Fatores Associados Ao Uso de Antiinflamatórios Não Esteroidais
ANTIINFLAMATÓRIOS
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INFLAMAÇÃO
INFLAMAÇÃO OU FLOGOSE : GREGO, SIGNIFICA "QUEIMAR" • agressão homeostase
INFLAMAÇÃO : REAÇÃO DE DEFESA LOCAL.
"... resposta local do tecido vascularizado agredido, caracterizada por alterações do sistema vascular, dos componentes líquidos e celulares, bem como por adaptações do tecido conjuntivo vizinho".
Todo esse processo de restituição da normalidade tecidual é concluído pela reparação,
A inflamação ou flogose (derivado de "flogístico" que, em grego, significa
"queimar") está sempre presente nos locais que sofreram alguma forma de agressão e que, portanto, perderam sua homeostase
A inflamação pode ser considerada, assim, uma reação de defesa local
Manifestação clínica: cinco sinais, intitulados
SINAIS CARDINAISSINAIS CARDINAIS
TUMOR: fases exsudativa e produtiva-reparativa edema
inflamatório e células
CALOR: fase vascular hiperemia arterial : aumento da
temperatura local.
RUBOR : vermelhidão
DOR: fases irritativa, vascular e exsudativa: compressão das
fibras nervosas locais
PERDA DA FUNÇÃO : decorrente do tumor e da própria dor
INFLAMAÇÃOREVISÃO
FENÔMENOS IRRITATIVOS
• MEDIAÇÃO QUÍMICA • AUMENTO DA PERMEABILIDADE VASCULAR.
MEDIADORES DE AÇÃO RÁPIDA:.
• Ação sobre os VASOS
• AMINAS VASOATIVAS.
1) Aminas vasoativas:
• Histamina:Histamina:. Provoca contração das células endoteliais venulares. Aumento da permeabilidade vascular, e vasodilatação.
Edema inflamatório.
• Serotonina:Serotonina: Plaquetas, na mucosa intestinal e no SNC Ação vasodilatadora e de aumento da permeabilidade
vascular.
INFLAMAÇÃOREVISÃO
MEDIADORES DE AÇÃO PROLONGADA
AÇÃO SOBRE VASOS: mecanismos de quimiotaxia celular EXSUDAÇÃO CELULAR. Compreendem SUBSTÂNCIAS PLASMÁTICAS E LIPÍDIOS ÁCIDOS.
1) SUBSTÂNCIAS PLASMÁTICAS:
sistema das cininas: plasmina e a bradicina sistema complemento sistema de coagulação
2) LIPÍDIOS ÁCIDOS:
PROSTAGLANDINAS.
INFLAMAÇÃOREVISÃO
FENÔMENOS VASCULARES
TRANSFORMAÇÕES NA MICROCIRCULAÇÃO DO LOCAL INFLAMADO
ISQUEMIA: zona esbranquiçada
constrição arteriolar oriunda de um reflexo axônico local
HIPEREMIA: zona avermelhada ou eritema
vasodilatação arteriolar por toda rede microcirculatória local dilatação das vênulas mediada por estimulação farmacológica:
histamínica
EDEMA : aumento de volume local
aumento da pressão hidrostática e da permeabilidade venular perda de água e eletrólitos e diminuição da velocidade
sanguínea
MIGRAÇÃO DE LÍQUIDOS E CÉLULAS PARA O FOCO MIGRAÇÃO DE LÍQUIDOS E CÉLULAS PARA O FOCO INFLAMATÓRIO INFLAMATÓRIO
EXSUDAÇÃO PLASMÁTICA : "Saída de plasma para fora da luz vascular, com quantidades diversas de água, eletrólitos e proteínas".
FENÔMENOS EXSUDATIVOS
EXSUDAÇÃO CELULAR "Passagem de células pela parede vascular em direção ao interstício, ao local atuante do agente inflamatório."
abertura de fendas na parede vascular - aumento da permeabilidade liberação de mediadores químicos com ação de quimiotaxia - fase irritativa diminuição da velocidade sanguínea – fase vascular adesividade das células do tecido vascular marginação dessas células e seus movimentos de diapedese em direção às fendas
REVISÃO
INFLAMAÇÃO
• CAPACIDADE CELULAR DE MOVIMENTAÇÃO, DE ADESÃO E DE ENGLOBAMENTO DE PARTÍCULAS.
• O PRINCIPAL FENÔMENO É A SAÍDA DE LEUCÓCITOS DA LUZ VASCULAR E SUA MIGRAÇÃO PARA O LOCAL AGREDIDO.
1) Pavimentação: Os leucócitos saem da porção central do fluxo sangüíneo e vão para a periferia do fluxo.
INFLAMAÇÃOREVISÃO
FENÔMENOS CELULARES
2) Migração: Os leucócitos migram pelas fendas (diapedese).
A quimiotaxia é um fator preponderante na exsudação celular.
-Histamina (aumenta permeabilidade vascular e vasodilatação)
-Neuropeptídeos (Aumenta permeabilidade capilar, transmissão de sinais de dor; liberação Histamina; contração musculatura lisa; secreção de muco)
-Bradicinina
-Metabólitos do ácido araquidônico(eicosanóides): prostaglandinas
leucotrienos
-PAF – fator ativação plaquetas (ativação e agregação plaquetária; quimiotaxia; aumenta permeabilidade vascular e vasodilatação
-Óxido Nítrico (vasodilatação; aumenta permeabilidade vascular; aumenta produção de prostaglandia)
-Citocinas (destruição por macrófagos de patógenos intracelulares)
Mediadores químicos da inflamação
HISTAMINA – ações nos seres humanos
•Efetiva sobre os receptores H1 e H2
•estimulação da secreção gástrica (H2)
• vasodilatação (H1)
• aumento da permeabilidade capilar (H1)
• estimulação cardiaca (H2)
• atua como mediador de reações de hipersensibilidade do tipo 1 (ex urticária)
Mediadores químicos da inflamação
Mediadores químicos da inflamação
Celulares
Metabólitos do ácido arquidônico (eicosanóides): hormônios de curto alcance, formados rapidamente e efeito local.
O metabolismo do AA ocorre por 2 vias principais:
Via cicloxagenase (COX2): geração de PGE2, PGD2, PGF2,
PGI2, Tromboxane (TxA2)
Via lipoxigenase (enzima 5-lipoxigenase, neutrófilos): geração de leucotrienos LTB4, LTC4,LTD4, lipoxinas
Fosfolípides da membrana celular
Ácido Aracdônico
TXB2 TXA2 PGG2 PGI2
PGH2
PGD2 PGE2 PGF2
5-HPETE, 5-HETE
15-HPETE
LTA2 LTB2 LTC4 LTD4 LTE4 LTF4
LXA2 LXB2
Ciclooxigenase
Fosfolipase A2 e Ca
15-lipoxigenase5-lipoxigenase
Tromboxanos
ProstaglandinasLipoxinas
Leucotrienos
Mediadores químicos Celulares
Metabólitos do ácido araquidônico (eicosanóides):
Prostraglandinas: vasodilatação, edema, febre e dor. Aspirina e anti-inflamatórios não esteróides inibem a cicloxigenase e portanto as prostaglandinas.
Leucotrienos: quimiotaxia, agregação de neutrófilos, vasoconstrição, broncoespasmo
• INTRODUÇÃO
• CLASSIFICAÇÃO- AINES – não esteróides
- GLICOCORTICÓIDES
Outros: anti-reumáticos; fármacos para tratamento da gota
ANTIINFLAMATÓRIOS
ANTIINFLAMATÓRIOS
AINES existem mais de 50 tipos
Obs: nenhum é ideal – desencadeiam efeitos indesejados
1. Citoprotetor gástrico2. Renal3. Hemostasia4. Ovario - reprodução5. Dor6. Inflamação
PROSTAGLANDINAS
EFEITOS FARMACOLÓGICOSEFEITOS FARMACOLÓGICOS
nalgésico
ntiinflamatório
ntipirético
ntiplaquetário
AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS
• Vias de administração: oral, retal, IM, tópica,
• Absorção rápida e quase completa
• Sofre metabolismo de 1° passagem: escasso ou nulo
• Pico sérico: 1 – 2 horas
• Grau de ligação às proteínas plasmáticas alta- 96 a 98%
• Eliminação via urina e fezes
• Volume de distribuição : pequeno
• Meia-vida: maioria 2 - 5 horas, para alguns de 17 – 25 horas
AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS
FARMACOCINÉTICA
AÇÕES FARMACOLÓGICAS
AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS
ANALGÉSICOANALGÉSICO
• Dores leve a moderada
• Eficaz contra dor associada à inflamação
• Eficácia inferior aos OPIÓIDES
• Associação do AINES com opióides
• Ação nas terminações nervosas periféricas
• Não afetam a consciência
AÇÕES FARMACOLÓGICAS
AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS
ANTITÉRMICO/ANTIPIRETICO
Pirogênio endógeno: interleucina-1 – estimula a produção da PGE – aumenta do ponto de ajuste de temperatura
• Redução da febre: não hipotermia – reajuste do termostato
• Vasodilatação e sudorese
• Ação Central Hipotalâmica:
AÇÕES FARMACOLÓGICAS
AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS
Efeito Antiinflamatório
• Redução das prostaglandinas vasodilatadoras (PG2 e PGI2)
• menor vasodilatação e permeabilidade – menor edema
• Reduz dor
AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS
OBS: Nem todos AINEs manifestam os 04 efeitos
Ex:
endometacina – fortemente antiinflamatória
Ibuprofeno – ação antiinflamatória média
Paracetamol – ação antiinflamatória mínima
AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS
• INIBIÇÃO DA SÍNTESE DE PROSTAGLANDINAS
• INATIVAÇÃO DA ENZIMA ARAQUIDONATO CICLOOXIGENASE (COX):
• CICLOOXIGENASE
• COX 1: constitutiva
• COX 2: induzida
MECANISMO DE AÇÃO
Menbrana fosfolipidos
fosfolipase A2
Acido Araquidónico
CICLOOXIGENASE AINES AINES(COX)
COX -1 COX-2estômago, intestino inflamação
rins, plaquetas (diferentes órganos: rins, cerebro, ossos)
CONSTITUTIVA INDUZIDA
Metabólitos do ácido araquidônico
Fosfolípides de Membrana
Ácido araquidônico
Leucotrieno B4(quimiotaxia)
ENDOPERÓXIDOSENDOPERÓXIDOSCÍCLICOSCÍCLICOS
ProstaglandinasD2, E2 e F2(hiperalgesia,vasodilatação
febre,contração uterina
H+, muco)
Tromboxano A2(Agregação plaquetária)
Leucotrieno C4(broncoconstrição)
Leucotrieno D4(broncoconstrição)
Fosfolipase A2
Ciclooxigenase-1Ciclooxigenase-25-lipoxigenase
Prostaciclina(Hiperalgesia
Vasodilatação,inibição agreg.
plaquet. H+, muco)
PGI2Sintetase
IsomerasesTX
Sintetase
AINEs - ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS
MECANISMO DE AÇÃO
FOSFOLIPÍDIOS
FOSFOLIPASE A2
ÁCIDO ARAQUIDÔNICO
PROSTACICLINA PROSTAGLANDINA TROMBOXANO
CICLOOXIGENASES: COX-1 CONSTITUTIVA COX-2 INDUZIDA
SALICILATOS
• ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO - AAS, ASPIRINA
PARA AMINOFENÓIS ( ANILÍNICOS)
• PARACETAMOL - TYLENOL, VICK PYRENA, TANDRILAX
PIRAZOLONAS
• DIPIRONA - ANADOR, NOVALGINA
• PROPILFENAZONA - TONOPAN, SARIDON
• FENILBUTAZONA - MIOFLEX
AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS
AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS
DERIVADOS (FENIL) PROPIÔNICOS
• IBUPROFENO - ALGI-DANILON, SPIDUFEN
• NAPROXENO - NAPROSYN, FLANAX
• CETOPROFENO - PROFENID
DERIVADOS ANTRANÍLICOS (FENAMATOS)
• ÁCIDO MEFENÂMICO - PONSTAN
DERIVADOS ACÉTICOS
• INDOMETACINA - AGILISIN, INDOCID
• DICLOFENACO - CATAFLAM,VOLTAREN, TANDRILAX
ÁCIDOS ENÓLICOS (OXICAMS)
• PIROXICAM - FELDENE, INFLAMENE
• MELOXICAM - MOVATEC
• TENOXICAM - TILATIL
OUTROS
• NABUMETONA - RELIFLEX
• NIMESULIDE - NISULID, SCAFLAM
COXIB• CELECOXIB - CELEBRA
• ROFECOXIB - VIOXX
AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS
• SELETIVA COX1: aspirina (doses baixas)
• NÃO SELETIVA COX: indometacina, ibuprofeno, piroxicam, diclofenaco,
naproxeno
• SELETIVA COX2 : nimesulide, meloxicam
• INIBIDORES ESPECÍFICOS COX2 : celecoxib,
rofecoxib
CLASSIFICAÇÃO SEGUNDO A INIBIÇÃO DE COXCLASSIFICAÇÃO SEGUNDO A INIBIÇÃO DE COX
Vida ½ horasAspirina (0.25)
Diclofenaco (1.1)
Ketoprofeno (1.8)
Ibuprofeno (2.1)
Mefenámico (2-5)
Flurbiprofeno (3.8)
Indometacina (4.6)
Vida ½ horas
Celecoxib (11)
Naproxeno (14)
Sulindaco (14)
Rofecoxib (17)
Nabumetona (26)
Piroxicam (57)
Tenoxicam (60)
Fenilbutazona (68)
INDICAÇÕES
AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS
• Febre
• Processos sem inflamação, mas com dor - leve a moderada
• Reumatismos (inflamatórios e degenerativos)
• Artritis reumatóide e artroses
• Ataque agudo de gota
• Bursites, tendinites e lesões desportivas.
• Cólica renal
• Dismenorréia
• AAS – efeito anti-agregante plaquetário : AVC, tromboses
QUANDO O DESCONFORTO PROVENIENTE DAS MANIFESTAÇÕES INFLAMATÓRIAS SUPLANTA O BENEFÍCIO DA REGENERAÇÃO
TECIDUAL
FARMACOCINÉTICA
• Vias de administração: oral, retal, IM, tópica,
• Absorção rápida e quase completa
• Sofre metabolismo de 1° passagem: escasso ou nulo
• Pico sérico: 1 – 2 horas
• Grau de ligação às proteínas plasmáticas alta- 96 a 98%
• Eliminação via urina e fezes
• Volume de distribuição : pequeno
• Meia-vida: maioria 2 - 5 horas, para alguns de 17 – 25 horas
AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS
NOVE ANALGÉSICOS MAIS CONSUMIDOS EM 2000 ENTRE GTS E CPR
% de vendas
Princípio ativoNome
comercialLaboratório
produtor
paracetamol Tylenol Janssen-Cilag 16,33
dipirona sódica + isometepteno + cafeína
Neosaldina Knoll 11,08
dipirona sódica Novalgina Aventis 9,88
dipirona sódica Anador Boehringer 6,60
ácido acetilsalicílico AAS Sanofi 4,95
ácido acetilsalicílico Aspirina Bayer 3,71dipirona sódica + prometazina + adifenina Lisador Farmasa 3,32
ácido mefenâmico Ponstan Aché 3,09
ácido acetilsalicílico + cafeína
DorilDM Ind.
Farmacêutica2,89
Tabela adaptada pela Sobravime de Valor Econômico de 5/2/2001, p.B8 segundo IMS/PMB.
REAÇÕES ADVERSAS COMUNS
DISTÚRBIOS GASTROINTESTINAIS:
• Dor de estômago, sensação de peso no estômago, acidez, náuseas, vômitos.
• Pode produzir úlcera e hemorragia.
“Interferem com o rol citoprotetor de prostaglandinas (Cox1)”
AINEs - ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDAIS
REAÇÕES ADVERSAS COMUNS
LESÕES CUTÂNEAS:
Erupções na pele, urticária
Reações de Fotossensibilidade
OUTROS EFEITOS:
Vertigem, dor de cabeça, fadiga, sono.
Distúrbios hepáticos, depressão da medula óssea.
Broncoespasmo
Hepatotoxicidade
REAÇÕES ADVERSAS COMUNS
EFEITOS RENAIS:
• Insuficiência renal aguda, “nefropatia por analgésicos”,
• aumento da quantidade de urina a noite.
Altera a função normal ao interferir com a síntese de prostaglandinas (Cox1-Cox2) que participam da:”
•filtração glomerular•fluxo renal• excreção sódio – água