Psicose:Grave Alteração da Percepção da Realidade

Medo exageradoMedo exageradoMedo exageradoMedo exagerado Fragilidade Fragilidade emocionalemocionalFragilidade Fragilidade emocionalemocional

halucinaçõeshalucinaçõeshalucinaçõeshalucinaçõesExclusão socialExclusão socialExclusão socialExclusão social

agitaçãoagitaçãoagitaçãoagitação apatiaapatiaapatiaapatia

função cognitivafunção cognitiva função cognitivafunção cognitiva Sentimentos persecutóriosSentimentos persecutóriosSentimentos persecutóriosSentimentos persecutóriosDiagnóstico

Despistar as causas «médicas»:

• intoxicação por drogas (ou interrupção)

• infecção ou inflamação do SNC

• lesões estruturais cerebrais

• doença cardíca

• doença pulmonar

Sindroma de delirium

•Demência (ex. Alzheimer)

Esquizofrenia

Doença Progressiva, para toda a vida

Com início na adolescência ou em adultos jovens

Frequentemente refractária à terapêutica

Incapacitante

1ª «quebra psicótica : ~15-20 anos idade

Interacções sociaisdesempenho escolar/profissional

Esquizofrenia

Halucinações auditivas (visuais)

sintomas positivos

agitaçãodesconfiança

«mania da

perseguição»

Ideiasde

referência

Pensamentosindesejados

sintomas negativos

Apatiaemocional

Inactividade extrema

Evicção social(meses / anos)

Precedem os sintomas positivos

Forte Componente genético

Pode ser Desencadeada como Reacção ao stress

em situações de

integração alterada

entre o sistema límbico

e o Cortex Cerebral

NÃO CONFIRMADO

FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS

Derivados Fenotiazínicos

N

R1

R2

ClCloropromazina

R1 R2alifáticos

(CH2)3NCH3

CH3

Triflupromazina CF3

tioridazina

R1 R2Piperidínicos

(CH2)

SCH3N

CH3

mesoridazina SCH3

O

Piperazínicos

(CH2 ) 3 N N CH3 CF3Trifluoperazina

Tioxantenos

tiotixeno

R2 R9

S

R9

N R2

SO2N(CH3)2 CH(CH2)2 N N CH3

Butirofenonas

HaloperidolF CO(CH2)3 N Cl

OH

MECANISMO DE ACÇÃO

Interacção com Múltiplos Sistemas de NeurotransmissoresD; 1; 5-HT2; H1

MAS

Potência Antipsicótica

só Correlacionada com

Afinidade para Receptores D2

Redução da actividade Sináptica da Dopamina

no sistema límbico

Vias Dopaminérgicas Cerebrais(reconhecidas após 1959)

Nigroestriatal

substância nigrasubstância nigrasubstância nigrasubstância nigra Caudate e putamenCaudate e putamenCaudate e putamenCaudate e putamen

Movimento voluntário

Mesolímbico - mesocortical

Corpos celulares Corpos celulares substância nigrasubstância nigraCorpos celulares Corpos celulares substância nigrasubstância nigra

Sistema límbicoSistema límbicoSistema límbicoSistema límbico

neocortexneocortexneocortexneocortex

comportamento

Vias Dopaminérgicas Cerebrais(reconhecidas após 1959)

Tuberoinfundibular: ligação

Núcleos arcuatos Núcleos arcuatos neurónios periventricularesneurónios periventricularesNúcleos arcuatos Núcleos arcuatos neurónios periventricularesneurónios periventriculares

HipotálamoHipotálamoHipotálamoHipotálamo

Hipófise posteriorHipófise posteriorHipófise posteriorHipófise posterior

Medular-Periventricular

Neurónios do núcleo motor do vago Neurónios do núcleo motor do vago cujas projecções estão mal definidascujas projecções estão mal definidasNeurónios do núcleo motor do vago Neurónios do núcleo motor do vago cujas projecções estão mal definidascujas projecções estão mal definidas Perfil alimentar(?)

Incertohipotalâmico

Conexões no hipotálamo -função desconhecidaConexões no hipotálamo -função desconhecidaConexões no hipotálamo -função desconhecidaConexões no hipotálamo -função desconhecida

DD22DD22

DD11DD11

D2D2ATPATP

AMPAMPcc

GiGi

ACAC(-)(-)

GsGs

(+)(+)

Receptores da Dopamina

Estriado (D1)

Núcleo Accumbens (D2)

K+K+

K+K+

Hiperpolarização Hiperpolarização

Velocidade de «firing»

Receptores da Dopamina(Identificação Recente)

D5 - Hipocampo

Elevada afinidadeElevada afinidadepara Clozapinapara Clozapina

Elevada afinidadeElevada afinidadepara Clozapinapara Clozapina

D3- regiões límbicas ( AMPC)

D4 - medula e cortex frontal( AMPC)

EFEITOS

DOS

FÁRMACOS ANTIPSICÓTICOS

Efeitos Psicológicos

Indivíduos não psicóticos:

Sonolênciaapatiaefeitos autonómicos

Indivíduos psicóticos:

Melhoria de comportamento:Regressão dos sinais positivos

Efeitos Neurofisiológicos

EEG: reduzem as frequências e aumentam a sincronização

(alterações iniciais nas regiões (eléctrodos) subcorticais)

eventuais convulsões em doentes não epilépticos

efeito activador em doentes epilépticos

Efeitos Endocrinológicos

Secundários ao bloqueio tónico da secreção da prolactina (marcador da actividade D2)

devidos ao aumento da conversão de androgénios em estrogénios

Sistema reprodutor: amenorreia-galactorreia;

testes de gravidez falsamente +

líbido na mulher; no homem (ginecomastia)

Sistema reprodutor: amenorreia-galactorreia;

testes de gravidez falsamente +

líbido na mulher; no homem (ginecomastia)

Efeitos Cardiovasculares

ECG:prolongamento do QT; ondas ST e T alteradas

Hipotensão ortostática

hipotensão arterial; redução do volume de ejecção;

pulso acelerado

Mais frequentes com as fenotiazinas

(altas doses; baixa potência)

EFEITOS ADVERSOSDOS

ANTIPSICÓTICOS

Efeitos Decorrentes de Bloqueio de Receptores no SNC e SNA

Bloqueio 1 : hipotensão ortostática taquicadia reflexa

Bloqueio colinérgico: secura de boca; dificuldade de focagem ocular falência da memória obstipação taquicardia

Bloqueio Histaminérgico: sedaçãoaumento de peso

Bloqueio D2: galactorreia

Efeitos Específicos dos Neurolépticos

Reacções extrapiramidais -• Parkinsonismo mais frequente em idosos ( tratável com anticolinérgico)• Sindroma maligno neuroléptico (febre; confusão; perda de consciência;Sindroma maligno neuroléptico (febre; confusão; perda de consciência; instabilidade SNA; instabilidade SNA; rigidez muscular; elevação dos leucocitos)

Reacções extrapiramidais -• Parkinsonismo mais frequente em idosos ( tratável com anticolinérgico)• Sindroma maligno neuroléptico (febre; confusão; perda de consciência;Sindroma maligno neuroléptico (febre; confusão; perda de consciência; instabilidade SNA; instabilidade SNA; rigidez muscular; elevação dos leucocitos)

Akatisia - hiperactividade motora + «restlessness» (subjectiva) (responde aos bloqueadores ; antiCh; anti-Histaminicos)

Reacções distónicas agudas: crises oculogíricas (postura distónica do pescoço, face e olhos; reacções imediatas):

trata com anticolinérgicos/antihistamínicos inj.

Tratamento de Suporte UrgenteTratamento de Suporte Urgenteagonistas Dopaminérgicos ou levodopa/carbidopaagonistas Dopaminérgicos ou levodopa/carbidopadantroleno e/ou bloqueadores neuromuscularesdantroleno e/ou bloqueadores neuromusculares

Tratamento de Suporte UrgenteTratamento de Suporte Urgenteagonistas Dopaminérgicos ou levodopa/carbidopaagonistas Dopaminérgicos ou levodopa/carbidopadantroleno e/ou bloqueadores neuromuscularesdantroleno e/ou bloqueadores neuromusculares

Convulsões (Cloropromazina); (Clozapina só 2%)

Supersensibilidade dos R. da dopamina?

MecanismoNão:

Reacção tardiabloqueio GABA-A?

Distonia ou akatisia tardias

Alterações tardias do Movimento: 6 Meses pós início do tratamento15%-50% incidência

• discinésia tardia idosos:musculos da boca, face e lingua -movimentos dos lábios, mastigação, protrusão da língua.

Jovens: membros hipercinéticos e movimentos do troncoDescontinuar a Terapêutica

ou

Mudar para Clozapina

Risco de Teratogénese?

FARMACOCINÉTICA

•Absorção oral irregular

•Bem absorvidos via IM.

•Semi-vidas elevadas : 1 toma diária

Absorção

Metabolismo

•Oxidação pelas enzimas hepáticas•gluconoridação•excreção urinária

•Lipossolubilidade elevada•Elevada ligação às PP•Acumulação nos tecidos com boa perfusão

Administração Prolongada: acumulação no tec. adiposo e mielina cerebral

Tiazoridina: efeitos anticolinérgicos

Absorção(via oral) errática

Flufenazina esterificada Administrável 1 vez com várias semanas de intervalo

Após interrupção do tratamento

persistência de concentrações sanguíneas elevadas durante semanas / meses

UTILIZAÇÃO TERAPÊUTICA

DOS

ANTIPSICÓTICOS

Indicações psiquiátricas

Esquizofrenia

Alterações esquizoafectivas (afectivas)

Componente psicótica(+antidepressivos, Li+, ac. Valproico)

Alterações afectivas bipolarescrises maníacas

Antipsicóticolitio ou ac. Valproico

+ benzodiazepinas

Doença de Alzheimer Controlo do comportamento

Depressão(+antidepressivos)

Controlo da agitação ou psicose

Indicações não psiquiátricas

Antieméticos (bloqueio D)(proclorperazina e benzquinamida (única indicação)

Antipruriginosos (fenotiazinas)sedativos (prometazina; pré-cirurgia)

Fármacos Tipo de

Cada Classe

Fenotiazinas

Alifáticos CloropromazinaGenéricobarato

Mtos ef. adversos(SNA)

Piperidina TioridazinaEf. Extrapiramidaisligeiros; genérico

Até 800 mg/dcardiotóxicosó via n. parentérica

Piperazina flufenazina Tb. «depot» Discinésia tardia

Tioxanteno TiotixenoTb. Parentérico discinésia tardia Incertos

Butirofenona HaloperidolTb. Parentéricogenérico

Sindroma extrapi-ramidal grave

Classe Quimica Fármaco tipo Vantagens Desvantagens

Classe Quimica Fármaco tipo Vantagens Desvantagens

Dibenzodiazepina ClozapinaEf. Extrapiramidaisligeiros; eficaz em doentes resistentes

Agranulocitose (2%)

Dibenzoxazepina Loxapina IncertoSem peso

Benzisoxazole Risperidona S/ tox. Extrapiramidal(doses baixas)

tox. Extrapiramidal(doses altas); hipotensão

Tienobenzodiazepinas

Olanzepina IncertoS/ tox. Extrapiramidaleficaz contra sintomas positivos e negativos-