Antineoplásicos

UNIVERSIDADE ANHANGUERA DE SÃO PAULO

Curso de Graduação em Farmácia

Data: 19/ 11/ 2014

Prof. Dr. Niraldo Paulino

Farmacologia dos Antineoplásicos e Antitumorais

CÂNCER: Conceitos Gerais

NEOPLASIA: novo crescimento TUMOR: neoplasia benigna CANCER: neoplasia maligna

Conceitos Gerais em Oncologia

http://www.ache.com.br/Corp/oncologia-canceraz.aspx

Álcool – o consumo excessivo de bebidas alcoólicas pode aumentar o risco de câncer no fígado. Aliado ao cigarro pode gerar câncer de boca, esôfago, laringe e faringe. Alimentação – É importante reduzir o consumo das gorduras trans e saturadas envolvidas no câncer de cólon, útero e próstata. Cigarro – é o principal agente cancerígeno da atualidade, relacionado a tumores em geral, especialmente no pulmão, boca, laringe, esôfago, pâncreas, bexiga, rins e mama. Medicamentos e hormônios – A testosterona usada para aumento da massa muscular, pode gerar câncer de próstata. Radiações – Altas doses de radiação ao longo da vida têm mais chance de desenvolver câncer. Raios solares – Associados ao câncer de pele, já que raios ultravioletas podem alterar o DNA das células epiteliais. Substâncias químicas – arsênico, amianto, benzeno, níquel e derivados do petróleo são substâncias consideradas cancerígenas. Vírus – HPV, por ex. é considerado precursor de câncer de colo de útero.

AGENTES MUTAGÊNICOS: Substâncias que aumentam a predisposição do indivíduo a desenvolver câncer.

CANCER: é uma doença de DNA, envolvendo alterações e diferenciação celular, cada célula tem seu DNA e seu mecanismo de se replicar, por alguma causa a célula se replica erradamente (bases erradas) a célula começa a crescer anormal, o câncer pode também ser viral, ai o vírus ejeta seu DNA na célula. NEOPLASIAS MALIGNAS: crescem mais rápido, são menos diferenciadas e mais anaplasicas invade tecidos adjacentes, a corrente sanguínea ou linfática e forma focos secundários (metástases), falham no tratamento e pedem ocorrer a morte. NEOPLASIAS BENGNAS: crescem mais lentamente menos anaplasicas (a célula perde parcialmente sua função), não invadem tecidos e não geram metástases, são fenômenos localizados mas seu crescimento pede afetar estruturas importantes como o SNC. SINDROMES PARANEOPLASICAS: as neoplasias produzem determinadas substancias, como hormônios, ou induzem alterações sistêmicas diversas.

Conceitos Gerais em Oncologia

Conceitos gerais em Câncer

Câncer é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento desordenado (maligno) de células que invadem os tecidos e órgãos, podendo espalhar-se (metástase) para outras regiões do corpo.

NÓS TEMOS VÁRIAS ESTRATÉGIAS PARA TRATAR O CANCER: Indução de apoptose, Controle da diferenciação celular e controle da neoangiogenese e/ou inflamação local.

Conceitos gerais em Câncer • Tumor (benigno ou maligno), neoplasma, câncer (maligno): Crescimento de tecido relativamente autônomo.

• Sarcoma: Câncer que surge a partir de tecido mesodérmico (que origina ossos, músculos, cartilagens e tecidos correlacionados).

• Carcinoma: Câncer formado por células ecto- (formam pele, seus apêndices e tecido nervoso) e endodérmicas (formam o sistema intestinal e órgãos associados).

• Blastoma: Indica certos tipos de tumor que têm uma aparência primitiva, assemelhando-se a estruturas embrionárias.

Tumor benigno: Não ocorre metástase ; é encapsulado, cresce lentamente; não invadem tecidos ao redor. do corpo.

Princípios gerais do processo tumoral

1. Contato da célula normal com o agente carcinogênico

2. Alteração gênica, mutação, e ativação de proto-oncogenes

3. Aumento da taxa de crescimento celular associada ao aumento do metabolismo e expressão de proteínas, como metaloproteinases, fatores de crescimento tumoral, proteínas de regulação da apoptose...

4. Aumento do consumo energético na célula, necessidade de mais glicose e oxigênio.

5. Produção de altas taxas de formas radicalares de oxigênio reativo.

6. Produção e liberação de Fator de Crescimento do Endotélio Vascular e inicio da neo-angiogenese.

7. Destruição oxidativa das células do entorno do ponto tumoral, e inicio de um processo inflamatório local.

8. Vasodilatação local, recrutamento inflamatório, aumento da irrigação sanguinea e nutrição local.

9. Alteração da matriz celular, aumento da permeabilidade vascular, descolamento das células tumorais, migração vascular e colonização à distancia (metástase).

10. Inicio de um novo ciclo de desenvolvimento tumoral no tecido colonizado.

Mecanismos farmacológicos de ação antitumoral

APAF1 Cyt C

Caspase 9

Smac

AIF

Cell cycle G1 - S

Caspase 3

Mit

External stimulus

Nucleus

fragmentation

DNA

Indução de Apoptose em Células Tumorais

BAX/ BAK

Estímulos repetitivos,

persistentes, induzem

resposta celular.

Após o estímulo a

célula produz proteinas

pró-apoptótica:

BAX/BAK, que atuam

na mitocôndria

A mitocondria, fonte

energética na célula,

libera três proteinas

principais

Proteina Smac Diablo,

modula a resposta

apoptótica

Citocromo C liga-se

rapidamente a proteina

APAF1 formando um

complexo que ativa a

caspase 9

Proteina AIF que

funciona como fator de

transcrição nuclear pró-

apoptótico

Caspase 9 proteina

apoptótica com função

protease que ativa a

caspase 3

Ciclo de crescimento e

diferenciação celular.

Definido pelos estágio

da evolução da célula.

Caspase 3, protease

extremamente potente,

inibe a diferenciação

celular G1-S

A fragmentação do

DNA induzido pela

caspase 3 promove o

desmonte programado

da célula

Além disso, a Caspase 3

transloca para o núcleo

e promove dano ao

DNA.

Cyt C Redutase

Citocromo C redutase

inibe a formação do

complexo Cyt C + APAF1

Cell cycle G1 - S

Nucleus

DAMAGE DNA

Radiação ionizante,

UV, Quimioterápicos,

Hiperóxia

External stimulus

p53 Antiapoptotic p21

Ciclyn B1

Cdk1, 2, 4 e 6

Inhibit topoisomerase II

Inhibit DNA-Polymerase

Proto-oncogene CAAT

Proto-oncogene Myc

Proto-oncogene STAT3

Inhibit NFB

Em resposta a célula

expressa a p53.

Que promove a

transcrição da p21

P21 reprime a

expressão e/ou a

atividade de proteinas

que atuam sobre o

ciclo celular

Retardo na maturação

da celula tumoral

Regulação da Diferenciação Celular em Células Tumorais

Compostos promovem

a expressão da p21

p38

Redução da inflamação e angiogenese

Conceitos Gerais em Inflamação

INFLAMAÇÃO é uma resposta produzida por tecido vivo e vascularizado em resposta a um estímulo lesivo

Inflamação envolve o sistema vascular, químico e celular de maneira estereotipada e sequencial.

Epiderm Epiderm OERITEMA

Inflammatory mediator

PGE2

O2-

Vaso

Macrophage PMN

ROS

Apoptose or Necrose

PGs AA

COX

OEDEMA

NO Cytokines PGE2

Linfocyte

Carrageina

Inflammation

G1

Regulação fisiológica na inflamação

Estímulos TLR

Myd-88 IRAK

TRAF6

NIK

p50 p65

p50 p65

IKK IKK

IB

TNF-

iNOS

COX-2

IL-12

NO

PG

IL1

Redução da inflamação e da angiogênese associada ao tumor

Quimioterápicos, LPS

Ativação de

receptores tipo TLR

Desencadeia uma

cascata de fosforilação

Ativação da

quinase do

IkappaB

Fosforilação do

inibidor do NFkB

Liberação do Fator

de Transcrição

Nuclear NFkB

Translocação

nuclear para a

ativação da

expressão gênica Expressão de

inúmeros genes

pró-inflamatórios Expressão de

genes das citocinas

IL1, 12 e TNF-

Expressão de

genes da

cicloxigenase 2

Aumento da

produção de PGE2,

PGF2 ...

Inflamação:

aumento da

permeabilidade

vascular,

vasodilatação,

migração celular,

etc…

Condições ideiais

para o crescimento

do tumor e

metástase

IMUNOMODULAÇÃO: Conceitos Gerais

Conceitos Gerais em Imunomodulação

IMUNOMODULAÇÃO significa a modulação da resposta imunológica desencadeada por estímulos externos: biológicos (bacterias, virus, fungos), físico-químicos (radiação ionizante, UV) ou químicos (LPS, proteinas estranhas, radicais livres).

Resposta controlada por uma complexa rede de mediadores químicos que envolvem citocinas, quimiocinas, prostanóides e fatores de transcrição gênica

Regulação fisiológica da resposta imunológica

O sistema hematopoiético humano é extremamente complexo e suas células interagem entre si para definir o grau de resposta celular do nosso organismo aos estímulos nocivos do ambiente.

Regulação fisiológica da resposta imunológica

Sob determinadas condições ou estímulos ambientais os linfócitos T assumem os fenótipos de Th1 ou Th2 e modulam a maioria das respostas imunológicas no organismo.

Mecanismos farmacológicos da ação imunomodulatória da própolis

ou de seus constituintes

Regulação do sistema imune nos Linfócitos T

Carcinogenic stimulus

Rac2 Cdc42

GTP

Rac2 Cdc42

GDP

P

+

MKK3MKK6

p38

TLR

Myd-88 IRAK

TRAF6

NIK IKK

IKK

IB

p50 p65

p50 p65 TNF-

IL-1

iNOS

COX-2

IL-12

NO

PG

Carcinogenic stimulus

External mitogenic

stimulus

Activation of proteins:

Ras (GTPase)

Prenylation pos-

translational

Activation of proteins

kinase activated by

mitogen

Activation of p38-MAPK

Activation of

immunological

modulating factor Increase the

cell immunity

AIS

AINS

ESTRESSE OXIDATIVO: Conceitos Gerais

REGULAÇÃO BIOQUIMICA NA CÉLULA

O sistema bioquímico complexo que produz espontaneamente formas radicalares de oxigênio reativo (ROS) a cada movimento de respiração celular. Esses radicias livres são consumidos pelos nossos sistemas de defesa antioxidante: SOD, CAT, GSHpx, etc...

REGULAÇÃO DA RESPOSTA ANTIOXIDANTE

Além disso, fatores ambientais: inflamação, radiação, agentes químicos, lesão de reperfusão, podem induzir radicais livres adicionais nas células levando a danos celulares.

TERAPIAS ANTINEOPLÁSICAS

Terapia antineoplásica

1. Alquilantes Substâncias capazes de alquilar grupos nucleofílicos (ex. DNA).

Inibem a duplicação do DNA através da alquilação do N-7 da guanina (atuam em todas as fases do ciclo celular).


1. Alquilantes Mostardas nitrogenadas: Mecloretamina, Melfalan, Clorambucil, Ifosfamida, Ciclofosfamida Etileniminas e metilmelaminas: Tiotepa, Altretamina Alquil sulfonatos: Bussulfan Triazenos imidazol: Dacarbazina Nitrosuréias: Carmustina, Lomustina, Semustina, Streptozocin Metais pesados: compostos platinados- Cisplatina, Carboplatina, Oxaliplatina


2. Antibióticos antitumorais 2.1. Intercalam-se ao DNA fixando em suas bases e impedindo sua síntese e/ou suas funções; 2.2.Inibem a ação de enzimas como as Topoisomerases I e II e DNA polimerase; 2.3. Liberam radicais livres


2. Antibióticos antitumorais 2.1. Antraciclinas: Doxorrubicina (Adriblastina, DOXO, ADM); Daunorrubicina (DAUNO); Farmorrubicina (Epirrubicina, EPI, FARMO); Idarrubicina (Zavedos, IDA) 2.2. Antracenediona: Mitomicina (MITO) 2.3. Bleomicina (BLEO) 2.4. Dactinomicina (ACT-D) 2.5. Aminoantracenodiona: Mitoxantrona (NOVA)


3. Antimicóticos 3.1. Interferem na polimerização da tubulina e na montagem e desmontagem dos microtúbulos; 3.2. Alcaloídes da VINCA e Taxois: Taxois: Paclitaxel (Taxol); Docetaxel(Taxotere) Alcaloídes da VINCA – (Catharantus roseus) Vincristina (VCR) Vimblastina (VLB) Vinorelbina (VNB)


3. Antimicóticos


4. Agentes topoisomerase-interativos 4.1. Derivados da epidofilotoxina: Etoposido – VP16 (Vepesid); Teniposido - VM26 (Vumon) Inibem Topoisomerase II (As fases S e G2 são as mais sensíveis)

4.2. Derivados da camptotecina: Topotecano (Hycantin); Irinotecano – CPT11 (Camptosar) Inibe Topoisomerase I


4. Agentes topoisomerase-interativos


5. Antimetabólicos Driblam o sistema enzimático impedindo a síntese dos ácidos nucléicos ou sintetizando uma molécula alterada. Usados também no tratamento de psoríase, artrite reumatóide, doença do enxerto versus hospedeiro, doenças infecciosas e parasitárias associadas com imunodeficiências adquiridas


5. Antimetabólicos 5.1. Antagonistas do ácido fólico: Methotrexate (MTX); Ratiltrexato (Tomudex) 5.2. Antagonistas pirimidinicos – Citosina, Timina e Uracil: Citarabina (Ara- C/Aracytin); Fluorouracil ( 5 FU); Gemcitabina (Gemzar);Capecitabina (Xeloda) 5.3. Antagonistas purínicos – Adenina e Guanina: Mercaptopurina (6-Mercaptopurina); Tioguanina (Lanvis- 6TGN); Fludarabina (Fludara);Cladribina (Leustatin)


5. Antimetabólicos 5.1. Antagonistas do ácido fólico: Methotrexate (MTX); Ratiltrexato (Tomudex)


5. Antimetabólicos 5.2. Antagonistas pirimidinicos – Citosina, Timina e Uracil: Citarabina (Ara- C/Aracytin); Fluorouracil ( 5 FU); Gemcitabina (Gemzar);Capecitabina (Xeloda)


5. Antimetabólicos 5.3. Antagonistas purínicos Adenina e Guanina: 6-Mercaptopurina Tioguanina (Lanvis- 6TGN) Fludarabina (Fludara) Cladribina (Leustatin)


5. Antimetabólicos Driblam o sistema enzimático impedindo a síntese dos ácidos nucléicos ou sintetizando uma molécula alterada. Usados também no tratamento de psoríase, artrite reumatóide, doença do enxerto versus hospedeiro, doenças infecciosas e parasitárias associadas com imunodeficiências adquiridas


6. Produtos diversos 6.1. .L-Asparaginase (L-ASP) – Elspar: Asparagina é um a.a. essencial para a síntese protéica das células da LLA, que não a sintetizam e a buscam do meio externo. O Elspar cataliza a asparaginina em Ácido Aspargico e Amônia. Age na Fase S e tem sinergismo MTX.

6.2. Hidroxiuréia (Hydrea): Inibe a incorporação da timidina ao DNA

6.3. Mitotano (Lisodren): Promove a destruição mitocondrial das células adrenais e modifica o metabolismo exógeno dos hormônios esteroidais.

6.4.Talidomida Inibidor da angiogênese


6. Produtos diversos Hormônio e inibidores hormonais Estrogênios (dietilbestrol, estramustina) Anti-estrogênios (tamoxifeno e toremifeno) Antiandrogênicos (bicalutamida, ciproterona, flutamida) Progestogênios (medoxiprogesterona, megestrol) Análogos da LHRH (goserelina, leuprolida, triptolerina, buserelina) Adrenocorticosteróides (prednisona, metilpredinisolona, dexametasona) Inibidores da aromatase ( exemestano (Aromasin), Letrosol (Femara), Anastrosol (Arimidex), Aminoglutetimida Mitotano (bloqueia a síntese dos adrenocorticosteróides Octreotida (Sandostatin)


6. Produtos diversos Anti- Alvos Moleculares Inibidor de proteossoma: - Bortezomibe (Velcade) – Inibição Proteossoma e Ativação Factor Nuclear kB (FNkB)


6. Produtos diversos Inibidores de tirosina quinase: - Imatinib mesilate (Glivec) – GIST e LMC. - Nilotinib (Tasigna) – LMC Ph+(energeticamente + favorável) - Dasatinib (Sprycel) – LMC resistente Imatinib


6. Produtos diversos Inibidores de tirosina quinase: - Erlotinib (Tarceva) – CPNPC HER1/EGFR + - Gefitinib (Iressa) – HER1/ErbB1 – Pulmão e Mama EGFR. - Crizotinib(Xalkori)- ALK - Pulmão não pequenas células


6. Produtos diversos Anticorpos Monoclonais Rituximab (Mabtera) anti CD20: LNH, não responsivos aos alquilantes Gemtuzumab ozogamicin (Milotarg) anti CD 33: LMA Trastuzumab (Herceptin) anti HER-2: Mama, bexiga e pulmão Alemtuzumab (Campath – Berlex) anti-CD52: LLC Cetuximab (Erbitux) anti EGFR: Colorretal metastático refratário ao irinotecano (Pode associar) Bevacizumab (Avastin) anti EGFR: Colorretal metastático


6. Produtos diversos Anticorpos Monoclonais Rituximab (Mabtera) anti CD20: LNH, não responsivos aos alquilantes

Recentes avanços no estudo do cancer

Conclusões

O passo fundamental para o tratamento adequado do câncer é o diagnóstico, incluindo o estadiamento, no qual se baseará o planejamento terapêutico. Para isso é essencial que a rede de serviços de saúde conte com especialistas nas áreas clínica e cirúrgica, além de procedimentos vários – endoscopia, histopatologia, imagenologia, citologia – e estudos laboratoriais, como o dos marcadores tumorais. Os diagnósticos precoces, que incluem estratégias de rastreamento, aumentam a possibilidade de cura para alguns cânceres e reduzem a morbidade resultante da doença e de seu tratamento. A abordagem integrada das modalidades terapêuticas aumenta a possibilidade de cura e a de preservação dos órgãos.

Agradecimentos

Muito obrigado!

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Health & Medicine

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