Antídoto Octreotide na intoxicação por sulfoniluréias

Adriana Mello Barottoadrianambarotto@hotmail.com

Centro de Informações Toxicológicas de Santa Catarina

Relato de um caso de Intoxicação por Glibenclamida

Diabetes Mellitus (DM) X Sulfoniluréias

• OMS - 5,1% da população entre 20 e 79 anos - DM. • O número atual de 194 milhões de casos duplicará

até 2025. • Noventa por cento dos casos pertencem ao tipo 2.• Os medicamentos mais prescritos para o tratamento

do DM 2 são da classe das sulfoniluréias.• 2007 (AAPCC) – 4384 casos. Das ingestões isoladas,

84% foram não intencionais e 50 % ocorreram em crianças < 6 anos.

• Hipoglicemia pode ocorrer com a ingestão de apenas 1 comprimido, principalmente em crianças.

Sulfoniluréias

• As sulfoniluréias são utilizadas no tratamento do diabetes mellitus tipo 2. Sua ação nas células β-pancreáticas promove aumento da secreção de insulina.

• A ingestão acidental ou intencional principalmente em indivíduos não diabéticos pode cursar com hipoglicemia grave e prolongada, com danos neurológicos permanentes e até óbito.

A glibenclamida é uma sulfoniluréia que possui meia vida longa (16-24 horas); parte do fármaco é metabolizado no fígado e excretado na urina, enquanto 50% são excretados de modo inalterado nas fezes.

Intoxicação - Sulfoniluréias• O efeito da superdosagem pode ser severo e prolongado:

- danos neurológicos permanentes e até óbito.

• O tratamento padrão envolve o uso de glicose hipertônica endovenosa .

• Naqueles que continuam a ter hipoglicemia o glucagon foi recomendado ( ↑ produção endógena de glicose).

• O diazóxido também já foi utilizado por inibir a liberação de insulina (abre os canais de Potássio), porém induz a hipotensão.

Intoxicação - Sulfoniluréias• O tratamento com glicose e glucagon pode ↑ insulina e

causar apenas um benefício temporário.

• Glucagon ↑ [Glicose] as custas dos estoques de glicogênio hepático,

• Hipoglicemia persistente: octreotide → opção terapêutica.

• Octreotide: análogo sintético do hormônio somatostatina, que inibe a secreção de diversos hormônios, incluindo a insulina.

Descrição do caso

- Paciente feminina, 14 anos, foi admitida no Hospital, três horas após ingestão em tentativa de suicídio de:

• 40 comprimidos de glibenclamida 5 mg, • 15 comprimidos de ácido acetilsalicílico 100 mg• 10 comprimidos de hidroclorotiazida 25 mg • 60 comprimidos de captopril 25 mg.

- À avaliação inicial, paciente com sinais vitais estáveis e glicemia capilar (HGT): 74 mg/dL.

• Baseado na literatura, foi orientado as medidas para abordagem adequada do paciente, incluindo: infusão de glicose hipertônica, controles glicêmicos horários Controle de sinais vitais e de eletrólitos e alerta aos sinais e sintomas relacionados a intoxicação pelos medicamentos ingeridos.

• Foi indicado uso de octreotide caso hipoglicemia persistente após a administração de glicose hipertônica.

Intoxicação por glibenclamida - Descrição do caso

Evolução:• Paciente evoluiu com hipoglicemia persistente.

• Glicemias horárias: - 33/ 51/ 54/ 59/ 70/ 51/ 60 mg/dL.

*recebendo 2000 mL de SG 10% e quatro ampolas de glicose 50%, via intravenosa.

• Pelo quadro hipoglicêmico refratário, foi administrado octreotide 50 µg subcutâneo, 12 horas após a intoxicação.

Intoxicação por glibenclamida - Descrição do caso

• Após o uso do antítodo, as glicemias elevaram-se :• 10 minutos: 87 mg/dL; 1 hora= 169; 4h=99; 5h= 62; 6h=

86; 8h= 67).

• Paciente apresentou novo quadro hipoglicêmico e foi repetido o octreotide, 20 horas após a ingestão.

• As glicemias então normalizaram-se (2h = 78 mg/dL;

3h= 120; 6h= 104; 10h,=94; 13h= 100).

Intoxicação por glibenclamida - Descrição do caso

Evolução:

Acompanhamento da glicemia

A paciente permaneceu monitorada, euglicêmica e recebeu alta no terceiro dia de internação, após avaliação psicológica e encaminhamento ao Centro de Apoio Psicossocial.

SulfoniluréiasMedicamentos Posologia Duração

(h)Contra indicações

Efeitos colaterais

Metabol. Excreção

Clorpropramida 150 a 500 mg 1X/dia

24 – 60 Gravidez, lactação, ins. Hepática e renal e cardíaca

Ganho de peso, hipoglicemia, hiponatremia

Hepático (80%)

Renal

Glibenclamida 2,5 a 20 mg 1 a 2 X/dia

16 - 24 Gravidez, lactação, ins. Hepática e renal

Ganho de peso, hipoglicemia, hiponatremia

Hepático Renal

Glipizida 2,5 a 20 mg 1 a 3 X/dia

14 - 16 Gravidez, lactação, ins. Hepática e renal

Ganho de peso, hipoglicemia, hiponatremia

Hepático Renal

Glicazida 40 a 120 mg 1 a 3X/dia

8 - 24 Gravidez, lactação, ins. Hepática e renal

Ganho de peso, hipoglicemia, hiponatremia

Hepático Renal

Glicazida MR 30 a 120 mg 1X/dia

24 Gravidez, lactação, ins. Hepática e renal

Ganho de peso, hipoglicemia, hiponatremia

Hepático Renal

Glimepirida 1 a 8 mg 1 a 2X/dia

24 Gravidez, lactação, ins. Hepática e renal

Ganho de peso, hipoglicemia, hiponatremia

Hepático Renal

Funcionamento das Células Beta

Fonte:

http://www.betacell.org/content/articles/articlepanel.php?aid=1&pid=2

A insulina liga-se à subunidade α de seu receptor, o que determina a autofosforilação da subunidade β, que, por sua vez, induz a atividade de tirosina-cinase, que desencadeia a cascata de fosforilação na célula.Por exemplo, os transportadores de glicose deslocam-se para a membrana celular, a fim de facilitar a entrada de glicose no interior da célula.

Mecanismo de Ação da Insulina

Mecanismo de Ação da Insulina

Fonte: Google imagens

Ações da Insulina

Ação da insulina Efeito↑ Captação de glicose pelas células

↓ Glicemia

↑ Formação de glicogênio ↓ Glicemia

↓ Gligogenólise ↓ Glicemia

↓ Gliconeogênese ↓ Glicemia

↑ Síntese protéica ↓ [Aminoácido] sanguíneo

↑ Deposição lipídios ↓ [Lipídio] sanguíneo

↓ Lipólise ↓ [cetoácido] sanguíneo

↑ Captação de potássio pelas células

↓ [potássio] sanguíneo

Hipoglicemia

• A hipoglicemia é uma síndrome clínica com diversas causas, na qual concentrações glicêmicas abaixo de 50 mg/dL são acompanhadas de sintomas autonômicos e neuroglicopênicos.

• A ingestão de doses terapêuticas de sulfoniluréias pode causar hipoglicemia.

• A ingestão acidental ou intencional principalmente em indivíduos não diabéticos pode cursar com hipoglicemia grave e prolongada.

Hipoglicemia

• ↓ [glicose] = respostas homeostáticas: - ↓ secreção de insulina (gli< 80mg/dL) - ↑ secreção de hormônios contrareguladores (glucagon, adrenalina e posteriormente GH e cortisol)

• * Aumento na glicogenólise e neoglicogênese (os depósitos de glicogênio hepático são exauridos e a glicose é formada a partir de precursores não-glicídicos, como lactato, piruvato, intermediários do ciclo do ácido cítrico e a-cetoácidos)

– Aumento na produção endógena de glicose.

Limiares glicêmicos – contra-reguladores e sintomas

Arq Bras Endrocrinol Metab 2008;52/2

SINTOMAS NEUROAUTÔNOMICOS (causados pela resposta autonômica

SINTOMAS NEUROGLICOPÊNICOS (causados pela concentração reduzida de glicose no SNC)

Falta de estabilidade, tremorAnsiedadeNervosismoPalpitaçõesSudoresePele pegajosaBoca secaFomePalidezDilatação da pupila

Sensações estranha (calor, formigamento)IrritabilidadeConfusão mentalDificuldade de raciocínioDificuldade de fala Visão BorradaAtaxiaParestesiasDor de cabeçaConfusão mentalColvusãoComaMorte

TABELA1: SINAIS E SINTOMAS DE HIPOGLICEMIA

Arq. Bras. Endrocrinol Metab 2008; 52/2

Objetivos do Tratamento da Intoxicação por Sulfoniluréias

• Objetivo primário: Prevenir a hipoglicemia• Objetivo secundário: Retorno a euglicemia se paciente

com hipoglicemia.• Ingestão recente (< 1h) -sobredosagem de sulfoniluréia-

Carvão Ativado (se estado mental adequado)• Alimentos ricos em carboidratos ( paciente alerta)• Pacientes assintomáticos – monitorização glicose h/h• Pacientes sintomáticos – monitorização a cada 30

minutos• Tratamento : Glicose hipertônica, Glucagon(?), Diazóxido

(?), Octreotide (para hipoglicemia recorrente)

Histórico - Octreotide

• Octreotide é uma análogo sintético da somatostatina de longa ação que inibe a secreção pancreática de insulina.

• Somatostina foi descoberta em 1973 durante uma pesquisa dos fatores liberadores do hormônio do crescimento.

• Em virtude de possuir curta ação o papel terapêutico é limitado.

Histórico - Octreotide

• Octreotide foi sintetizado pelo Lab. Sandoz em 1982- objetivo – análogo de somatostatina de longa ação.

• Octreotide é utilizado no tratamento da acromegalia, adenomas hipofisários, tumores de ilhotas pancreáticas, tumores carcinóides, hipertensão portal, varizes de esôfago e diarréia secretória.

Efeitos na secreção de insulina e outros hormônios

• Experimentos em células Beta de Hamsters sugerem que a somatostatina inibe a secreção de insulina por diminuir a entrada de Cálcio através dos canais de Cálcio voltagem dependente – mediados por receptor Proteína G.

• Não existem evidências que indiquem que a somatostatina inibe a secreção de insulina por promover o efluxo de Potássio através dos canais de Potássio.

Efeitos na secreção de insulina e outros hormônios

• Evidências sugerem que a somatostatina, assim como a epinefrina, estimula o receptor ligado a proteina G que inibe adenilato ciclase e produção de AMPc, reduzindo a secreção de insulina.

• Redução simultânea distal na proteína Kinase A também pode estar envolvido na redução da secreção de insulina. Estes mecanismos parecem ser independentes do Cálcio.

Mecanismo de ação dos Antídotos

Fonte: Google imagens

Funcionamento das Células Beta

Fonte: http://www.betacell.org/content/articles/articlepanel.php?aid=1&pid=2

Mecanismo de ação dos Antídotos

J. Med. Toxicol. (2010) 6:199–206

Efeitos na secreção de insulina e outros hormônios

• Estudos comparando octreotide com somatostatina em ratos e macacos demonstrou que octreotide é 1,3 vezes mais potente que a somatostatina em inibir a secreção da insulina.

• Além disso , octreotide é 45 vezes mais potente em inibir a secreção de hormônio do crescimento e 11 vezes mais potente em inibir liberação de glucagon.

Farmacocinética do octreotide • A farmacocinética do octreotide SC e EV foi estudado em 8

voluntários adultos saudáveis. • EV: - meia vida de distribuição 12 minutos. - meia vida de eliminação variou de 72 ± 22 min a 98 ±

37 min e foi linear - Eliminação renal foi responsável por 30 % e foi

reduzida em pessoas idosas e naquelas com insuficiência renal severa.

• SC: - Biodisponibilidade de 100% e pico em 30 minutos. - meia vida de eliminação variou de 88 a 102 min.A duração da ação é variável. Quando usado para supressão

tumoral a duração pode ser de 12 horas. A duração da ação para inibição da secreção de insulina é desconhecida.

Farmacocinética do octreotide

J. Med. Toxicol. (2010) 6:199–206

Efeitos colaterais do octreotide

• Náuseas• Vômitos• Dor abdominal • Diarréia• Flatulência • Hiperglicemia• Uso a longo prazo: litíase biliar

Octreotide’s Role in the Managementof Sulfonylurea-Induced Hypoglycemia

• Baseado em dados de estudos em animais e humanos há evidências suficientes para recomendar o uso de octreotide como tratamento suplementar a glicose para pacientes com hipoglicemia induzida por sulfoniluréia nos quais a glicose isolada é insuficiente.

• Doses subcutâneas de 50 a 100 mcg a cada 8 horas são efetivas na maioria dos pacientes com sintomas de toxicidade aguda por superdosagem ou toxicidade crônica.

J. Med. Toxicol. (2010) 6:199–206

Octreotide’s Role in the Managementof Sulfonylurea-Induced Hypoglycemia

• As doses e duração da administração de octreotide são mais baixas que aquelas requeridas para outras indicações.

• Os efeitos adversos são menos frequentes visto que o octreotide é administrado por curtos períodos

• Futuros estudos são necessários para avaliar o tempo pós-ingestão de sulfoniluréia em que o octreotide é iniciado, impactos sobre a dose, intervalo entre doses e número de doses de octreotide necessárias.

J. Med. Toxicol. (2010) 6:199–206

Casos de intoxicação por sulfoniluréia tratados com octreotide desde 2003

Comparison of Octreotide and Standard Therapy Versus Standard Therapy Alone for the Treatment of Sulfonylurea-Induced Hypoglycemia

Annals of Emergency Medicine Volume 51, n 4 : April 2008

Comparison of Octreotide and Standard Therapy Versus Standard Therapy Alone for the Treatment of Sulfonylurea-Induced Hypoglycemia

Annals of Emergency Medicine Volume 51, n 4 : April 2008

Comparison of Octreotide and Standard Therapy Versus Standard Therapy Alone for the Treatment of Sulfonylurea-Induced Hypoglycemia

Conclusões

• A adição de octreotide à terapia padrão em pacientes intoxicados com hipoglicemiantes (sulfoniluréias) aumentou os valores de glicose durante as primeiras 8 horas após a administração em nossos pacientes.

• Episódios recorrentes de hipoglicemia ocorreram com menor freqüência nos pacientes que receberam octreotide em comparação com aqueles que receberam placebo.

Annals of Emergency Medicine Volume 51, n 4 : April 2008

Recomendações para o Protocolo de tratamento

• Em casos de hipoglicemia induzida por sulfoniluréias em que há hipoglicemia recorrente após 2 doses de glicose hipertônica o uso do octreotide parece ser eficaz e seguro.

• Em casos de tentativas de suicídio envolvendo grandes ingestões podem ser necessárias mais doses com intervalo de 8 horas.

• Doses subcutâneas de 50 a 100 microgramas a cada 8 horas são efetivas na maioria dos pacientes com sintomas de toxicidade aguda por superdosagem ou toxicidade crônica.

• Importância de novos estudos.

Obrigada!