risco, de valores limite de substâncias activas de acordo com os dados farmacológicos e

toxicológicos disponíveis das mesmas (PDE, permitted Daily Exposure), definindo os limites

de exposição de produtos fabricados em instalações multiuso.

Determinação do HBEL

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A determinação de um PDE envolve:

1. A identificação dos riscos através da revisão de todos os dados

relevantes

2. A identificação dos “efeitos críticos”

3. A determinação do NOAEL (no observed adverse effect level) dos efeitos

críticos

4. O uso de diversos factores de ajuste:

• Factores de segurança, incerteza, avaliação ou modificação

• Ponderam as várias incertezas de modo a permitir a extrapolação

de um nível de não-efeito confiável e robusto na população alvo

• Preferencialmente baseados em dados humanos

• LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level) – pode ser utilizado se não for obtido o NOAEL

• Uso de factores adicionais para endereçar incertezas – aceitáveis, suportados com dados bibliográficos e

com uma discussão adequada (falta de dados para a toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento)

• Desvios aos factores de ajustamento – aceites, se cientificamente justificados

• Se identificados múltiplos PDE (derivados de múltiplos efeitos críticos), o valor mais baixo deve ser utilizado

para os exercícios de validação de limpeza

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HBEL deve ser estabelecido para todos os produtos - para os muito perigosos devem ser estabelecidos

segundo a abordagem proposta na guideline (avaliação toxicológica)

Revisão de todos os dados disponíveis: Estudos farmacodinâmicos não clínicos e clínicos

Toxicidade de dose repetida, reprodutiva e de desenvolvimento

Carcinogenicidade

Genotoxicidade, in vitro e in vivo

Identificação dos efeitos críticos deve ser baseada numa extensa pesquisa bibliográfica (monografias e bases de dados)

A estratégia de pesquisa e os resultados devem ser claramente documentados; a Discussão lógica para a escolha dos limites e dose a usar na

Derivação do PDE (Resultado da avaliação de todos os dados farmacológicos e toxicológicos disponíveis, clínicos e não clínicos) e a Descrição

do racional utilizado na definição dos factores de ajuste

Revisão por um perito

A página inicial do documento descritivo da estratégia de validação deve ser um sumário do processo de

avaliação (visão geral para os inspectores GMP)

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Considera produtos altamente perigosos e produtos fora desta categoria.

5 categorias

Necessário o estabelecimento do perfil toxicológico completo

HBEL pode ser baseado em dados clínicos

Para produtos bem estabelecidos e com um índice

terapêutico favorável, os HBEL baseados na abordagem

1/1000 da dose terapêutica mínima ou 10ppm de um outro

produto são considerados suficientemente conservadores e

podem ser utilizados para efeitos de avaliação de risco e

limpeza

1. Compostos genotóxicos (especialmente os mutagénicos), que

têm grande probabilidade de ser carcinogénicos para

humanos. Facilmente identificáveis, estando o seu uso

restrito a indicações oncológicas com os respectivos avisos

no RCM

2. Compostos com efeitos reprodutivos e/ou no

desenvolvimento em baixas doses (10 mg/dia – dose clínica;

1 mg/kg/dia – dose em estudos animais)

3. Compostos que podem produzir toxicidade grave nos órgãos

ou outros efeitos significativos em doses baixas (10 mg/dia –

dose clínica; 1 mg/kg/dia – dose em estudos animais)

4. Compostos com alta potência farmacológica (doses diárias

recomendadas inferiores a 1 mg)

5. Compostos com alto potencial de sensibilização

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Validação de LimpezaAnexo 15 vs Politica de Validação de Limpeza OM PHARMA, Portugal

Anexo 15 OM PHARMA, Portugal

Validação de limpeza = confirmar a eficácia do processo de

limpeza definido e tipicamente são realizados 3 runs com

resultados adequados

SIM

Inclui todos os equipamento que contacta com o produto SIM

Há possibilidade de agrupamento de tipos similares de

equipamento – justificação

SIM / AGRUPAMENTO conforme ANÁLISE DE RISCO E

DEFINIÇÃO DO API “PIOR CASO”

Verificação visual de limpeza – parte importante, mas não

único

SIM / PRIMEIRA A SER EFETUADA , SEGUIDA DAS ANÁLISES

FÍSICO-QUÍMICAS E MICROBIOLÓGICAS

Identificação dos factores variáveis que influenciam a

eficácia e o desempenho do processo de limpeza – uso de

worst case como base dos estudos

SIM / O PONTO DE PARTIDA PARA AS ATIVIDADES DE

VALIDAÇÃO DE LIMPEZA É A IDENTIFICAÇÃO DO PIOR CASO E

PONTOS CRÍTICOS

Devem ser estabelecidos limites para a remoção dos

agentes de limpeza utilizados

SIM / PESQUISA DE DETERGENTE RESIDUAL (LIMITE ≤ 10 PPM)

– MÉTODO ANALÍTICO VALIDADO - TOC

Deve ser considerado o potencial efeito cumulativo da

cadeia de equipamentos do processo

SIM / OS EQUIPAMENTOS UTILIZADOS PARA O FABRICO EM

CAMPANHA SÃO SUBMETIDOS A LIMPEZA PARCIAL A CADA

TROCA DE LOTE E A VALIDAÇÃO DE LIMPEZA DO FABRICO EM

CAMPANHA ESTÁ ONGOING

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Validação de LimpezaAnexo 15 vs Politica de Validação de Limpeza OM PHARMA, Portugal

Anexo 15 OM PHARMA, Portugal

Limites para o carry over de resíduos do

produto devem ser baseados numa avaliação

toxicológica – justificação documentada

(avaliação de risco)

SIM / ANÁLISE DE RISCO EFECTUADA EM QUE CONSIDERA O GRUPO

FARMACOTERAPÊUTICO DE CADA API E O LD50. (PORÉM, O LD50 DEIXA DE

CONSIDERADO ADEQUADO NA DETERMINAÇÃO DO HBEL)

Definição dos hold-times limpo e sujo SIM / A VALIDAÇÃO DOS HOLD-TIMES LIMPO E SUJO ESTÁ ON GOING PARA

TODOS OS EQUIPAMENTOS

Fabrico em campanha – a duração máxima da

campanha baseada nos exercícios de

validação

SIM / VALIDAÇÃO DE LIMPEZA ONGOING PARA DEFINIR O TAMANHO DA

CAMPANHA NOS PIORES CASOS de cada linha

Avaliação do impacto da introdução de novos

produtos – Change Control

SIM / Após abertura de Change Control, ANÁLISE DE RISCO – EXEMPLO:

INTRODUÇÃO DO produto X NA LINHA DE FABRICO DE SEMI-SÓLIDOS

Protocolo de validação – locais a serem

amostrados, o fundamento para a seleção e

critérios de aceitação

SIM

Amostragem por swab, rinse, etc e Estudo de

recuperação dos materiais envolvidos

SIM / MÉTODOS ANALÍTICOS SÃO VALIDADOS + ESTUDO DE RECUPERAÇÃO

DOS MATERIAIS QUE CONSTITUEM OS EQUIPAMENTOS

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Validação de LimpezaAnexo 15 vs Politica de Validação de Limpeza OM PHARMA, Portugal

Anexo 15 OM PHARMA, Portugal

Quando o processo de limpeza é ineficaz medidas devem

ser implementadas, exemplo: equipamento dedicado

SIM / PRIMEIRA MEDIDA - ALTERAÇÃO DO PROCEDIMENTO

DE LIMPEZA COM ABERTURA DE DESVIO DA Sistema da

QUALIDADE

É expectável uma abordagem mais ampla à Validação de

limpeza, para produtos considerados de maior risco

SIM / NAS SALAS DE AMOSTRAGEM/ PESAGEM, A

VALIDAÇÃO DE LIMPEZA ESTÁ A SER REALIZADA

CONSIDERANDO DOIS API’s COMO PIOR CASO

Formação de todos os operadores é essencial – registos e

avaliação de eficácia

SIM

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Sugest

Capítulo 3

Elaborar um procedimento geral referente à Prevenção da

Contaminação Cruzada na área de Produção

Rever o procedimento de Introdução de novos produtos e

incluir a verificação da necessidade de alterar ou não as

medidas técnicas e/ou organizacionais implementadas

na área de Produção

Atualizar o Procedimento Geral de Validação de Limpeza e incluir o

conceito HBEL

Capítulo 5

Rever as medidas técnicas e organizacionais implementadas

em cada linha de Produção – para verificar a eficácia e

oportunidades de melhorias

HBEL

Análise de Risco incluindo a classificação dos produtos (não

perigosos/ muito perigosos) considerando as 5 categorias

descritas na guideline

Anexo 15, Validação de Limpeza

Confirmar a formação dos colaboradores envolvidos na

validação de limpeza

Rever todos os pontos do programa de Validação de

Limpeza e verificar oportunidades de melhorias

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Inês Gavinhos

06/04/2018

ines.gavinhos@viforpharma.com