ANÁLISE DA RELAÇÃO ENTRE VITILIGO E SÍNDROME METABÓLICA
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA HOSPITAL UNIVERSITÁRIO DE SANTA MARIA MESTRADO PROFISSIONAL EM CIÊNCIAS DA SAÚDE ANÁLISE DA RELAÇÃO ENTRE VITILIGO E SÍNDROME METABÓLICA DISSERTAÇÃO DE MESTRADO Elisa Grando Santa Maria, RS, Brasil 2014
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
HOSPITAL UNIVERSITÁRIO DE SANTA MARIA
MESTRADO PROFISSIONAL EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
ANÁLISE DA RELAÇÃO ENTRE VITILIGO E
SÍNDROME METABÓLICA
DISSERTAÇÃO DE MESTRADO
Elisa Grando
Santa Maria, RS, Brasil
2014
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ANÁLISE DA RELAÇÃO ENTRE VITILIGO E SÍNDROME
METABÓLICA
Elisa Grando
Dissertação a ser apresentada ao Programa de Mestrado Profissional em
Ciências da Saúde, Área de Concentração Promoção da Saúde, da Universidade
Federal de Santa Maria (UFSM, RS), como requisito parcial para obtenção do
grau de Mestre em Ciências da Saúde.
Orientadora: Profa. Dr
a. Maristela de Oliveira Beck
Coorientador: Prof. André Avelino Costa Beber
Santa Maria, RS, Brasil
2014
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE SANTA MARIA
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
MESTRADO PROFISSIONAL EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
A Comissão Examinadora, abaixo assinada, aprova a
Dissertação de Mestrado
ANÁLISE DA RELAÇÃO ENTRE VITILIGO E SÍNDROME
METABÓLICA
Elaborada por
Elisa Grando
Como requisito parcial para obtenção do grau de
Mestre em Ciências da Saúde
COMISSÃO EXAMINADORA:
Profª Dra Maristela de Oliveira Beck
(Orientadora)
Profª Dra Vanessa Santos Cunha
(Examinador Efetivo)
Prof Dr Fábio Vasconcelos Comin
(Examinador Efetivo)
Profª Dra Melissa Orlandin Premaor
(Examinador Suplente)
Santa Maria, 01 de agosto de 2014
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DEDICATÓRIA
Em primeiro lugar, dedico este trabalho à minha família. Aos meus pais, José Luiz e
Margaret, que sempre primaram em oferecer recursos para que suas filhas tivessem o melhor
estudo. À minha irmã Júlia, pelos momentos de companhia em Santa Maria. À minha avó
materna Luiza, que com muita força guiou seus filhos com base na educação, para que
pudessem sempre garantir o seu sustento, qualidade que se perpetua como exemplo para as
futuras gerações.
Dedico também ao Diogo Chagas Dalcin, companheiro de todas as horas, por me
apoiar sempre e amenizar meus medos e angústias com palavras de coragem e persistência, e
também ao Ilmar e à Joce, que me receberam na família Dalcin como se fosse filha também.
Não sei se haveria melhor dupla de residência do que a que me foi designada. Nádia
Murussi, companheira da residência médica e do mestrado, esses dois anos de convivência
diária me fizeram te admirar e aprender muito contigo, saiba que pode contar sempre comigo.
À família Murussi, Edi e Luiz, por sempre me receberem tão bem em sua casa, e à
Márcia, pelos excelentes conselhos em momento de desespero.
Ao Serviço de Dermatologia do HUSM, aos colegas residentes pela colaboração
durante o trabalho, pelo entendimento nas ausências e pela amizade.
Ao Professor André Avelino Costa Beber pelo incentivo à busca de conhecimento
através da pesquisa, por todos os ensinamentos na prática da medicina e da dermatologia e
pela amizade e confiança que tem pelos residentes.
À Professora Maristela de Oliveira Beck, por ter aceitado fazer parte desta caminhada
como orientadora.
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AGRADECIMENTOS
Agradeço à UFSM pela oportunidade de realizar o Mestrado junto à Residência
Médica.
Agradeço a todos os pacientes que foram participantes desta pesquisa, pela gentileza
com que dispuseram parte de seu tempo para responder questionários e para coletar amostras
de sangue.
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RESUMO
Dissertação de Mestrado
Programa de Mestrado Profissional em Ciências da Saúde
Universidade Federal de Santa Maria
ANÁLISE DA RELAÇÃO ENTRE VITILIGO E SÍNDROME
METABÓLICA
AUTORA: ELISA GRANDO
ORIENTADORA: MARISTELA DE OLIVEIRA BECK
COORIENTADOR: ANDRÉ AVELINO COSTA BEBER
Santa Maria, 01 de agosto de 2014
O vitiligo é uma desordem adquirida da pigmentação. Sua etiologia é desconhecida,
principalmente autoimune, associada com a elevação de citocinas pró-inflamatórias. As
citocinas estimulariam a aterogênese, criando um estado de síndrome metabólica. O objetivo
deste estudo é analisar a relação entre vitiligo e síndrome metabólica. Estudo transversal que
avaliou 96 pacientes (47 com vitiligo e 49 sem vitiligo), atendidos no Hospital Universitário
de Santa Maria–RS, no período de março/2013 a janeiro/2014. Os pacientes com vitiligo
foram selecionados por diagnóstico clínico, avaliados pela extensão da doença na pele e pelo
tempo de evolução. Foram avaliados os critérios diagnósticos de síndrome metabólica (SM):
dosagem sérica de colesterol total, HDL-colesterol, triglicerídeos, aferição de circunferência
abdominal (CA) e da pressão arterial. A resistência insulínica (RI) foi avaliada pelo cálculo do
HOMA-IR. A prevalência da SM entre os pacientes com vitiligo e sem vitiligo não mostrou
diferença significativa (36,2% vs. 38,3%, p = 1,00). A CA diferiu entre os grupos, sendo
maior no grupo com vitiligo (95,5 cm vs. 90,5 cm, p = 0,046). Os níveis de HDL-c foram
menores no grupo com vitiligo (48,2 mg/dL vs 57,7 mg/dL, p = 0,002) , mantendo-se
significativos na subanálise dos pacientes do sexo feminino (p = 0,012). O HOMA-IR
também não apresentou diferença entre os grupos (2,6±1,8 vs. 2,0±1,1, p=0,285). Não houve
associação de SM com tempo de evolução e nem com a extensão de acometimento do vitiligo.
Não foi encontrada relação entre vitiligo e SM, entretanto, o HDL-colesterol foi mais baixo e
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a CA maior nos pacientes com vitiligo, e houve correlação inversa (r = - 0,31 , p = 0,045)
entre valores de HDL-colesterol e insulina apenas no grupo com vitiligo.
Palavras-chave: Vitiligo. Síndrome Metabólica. Resistência Insulínica. Prevalência.
Dermatologia.
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ABSTRACT
Master of Science Dissertation
Graduate Health Science Program
Federal University of Santa Maria
ANALYSIS OF THE RELATION BETWEEN VITILIGO AND
METABOLIC SYNDROME
AUTHOR: ELISA GRANDO
MASTER’S SUPERVISOR: MARISTELA DE OLIVEIRA BECK
MASTER’S CO-SUPERVISOR: ANDRÉ AVELINO COSTA BEBER
SANTA MARIA, 2014, August, 1st
Vitiligo is an acquired, depigmenting disorder. The etiology is unknown, but mostly
autoimmune, associated with high levels of pro-inflammatory cytokines. These cytokines
would stimulate atherosclerosis and develop metabolic syndrome. The aim of this study was
to evaluate the relationship between vitiligo and metabolic syndrome. This is a transversal
study, with 96 patients (47 with and 49 without vitiligo) treated at Hospital Universitário de
Santa Maria – RS, from March 2013 to January 2014. The vitiligo patients were selected by
clinical diagnosis and the criteria of extension and time of disease were evaluated. The
diagnostic criteria for metabolic syndrome were assessed, following IDF: total cholesterol,
high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-c), triglycerides, waist circumference and blood
pressure. We evaluated the insulin resistance through the homeostasis model assessment-
insulin resistance (HOMA-IR). The MS prevalence between the groups does not show
significant difference (36,2% vs. 38,3%, p=1,000). Waist circumference was different
between groups (95,5 vs. 90,5 cm). Vitiligo group showed smaller levels of HDL-c (48,2
mg/dL vs 57,7 mg/dL, p<0,001), and this difference was sustained in the sub-analysis of
female patients. HOMA-IR did not show difference between groups. Metabolic syndrome was
not associated with extension and evolution time of vitiligo. This study did not reveal relation
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between vitiligo and MS. HDL-c was smaller in vitiligo patients, and there was inverse
correlation (r = -0,30, p = 0,045) between HDL-c and insulin only in vitiligo group.
Key words: Vitiligo. Metabolic Syndrome, Insulin Resistance. Prevalence. Dermatology.
10
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1 – Manchas branco-nacaradas ................................................................................ 18
Figura 2 – Porcentagem de pigmentação para o cálculo do score VASI. ........................... 20
Figura 3 – Expressão de GM-CSF nos sítios perilesional (A) e na lesão (B) ..................... 21
Figura 4 – Expressão de bFGF nos sítios perilesional (A) e na lesão (B) ........................... 22
Figura 5 – Expressão de SCF nos sítios perilesional (A) e na lesão (B) ............................. 22
Figura 6 – Expressão de IL-6 nos sítios perilesional (A) e lesional (B). ............................. 23
Figura 7 – Expressão de SCF nos sítios perilesional (A) e na lesão (B) ............................. 23
ARTIGO
Figura I – Gráfico de média e barra de erro da comparação da circunferência abdominal
entre os grupos ..................................................................................................................... 37
Figura II – Correlação entre HDL e insulina no grupo com vitiligo (A) e sem vitiligo (B) 38
Figura III – Caracterização do vitiligo ................................................................................ 42
11
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 – Critérios para SM da IDF .................................................................................. 26
Tabela 2 – Fototipos pela classificação de Fitzpatrick ........................................................ 29
ARTIGO
Tabela 1 – Características clínicas dos pacientes em estudo ............................................... 36
Tabela 2 – Comparação entre as variáveis metabólicas entre os grupos dos pacientes com e
sem vitiligo .......................................................................................................................... 37
Tabela 3 – Comparação das características gerais dos pacientes em estudo, excluindo-se os
pacientes com DM ............................................................................................................... 39
Tabela 4 – Comparação entre as variáveis metabólicas entre os grupos dos pacientes com e
sem vitiligo em pacientes sem DM...................................................................................... 39
Tabela 5 – Comparação das características gerais dos pacientes do sexo feminino ........... 40
Tabela 6 – Comparação entre as variáveis metabólicas entre os grupos dos pacientes com e
sem vitiligo em pacientes do sexo feminino ........................................................................ 40
Tabela 7 – Comparação das variáveis de extensão da doença e tempo de evolução nos
pacientes com vitiligo divididos em grupos com e sem SM ............................................... 41
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LISTA DE SIGLAS
5 – FU 5 - Fluoracil
BRAMS Brazilian Metabolic Syndrome study
CAAE Certificado de Apresentação para Apreciação Ética
CT Colesterol total
DM Diabete melito
EUA Estados Unidos da América
FDA Food and Drug Administration
HAS Hipertensão Arterial Sistêmica
Hcy Homocisteína
HDL-c HDL-colesterol
HOMA-IR Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance
HUSM Hospital Universitário de Santa Maria
ICAM-1 Intercellular cell adhesion molecules
IDF Internacional Diabetes Federation
IR Resistência Insulínica
IL Interleucina
IMC Índice de massa corporal
LDL LDL-colesterol
MTHFR Metilenetetrahidrofolato redutase
NCEP-ATPIII National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III
NS Não significativo
OMS Organização Mundial da Saúde
PAD Pressão arterial diastólica
PAS Pressão arterial sistólica
RI Resistência insulínica
ROS Radicais Livres de Oxigênio
RS Rio Grande do Sul
SAME Serviço de Arquivo Médico e Estatística
SM Síndrome Metabólica
SPSS Statistical Package for the Social Sciences
TCLE Termo de consentimento livre e esclarecido
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TG Triglicerídeos
TNF-alfa Fator de necrose tumoral alfa
UFSM Universidade Federal de Santa Maria
UVB-NB Radiação ultravioleta B – Narrow Band
VASI Vitiligo Area Score Index
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LISTA DE ANEXOS
Anexo 1 – Ficha de coleta de dados.............................................................................53
Anexo 2 – Termo de Confidencialidade......................................................................54
Anexo 3 – Termo de Consentimento Livre e Esclarecido..........................................55
15
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO ......................................................................................................... 16 1.1 Justificativa .................................................................................................................. 16
1.2 Objetivos ....................................................................................................................... 17
1.2.1 Objetivo geral ............................................................................................................. 17
1.2.2 Objetivos específicos ................................................................................................. 17
2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ............................................................................. 18
2.1 Vitiligo .......................................................................................................................... 18
2.1.1 Classificação diagnóstica ............................................................................................ 19
2.1.2 Etiopatogenia ............................................................................................................. 20
2.1.3 Tratamento .................................................................................................................. 24
2.2 Síndrome Metabólica .................................................................................................. 25
2.3 Resistência Insulínica .................................................................................................. 26
3 MÉTODOS .................................................................................................................. 28 3.1 Delineamento ................................................................................................................ 28
3.2 Período de coleta de dados .......................................................................................... 28
3.3 Amostragem ................................................................................................................. 28
3.3.1 Critérios de inclusão ................................................................................................... 28
2.1.2 Critérios de exclusão .................................................................................................. 29
3.4 Instrumentos de coleta de dados ................................................................................ 29
3.5 Examinador .................................................................................................................. 30
3.6 Aspectos éticos ............................................................................................................. 31
3.7 Análise estatística ......................................................................................................... 31
4 ARTIGO ....................................................................................................................... 32 4.1 Artigo em português ................................................................................................... 32
Resumo ................................................................................................................................ 32
Abstract ............................................................................................................................... 33
Introdução ............................................................................................................................ 34
Métodos ............................................................................................................................... 34
Análise Estatística .............................................................................................................. 35
Resultados ............................................................................................................................ 36
Discussão ............................................................................................................................. 42
Conclusão ........................................................................................................................... 44
Referências .......................................................................................................................... 45
CONCLUSÃO ............................................................................................................... 47
CONSIDERAÇÕES FINAIS ................................................................................... 48
REFERÊNCIAS ........................................................................................................... 49
ANEXOS .......................................................................................................................... 54
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1 INTRODUÇÃO
O vitiligo é uma dermatose com prevalência de 0,1% a 2% na população mundial.
Afeta ambos os sexos e todas as raças (Alikhan, 2011). Não há estudos sobre a prevalência do
vitiligo no Brasil.
Esta doença é diagnosticada na maioria das vezes pela anamnese e exame físico.
Clinicamente é definido por manchas hipocrômicas e/ou acrômicas, distribuídas em diversas
localizações da superfície corporal. Pode ser classificado em subtipos: localizado (focal e
segmentar), generalizado (vulgar, acrofacial e misto) e universal (quando acomete 50% da
pele ou das mucosas) (Ezzedine, 2012).
O vitiligo é uma desordem adquirida da pigmentação, caracterizada pela perda
progressiva dos melanócitos da epiderme (Ortonne, 2011). A etiologia da perda dos
melanócitos é de provável causa multifatorial, associada a fatores autoimunes, genéticos,
citotóxicos e neurais (Dell’anna, 2006; Kemp, 2011). As citocinas são importantes
marcadores de autoimunidade e, além disso, são também marcadores de inflamação. As
citocinas pró-inflamatórias podem ser responsáveis por causar aterogênese e resistência
periférica à insulina, podendo contribuir para a instalação de critérios clínicos relacionados
com a síndrome metabólica (SM) (Moretti, 2002). A SM é um transtorno complexo
representado por um conjunto de fatores de risco cardiovascular, usualmente relacionados à
deposição central de gordura e à resistência à insulina (Penalva, 2008; Diretriz, 2005). Neste
estudo, foi utilizada a classificação para diagnóstico de SM proposta pela (International
Diabetes Federation) IDF, que inclui circunferência abdominal, glicemia de jejum, HDL-
colesterol, triglicerídeos e pressão arterial. A resistência insulínica foi calculada pelo índice de
HOMA-IR, que utiliza glicemia de jejum e insulina. Não há estudos sobre a relação entre
vitiligo e SM na literatura.
17
1.1 Justificativa
Apesar de o vitiligo ser uma doença cutânea considerada danosa pelo prejuízo estético,
estudos demonstram também associação desta doença com patologias autoimunes, como
diabete melito tipo 1 e tireoidites autoimunes, e com fatores causadores de aterogênese,
podendo estar relacionado com resistência insulínica e obesidade, aumentando o risco destes
pacientes para doenças cardiovasculares (Ongenae, 2003; Rezaei, 2007).
Justifica-se a realização deste trabalho por não existirem estudos avaliando a
prevalência de SM em pacientes com diagnóstico de vitiligo.
1.2 Objetivos
1.2.1 Objetivo geral
Avaliar a prevalência de síndrome metabólica em pacientes com vitiligo.
1.2.2 Objetivos específicos
Estabelecer a relação de síndrome metabólica e vitiligo, realizando comparação com a
extensão e o tempo de evolução da doença. Estabelecer a prevalência de resistência insulínica
nos pacientes com vitiligo através do escore HOMA-IR.
18
2. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
2.1 Vitiligo
O vitiligo é um achado dermatológico relativamente comum, com prevalência média
de 0,5 a 2% na população mundial, havendo variações nas diferentes regiões (Alikhan, 2011).
Não há estudos que estimem a prevalência de vitiligo no Brasil. É uma doença adquirida, de
origem multifatorial, caracterizada por manchas branco-nacaradas bem delimitadas, de
diferentes formas, com tendência a aumento de tamanho. Ocorre pela perda progressiva dos
melanócitos da camada basal da pele. Pode afetar a pele e as mucosas. Adultos e crianças de
ambos os sexos são igualmente acometidos, sem diferença entre as raças. Metade dos
pacientes iniciam a doença antes dos 20 anos. O risco de desenvolver a doença é independente
de fototipo, raça e sexo (Steiner, 2004).
Figura 1. Manchas branco-nacaradas, bem delimitadas, com formato irregular, localizadas na
região cervical anterior
Os locais mais acometidos são a cabeça, os membros e o tronco, já os menos afetados
são as mucosas (Ortonne, 2011).
19
O diagnóstico é clínico na maioria dos casos. A biópsia da lesão pode ser realizada
quando se quer afastar outra doença, como hanseníase ou outras leucodermias, e quando as
características clínicas não são completamente típicas (Kawakami, 2011). Na histologia, é
representado pela diminuição ou ausência de melanócitos (Sahni, 2014).
2.1.1 Classificação diagnóstica
Há diversas formas de classificação do vitiligo. Dentre as formas qualitativas, uma das
classificações propostas, e que será utilizada neste estudo, depende da distribuição e da
porcentagem de superfície corporal despigmentada. É dividida em localizada, generalizada e
universal (Ezzedine, 2012)
A forma localizada é dividida em focal, que acomete determinada área, sem
distribuição específica; segmentar, que segue a distribuição de um dermátomo; e mucosa, no
qual apenas as mucosas são afetadas.
A forma generalizada pode ser classificada em acrofacial, quando há lesões nas
extremidades e face; vulgar, quando apresenta distribuição variável; e misto, quando ocorre a
combinação dos dois tipos.
A forma universal corresponde à despigmentação de 50% ou mais da pele e/ou
mucosas.
Não há nenhum método de quantificação do vitiligo com acurácia superior aos demais.
Alguns estudos demonstraram que o VASI (Vitiligo Area Score Index), a regra dos nove e a
lâmpada de Wood são, provavelmente, as melhores técnicas para quantificação da extensão e
progressão do vitiligo na prática clínica e nos estudos clínicos (Kawakami, 2011).
O VASI é calculado através da soma de todas as áreas despigmentadas, multiplicado
pela porcentagem de despigmentação de cada área do corpo (Alghamdi, 2012).
A área é calculada através da medida de uma unidade de mão, que engloba a palma
mais a superfície volar de todos os dígitos, e corresponde a 1% da área corporal total. O corpo
é dividido em cinco regiões: mãos, extremidades superiores, tronco, extremidades inferiores e
pés. A região axilar é incluída nas extremidades superiores e as nádegas e região inguinal, nas
extremidades inferiores.
A despigmentação de cada área é expressa por porcentagens, 100% (não há pigmento
presente); 90% (manchas de pigmento estão presentes); 75% (a área hipocrômica excede a
20
área pigmentada); 50% (áreas iguais de pigmentação e despigmentação); 25% (a área
pigmentada excede a área hipocrômica) e 10% (apenas algumas manchas de hipocromia estão
presentes) (Figura 2). O escore engloba valores de 0 a 100. Quanto mais próximo de 100,
mais extensa a doença.
VASI = ∑ [Unidades de mão (%)] x [Despigmentação]
(Todas as partes do corpo)
Figura 2. Porcentagem de pigmentação para o cálculo do score VASI (Vitiligo Area Score
Index) nos pacientes com vitiligo (Hamzavi, 2004).
21
2.1.2 Etiopatogenia
A etiopatogenia exata do vitiligo ainda não foi definida, mas existem muitas teorias,
como autoimune, genética, citotóxica, autotóxica de melanócitos, neural e bioquímica. As
etiopatogenias sugeridas estão provavelmente interligadas, e todas têm um papel importante
na gênese do vitiligo (Alikhan, 2011). Envolve interação entre múltiplos genes, eventos
imunológicos e interações do ambiente (Lu, 2014).
A etiologia autoimune parece ser a mais aceita, sugerindo a destruição dos
melanócitos por autoanticorpos. Esta teoria se baseia na frequente associação entre vitiligo e
doenças autoimunes, como anemia perniciosa, diabete melito, tireoidites e alopecia areata.
(Kemp, 2001)
A maior associação evidenciada é com as doenças da tireóide, principalmente
tireoidite de Hashimoto e doença de Graves. O vitiligo frequentemente precede o quadro de
disfunção da tireóide (Ongenae, 2003).
A etiologia citotóxica baseia-se na elevação das citocinas pró-inflamatórias,
principalmente interleucina-6 (IL-6) e interleucina-2 (IL-2), que podem ter um papel
importante na citotoxicidade aos melanócitos. Singh e colaboradores avaliaram 80 pacientes
com vitiligo e evidenciou um aumento da IL-6 nos pacientes com vitiligo, principalmente
naqueles com maior tempo de evolução da doença (> 15 anos). A IL-6 é produzida por
linfócitos mononucleares que induzem a expressão de moléculas de adesão intercelular 1
(ICAM-1) nos melanócitos, facilitando as interações leucócito-melanócito, levando a ativação
de plasmócitos e subsequente aumento na produção de anticorpos, que produziriam o dano
nos melanócitos. Neste estudo, a elevação de fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) e IL-2
não mostrou diferenças entre os grupos (Singh, 2012).
Moretti e colaboradores, demonstraram que nos locais de pele acometidos pelo vitiligo
há redução de citocinas que estimulam a melanogênse, como fator estimulador de colônia de
granulócitos e macrófagos (GM-CSF), SCF e o fator de crescimento do fibloblasto-beta
(bFGF), (figuras 3, 4 e 5) e aumento da expressão de citocinas inibitórias da atividade do
melanócito, como IL-6 e TNF-alfa (figuras 6 e 7). (Moretti, 2002).
22
Figura 3 – Expressão de GM-CSF nos sítios perilesional (A) e na lesão (B) (setas
brancas)
Adaptado de Moretti, et al, 2002
Figura 4 - Expressão de bFGF nos sítios perilesional (A) e na lesão (B) (setas brancas)
Adaptado de Moretti, et al, 2002
23
Figura 5 - Expressão de SCF nos sítios perilesional (A) e na lesão (B) (setas brancas)
Adaptado de Moretti, et al, 2002
Os linfócitos T CD8 melanócito-reativos parecem estar em maior concentração no
sangue periférico de pacientes com vitiligo em atividade do que em indivíduos hígidos.
(Wankowicz-Kalinska, 2003). Infiltração perilesional de linfócitos T CD8 também
reconhecem antígenos contra o melanócito e desenvolvem citotoxicidade para melanócitos
autólogos (Van den Boorn, 2009). Linfócitos T helper 17 também têm sido implicado na
patogênese do vitiligo (Bassiouny, 2010).
Figura 6 - Expressão de IL-6 nos sítios perilesional (A) e lesional (B) (setas brancas)
Adaptado de Moretti, et al, 2002
24
Figura 7 - Expressão de TNF-alfa nos sítios perilesional (A) e lesional (B) (setas
brancas)
Adaptado de Moretti, et al, 2002
Enzimas responsáveis por processos antioxidantes, como catalase e glutation
peroxidase tem sido implicadas na susceptibilidade ao vitiligo, apesar dos resultados de
estudos serem conflitantes (Lu, 2014).
Recentemente, estudos sugeriram que o estresse oxidativo causado pelos radicais
livres (ROS) pode ser o evento desencadeante e perpetuador da disfunção dos melanócitos
vista no vitiligo (Chen, 2014).
2.1.3 Tratamento
O vitiligo apresenta um número limitado de tratamentos, e nenhum deles oferece a
cura da doença.
A fototerapia é a opção de primeira linha no tratamento do vitiligo. Pode ser utilizada
de forma isolada ou associada com tratamentos tópicos, sistêmicos ou cirúrgicos. O UVB-NB
é um dos métodos mais utilizados, e tem mostrado excelentes resultados. O Excimer laser de
25
308 nm foi estudado e mostrou eficácia similar ao UVB-NB. O UVA1 mostrou-se ser menos
eficiente do que o UVB-NB, e tem valor limitado como monoterapia. É bastante utilizado
associado aos psoralenos, tanto tópicos quanto orais (Korobko, 2012).
Tacrolimus é um imunomodulador que tem a habilidade de interferir em vias
autoimunes e inflamatórias. Ele se liga à proteína ligadora FK506. Esse complexo inibe a
fosforilação do fator transcriptor calcineurina mediado e, assim, inibe a expressão de diversas
citocinas pró-inflamatórias. Em geral, o tacrolimus é bem tolerado topicamente, e é uma boa
opção para pacientes com contraindicação a fototerapia e em uso de corticóide por longo
período. Dois estudos indianos, realizados por Bhuvana e cols em 2011, mostrou a eficácia co
tacrolimus em um estudo não controlado e Kathuria e cols em 2012 realizaram ensaio clínico
randomizado comparando tacrolimus ao propionato de fluticasona, mostrando uma
repigmentação pequena, não satisfatória, das lesões do vitiligo em ambos os grupos, sem
diferença significativa. Em 2011, Ho e colaboradores realizaram um ensaio clínico
randomizado comparando tacrolimus vs clobetasol, e demonstraram que ambos os
tratamentos ofereceram benefício similar na repigmentação das lesões, notando que as lesões
faciais responderam melhor e mais rapidamente das não faciais.
O uso no vitiligo ainda não é regulamentado pela FDA. O pimecrolimus, outro
inibidor da calcineurina, mostrou-se menos eficiente do que outros corticóides (Sahni, 2014).
Análogos da vitamina D falharam em mostrar melhora da pigmentação nas lesões de
vitiligo quando usados de forma isolada. Estudos ainda investigam se a associação do
calciprotrieno com dipropionato de betametasona possa ter um efeito melhor nas lesões de
áreas mais sensíveis, como a face, servindo como poupador de corticoide (Korobko, 2012).
Outras terapias tópicas foram testadas, como 5FU, extrato de Cucumis melo, creme de
tetrahidrocurcuminóide e extrato de placenta, mas não mostraram eficácia no tratamento do
vitiligo (Korobko, 2012).
Os corticóides orais e os psoralenos – utilizados em associação com a fototerapia
UVA1 – são os tratamentos sistêmicos disponíveis para o vitiligo. A suplementação com
sulfato de zinco não mostrou eficácia. O uso oral de vitamina E também foi testado, falhando
em promover benefícios no tratamento, mesmo em associação com corticóides tópicos e
fototerapia. Em dois estudos, o extrato de Ginkgo biloba por via sistêmica, mostrou
estabilização das lesões nos pacientes com vitiligo (Parsad, 2003; Szczurko, 2011).
Procedimentos cirúrgicos são considerados como última opção de tratamento para o
vitiligo. Os métodos consistem na introdução de melanócitos para repigmentar a lesão
26
vitiligóide. Os principais métodos utilizados são enxerto tecidual e transplante de suspensão
de células melanocíticas (Korobko, 2012).
Muitos dos pacientes com vitiligo são resistentes a inúmeros tratamentos. Novas
terapêuticas têm sido testadas. Laser de CO2 fracionado combinado com exposição solar pode
ser efetivo e seguro no tratamento do vitiligo refratário (Hélou, 2014).
Além das tentativas de repigmentação das lesões, uma alternativa quando há
acometimento extenso da superfície corporal é a remoção da pigmentação residual nas áreas
da pele não acometidos pelo vitiligo, para promover um resultado estético uniforme mais
aceitável. Nos EUA apenas o uso do monobenzil éter de hidroquinona é aprovado para este
propósito (Webb, 2014).
2.2 Síndrome Metabólica
A SM é uma entidade clínica representada pela ocorrência de múltiplas desordens
metabólicas e vasculares que são fatores de risco para doença cardiovascular e diabete melito
tipo 2. Caracteriza-se pela presença de dislipidemia aterogênica (hipertrigliceridemia, níveis
elevados de apolipoproteína B, partículas de LDL-colesterol pequenas e densas e níveis
baixos de HDL-colesterol); hipertensão arterial; hiperglicemia; estados pró-trombótico e pró-
inflamatório. A obesidade abdominal e a resistência insulínica parecem ter um papel
fundamental na gênese da SM (Penalva, 2008). Existem três classificações de diferentes
entidades: Organização Mundial de Saúde (OMS), National Cholesterol Education
Program’s Adult Treatmente Panel III (NCEP-ATP III) e International Diabetes Federation
(IDF). Neste estudo foi utilizada a classificação proposta pela IDF (Tabela 1). A presença da
obesidade abdominal é critério obrigatório, devendo ser associado a mais dois critérios dentre
os quatro restantes para completar o diagnóstico da síndrome metabólica.
27
Tabela 1 - Critérios para SM da IDF
Tabela 1. Critérios IDF
Obesidade
CRITÉRIO
OBRIGATÓRIO
Circunferência abdominal > 94 cm em homens europeus
e > 80 cm em mulheres
Glicose plasmática
> 100 mg/dL ou diagnóstico prévio de diabete melito
Triglicerídeos > 150 mg/dL ou tratamento para dislipidemia
HDL < 40 mg/dL em homens ou < 50 mg/dL em mulheres
Pressão Arterial Pressão sistólica > 130 mmHg ou diastólica > 85 mmHg ou
tratamento para hipertensão arterial
2.3 Resistência insulínica
A resistência insulínica (RI) tem um papel fundamental na gênese da síndrome
metabólica. Em populações normais, a RI ocorre em 20 a 25% dos indivíduos. Himsworth e
Kerr, nos anos 30, realizaram o primeiro teste para o estudo da sensibilidade da insulina, e
observaram que o indivíduo jovem e magro era mais sensível à insulina do que indivíduos
mais velhos e obesos. Também demonstraram que dietas ricas em carboidratos e pobres em
gorduras aumentavam a sensibilidade à insulina (Bergman, 1985).
Os métodos de avaliação da RI podem ser diretos ou indiretos. Os métodos diretos
analisam os efeitos da insulina injetada em um indivíduo. Já os indiretos avaliam a ação da
própria insulina endógena (Geloneze, 2006).
A dosagem da insulina de jejum é uma forma simples para avaliação da sensibilidade à
insulina. Nos indivíduos resistentes à insulina, as concentrações plasmáticas estão elevadas,
principalmente em relação à glicose dosada na mesma amostra. As críticas quanto a sua
28
interpretação levam em consideração a fraca correlação com a ação insulínica in vivo e pela
possível reação cruzada com a pró-insulina. (Geloneze, 2006).
A técnica do clamp euglicêmico permite a mensuração da captação total de glicose em
resposta a uma hiperinsulinemia fixa, e constitui o padrão-ouro para a avaliação da ação da
insulina segundo a American Diabetes Association (ADA). No entanto é um método invasivo
realizado apenas em pesquisas (ADA, 1998).
Turner e colaboradores desenvolveram um modelo matemático que prediz a
sensibilidade à insulina, utilizando-se a medida da glicemia e insulina de jejum. Esse método
foi chamado de HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance). Eles se
basearam em dados da literatura para construir curvas relacionando o estado de homeostasia e
a resposta insulínica de indivíduos saudáveis com variados graus de comprometimento de
célula beta. O cálculo se define como: insulina sérica de jejum (mU/L) x glicemia de jejum
(mmol/L) / 22.5. Para transformar a glicemia de jejum de mg/dL em mmol/L multiplica-se
por 0,0551. Na publicação original, os autores encontraram correlação positiva entre a RI
avaliada pelo HOMA e pelo clamp (r = 0,88, p < 0,0001). O HOMA tem ganhado aceitação
com a publicação de novos estudos realizados em indivíduos com graus variados de obesidade
e tolerância à glicose (Turner, 1985).
No estudo BRAMS (Brazilian Metabolic Syndrome Study), foi definido o valor de
corte para o diagnóstico da RI, quando o HOMA-IR for maior que 2,71. Este estudo foi
efetuado com 1371 brasileiros, com idade média de 40 anos, IMC médio de 34 kg/m2 e sem
alterações metabólicas (Geloneze, 2009).
29
3 MÉTODOS
3.1 Delineamento
O tipo de delineamento de pesquisa proposto para o estudo é transversal.
3.2 Período de coleta de dados
Os dados foram coletados entre março de 2013 e janeiro de 2014.
3.3 Amostragem
A amostra foi selecionada por conveniência, a partir dos pacientes com vitiligo em
acompanhamento no ambulatório de Dermatologia do Hospital Universitário de Santa Maria
(HUSM).
Foram convidados a participar da pesquisa, como indivíduos não expostos ao vitiligo,
pacientes que buscaram atendimento no Serviço de Dermatologia por queixas estéticas, como
melasma, melanose, telangiectasias e poiquilodermia, e que consultavam no ambulatório de
Cosmiatria do HUSM. Os indivíduos precisavam não ter diagnóstico de vitiligo.
3.3.1 Critérios de inclusão
Os critérios de inclusão foram o diagnóstico de vitiligo conforme critérios clínicos,
consentimento verbal e escrito de participação no estudo em pacientes com 18 anos ou mais.
30
3.3.2 Critérios de exclusão
Os critérios de exclusão foram a não concordância (TCLE) do paciente em participar
do estudo, aqueles atendidos fora do período pré-estabelecido, paciente com diagnóstico de
neoplasia e se tivessem com idade menor do que 18 anos.
3.4 Instrumentos de coleta de dados
Os pacientes foram avaliados por meio de exame físico e anamnese durante a consulta
rotineira no ambulatório de dermatologia, com alocação de tais dados em ficha específica de
coleta padronizada de dados direcionados ao estudo (Anexo 1). A ficha de coleta englobou
características como sexo, idade, fototipo - através da classificação de Fitzpatrick modificada
(tabela 2) (Sachdeva, 2009). Também, tempo de evolução da doença em meses, profissão,
estado civil, padrão lesional cutâneo, método de avaliação qualitativa do vitiligo (que é
dividido em 3 grandes grupos: localizado, generalizado e universal); VASI (índice de área
acometida pelo vitiligo), método de avaliação quantitativa do vitiligo, descrito na revisão de
literatura.
Tabela 2. Fototipos pela classificação de Fitzpatrick (Sachdeva, 2009)
Fototipo Caracteristicas Sensibilidade ao sol
I Pele branca, queima com facilidade, nunca bronzeia Muito sensível
II Pele branca, queima com facilidade, bronzeia muito
pouco
Sensível
III Morena clara, queima moderadamente, bronzeia
moderadamente
Normal
IV Morena Moderada, queima pouco, bronzeia com
facilidade
Normal
V Morena escura, queima raramente, bronzeia bastante Pouco sensível
VI Negra, nunca queima, totalmente pigmentada Insensível
31
No exame físico, foram realizadas medidas da circunferência abdominal (CA), aferida
na metade da distância entre a crista ilíaca e o rebordo costal inferior, em centímetros; pressão
arterial, aferida em duas medidas, na posição sentada após cinco minutos de repouso, em
milímetros de mercúrio (mmHg); peso, em quilogramas, aferido sem calçados e com roupas
leves; altura, em centímetros; e o cálculo do Índice de Massa Corporal (IMC): peso dividido
pela altura ao quadrado.
Os exames laboratoriais para avaliação da resistência insulínica e síndrome metabólica
foram: colesterol total, triglicerídeos, HDL-colesterol, glicemia de jejum, através do método
colorimétrico enzimático, pelo aparelho Dimension, Siemens e, insulina sérica, através do
método de quimioluminescência, pelo aparelho Architect, Abott. O LDL-colesterol foi
calculado através da fórmula: LDL-colesterol = colesterol total – HDL-colesterol –
triglicerídeos/5. O cálculo não foi realizado se os níveis de triglicerídeos fossem maiores do
que 400 mg/dL. Os exames foram coletados na rotina do Laboratório de Análises Clínicas do
Hospital Universitário de Santa Maria, com 12 horas de jejum (Santos, 2009).
Para o cálculo de resistência insulínica foi utilizado o homeostasis model assessment
(HOMA-IR), com fórmula matemática que utiliza a insulina sérica e a glicemia de jejum –
HOMA-IR é igual a glicemia em mmol/L vezes a insulina em um/L, divididos por 22,5. A
glicemia medida em nosso laboratório é em mg/dL e por isso foi convertida em mmol/L
multiplicando-se por 0,0551.
Valores de HOMA-IR maiores ou iguais a 2,7 foram utilizados para definição de
resistência insulínica, conforme Geloneze (Geloneze, 2009).
3.5 Examinador
A coleta de dados foi realizada pela autora do projeto, e por bolsista auxiliar, estudante
de medicina, previamente treinada, que realizou aferição de circunferência abdominal, peso,
altura e pressão arterial nos pacientes sem vitiligo.
32
3.6 Aspectos éticos
O projeto teve suas atividades iniciadas após registro na Direção de Ensino e Pesquisa
do Hospital Universitário de Santa Maria e aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa da
Universidade Federal de Santa Maria, sob o Certificado de Apresentação para Apreciação
Ética (CAAE): 11462112.1.0000.5346, aprovado em 08/01/2013.
Os dados foram coletados exclusivamente para a finalidade da pesquisa e serão
armazenados no arquivo do ambulatório de Dermatologia do Hospital Universitário de Santa
Maria, por um período de 5 anos, sob responsabilidade dos pesquisadores. Após este período,
os dados serão destruídos, conforme consta no Termo de Confidencialidade (Anexo 1).
Participarão da pesquisa os indivíduos que concordarem em assinar o “Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido”, após seu processo de obtenção, ou seja, exposição dos
objetivos, riscos e de mais itens do documento. (Anexo 2).
O protocolo do estudo está de acordo com a Declaração de Helsinki (Rickham, 1964).
Nenhum dos procedimentos utilizados ofereceu riscos à dignidade do paciente.
Poderia causar algum desconforto emocional ao responder perguntas ou no momento da
retirada das fotografias ou desconforto físico mínimo no momento da coleta do exame de
sangue. O paciente poderá beneficiar-se indiretamente através dos resultados desta pesquisa.
Não há benefício direto para o paciente pela participação neste estudo.
3.7 Análise estatística
Os dados foram digitados no programa Excel e, posteriormente exportados para o
programa SPSS v. 18.0 para análise estatística.
As variáveis categóricas foram descritas por frequências e percentuais e comparadas
entre os grupos pelo teste de Qui-quadrado com correção de Yates. As variáveis quantitativas
foram descritas pela média e o desvio padrão e comparadas pelo teste t de Student para
amostras independentes. Foram correlacionadas as variáveis quantitativas entre si pelo
coeficiente de correlação de Spearman.
Valores de probabilidade (p) menores do que 0,05 foram considerados estatisticamente
significativos. Todos os testes foram bi-caudais.
33
4. ARTIGO
Análise da relação entre vitiligo e síndrome metabólica
Resumo
Fundamentos: O vitiligo é uma desordem adquirida da pigmentação. Sua etiologia é
desconhecida, principalmente autoimune, associada com elevação de citocinas pró-
inflamatórias. As citocinas estimulariam a aterogênese, criando um estado de síndrome
metabólica.
Objetivos: O objetivo desde estudo é analisar a relação entre vitiligo e síndrome metabólica.
Métodos: É um estudo transversal que avaliou 96 pacientes (47 com vitiligo e 49 sem
vitiligo), atendidos no Hospital Universitário de Santa Maria–RS, no período de março/2013 a
janeiro/2014. Os pacientes com vitiligo foram selecionados por diagnóstico clínico, avaliados
pela extensão da doença na pele e pelo tempo de evolução. Foram avaliados os critérios
diagnósticos de síndrome metabólica (SM) pela International Diabetes Federation (IDF):
circunferência abdominal (CA), pressão arterial, dosagem sérica de colesterol total, HDL-
colesterol (HDL-c) e triglicerídeos. A resistência insulínica (RI) foi avaliada pelo cálculo do
HOMA-IR.
Resultados: A prevalência da SM entre os pacientes com vitiligo e sem vitiligo não mostrou
diferença significativa (36,2% vs. 38,3%, p = 1,00). A CA diferiu entre os grupos (95,5 cm vs.
90,5 cm, p = 0,046). Os níveis de HDL-c foram menores no grupo com vitiligo (48,2 mg/dL
vs 57,7 mg/dL, p = 0,002) , mantendo-se significativos na subanálise dos pacientes do sexo
feminino (p = 0,012). O HOMA-IR também não apresentou diferença entre os grupos
(2,6±1,8 vs. 2,0±1,1, p=0,285). Não houve associação de SM com tempo de evolução e nem
com a extensão de acometimento do vitiligo.
Conclusão: Não foi encontrada relação entre vitiligo e SM, entretanto, o HDL foi mais baixo
e a CA maior nos pacientes com vitiligo, e houve correlação inversa (r = - 0,31 , p = 0,045)
entre valores de HDL-c e insulina apenas no grupo com vitiligo.
Palavras-chave: Vitiligo. Síndrome Metabólica. Resistência Insulínica. Prevalência.
Dermatologia.
34
Analysis of the relation betwenn vitiligo and metabolic syndrome
Abstract
Background: Vitiligo is an acquired, depigmenting disorder. The etiology is unknown, but
mostly autoimmune, associated with high levels of pro-inflammatory cytokines. These
cytokines would stimulate atherosclerosis and develop metabolic syndrome.
Objectives: The aim of this study was to evaluate the relationship between vitiligo and
metabolic syndrome.
Methods: This is a transversal study, with 96 patients (47 with and 49 without vitiligo)
treated at Hospital Universitário de Santa Maria – RS, from March 2013 to January 2014. The
vitiligo patients were selected by clinical diagnosis and the criteria of extension and time of
disease were evaluated. The diagnostic criteria for metabolic syndrome were assessed,
following IDF: total cholesterol, high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-c), triglycerides,
waist circumference and blood pressure. We evaluated the insulin resistance through the
homeostasis model assessment-insulin resistance (HOMA-IR).
Results: The MS prevalence between the groups does not show significant difference (36,2%
vs. 38,3%, p=1,000). Waist circumference was different between groups (95,5 vs. 90,5 cm).
Vitiligo group showed smaller levels of HDL-c (48,2 mg/dL vs 57,7 mg/dL, p<0,001), and
this difference was sustained in the sub-analysis of female patients. HOMA-IR did not show
difference between groups. Metabolic syndrome was not associated with extension and
evolution time of vitiligo
Conclusion: This study did not reveal relation between vitiligo and MS. HDL-c was smaller
in vitiligo patients, and there was inverse correlation ( r = -0,30, p = 0,045) between HDL-c
and insulin only in vitiligo group.
Key words: Vitiligo. Metabolic Syndrome, Insulin Resistance. Prevalence. Dermatology.
35
Introdução
O vitiligo é uma dermatose de prevalência variável na população mundial, entre 0,34 e
4% (1-5). No Brasil, há escassez de estudos de prevalência para essa doença. O vitiligo é uma
desordem cutânea adquirida da pigmentação, caracterizada pela perda progressiva dos
melanócitos da epiderme (4,6). A etiologia da perda dos melanócitos é de provável causa
multifatorial, associando fatores autoimunes, genéticos, citotóxicos e neurais (7-10). As
citocinas são importantes marcadores de autoimunidade e inflamação, podendo estar
envolvidas na etiologia do desenvolvimento do vitiligo. As citocinas pró-inflamatórias, que
incluem Fator de Necrose Tumoral Alfa (TNF-alfa), Interleucina-1 (IL-1) e interleucina-6
(IL-6), podem ser responsáveis por causar aterogênese e resistência periférica à insulina,
fatores que podem contribuir para a instalação dos critérios clínicos englobados pela síndrome
metabólica (SM) (4). A SM é um transtorno complexo representado por um conjunto de
fatores de risco cardiovascular, usualmente relacionados à deposição central de gordura e à
resistência à insulina (11,12,13). Há apenas um estudo investigativo relacionando vitiligo e
resistência insulínica, e nenhum artigo publicado pesquisando uma relação entre vitiligo e
síndrome metabólica (2). O objetivo deste estudo foi determinar a prevalência de síndrome
metabólica em pacientes com vitiligo.
Métodos
O estudo incluiu um total de 96 pacientes. Destes, 47 pacientes com vitiligo e 49
pacientes sem vitiligo. A coleta de dados foi realizada no período de janeiro de 2013 a janeiro
de 2014, com a aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa, e reuniu as seguintes variáveis:
sexo, idade, fototipo, profissão, estado civil, caracterização do vitiligo, tempo de evolução da
doença, tabagismo, HAS e DM. A caracterização do vitiligo foi feita de modo categórico e
quantitativo. A classificação categórica descreve o vitiligo em: localizado focal, localizado
segmentar, generalizado acrofacial, generalizado vulgar, generalizado misto e universal
(14,15). A caracterização quantitativa foi feita através do VASI (escore de medida da área
acometida pelo vitiligo) (16,17).
Os pacientes sem vitiligo foram selecionados através do ambulatório de cosmiatria,
com queixas estéticas, como melanoses, telangiectasias e melasma. Foram excluídos deste
grupo os pacientes com vitiligo.
36
Os exames laboratoriais foram coletados no Laboratório de Análises Clínicas do
Hospital Universitário de Santa Maria, com 12 horas de jejum: colesterol total, triglicerídeos,
HDL-colesterol, glicemia de jejum, estes através do método colorimétrico enzimático, pelo
aparelho Dimension, Siemens e, insulina sérica, através do método de quimioluminescência,
pelo aparelho Architect, Abott.
O homeostasis model assessment (HOMA-IR), foi calculado através da fórmula
matemática que utiliza a insulina sérica e a glicemia de jejum – HOMA-IR é igual a glicemia
em mmol/L vezes a insulina mU/L, divididos por 22,5. O ponto de corte utilizado para
definição de resistência insulínica foi 2,7, baseado no estudo brasileiro de Geloneze (18,19).
Foram realizadas aferições da circunferência abdominal (CA), pressão arterial, peso e
altura de todos os pacientes. A CA foi aferida na metade da distância entre a crista ilíaca e o
rebordo costal inferior, em centímetros; a pressão arterial aferida na posição sentada, após
cinco minutos de repouso, em mmHg; o peso foi aferido sem calçados e com roupas leves, em
centímetros e a altura foi aferida sem sapato, com postura ereta, em centímetros.
Análise Estatística
Os dados foram digitados no programa Excel e, posteriormente, exportados para o
programa SPSS versão 18.0 para análise estatística. Foram descritas as variáveis categóricas
por frequências e percentuais, e comparadas entre os grupos pelo teste de Qui-quadrado com
correção de Yates e pelo teste Exato de Fisher. As variáveis quantitativas de distribuição
assimétrica foram descritas pela mediana (variação), e comparadas pelo teste U de Mann
Whitney. As variáveis quantitativas de distribuição simétrica foram descritas pela média e
desvio padrão e comparadas pelo teste t de Student para amostras independentes. Foi
considerado um nível de significância de 5%.
Resultados
Neste estudo foi avaliado um total de 96 pacientes. Destes, 47 pacientes (49,0%)
tinham diagnóstico de vitiligo.
37
A caracterização do vitiligo, avaliada nos 47 pacientes com a doença, o subtipo
generalizado vulgar foi o mais prevalente na amostra, com 38,3%, seguido pelo subtipo
localizado focal (19,1%), generalizado misto (17,0%), generalizado acrofacial (10,6%),
universal (8,5%) e localizado segmentar com a menor prevalência (6,4%) (Figura I).
Figura I. Caracterização do vitiligo por subtipos
A tabela 1 descreve as principais características dos pacientes com e sem vitiligo.
Conforme demonstrado na Tabela 1, a frequência de mulheres foi maior em ambos os
grupos, porém, significativamente mais elevada nos pacientes sem vitiligo (66% vs 90%, p =
0,01). O diagnóstico de DM tipo 2 foi mais prevalente no grupo sem vitiligo (9% vs. 33%, p =
0,008). Os grupos com e sem vitiligo não diferiram, respectivamente, quanto a idade (46 vs
43 anos), frequência de tabagismo (17% vs 6%), e de HAS (26% vs 31%).
38
Dentre os critérios diagnósticos para síndrome metabólica, o HDL e a circunferência
abdominal diferiram entre os grupos. O grupo com vitiligo apresentou menores níveis de
HDL (48,2 vs. 57,7 mg/dL) e maior CA (95,5 vs. 90,5 cm) (Figura I). A altura diferiu entre os
grupos. Pacientes com vitiligo foram mais altos do que pacientes sem vitiligo. Os demais
exames laboratoriais (TG, glicemia, CT, LDL e insulina) e as demais medidas (Peso, PAS,
PAD, IMC e HOMA-IR) não mostraram diferença entre os dois grupos.
Tabela 1. Comparação entre as variáveis dos pacientes com e sem vitiligo
Variáveis Com Vitiligo
(n = 47)
Sem Vitiligo
(n = 49)
P
Sexo Masculino
Feminino
16 (34%)
31 (66%)
5 (10%)
44 (90%)
0,010
Idade (anos) 46 ± 17 43 ± 12 0,295
Tabagismo 8 (17,0%) 3 (6,0%) 0,175
HAS prévia (mmHg) 12 (26%) 15 (31%) 0,744
DM 4 (9%) 16 (33%) 0,008
Peso (kg)
IMC (kg/m2)
CA (cm)
PAS (mmHg)
PAD (mmHg)
Glicemia (mg/dL)
CT (mg/dL)
HDL (mg/dL)
Insulina (um/L)
HOMA-IR
SM
RI
72,6 ± 18,1
26,4 ± 4,8
95,5 ± 12,9
126 ± 21
82 ± 12
98,0 ± 12,3
186,9 ± 43,2
48,2 ± 13,5
10,6 ± 6,7
2,6 ± 1,8
17 (36%)
18 (38%)
67,7 ± 12,9
26,3 ± 5,0
90,5 ± 11,3
120,5 ± 14,3
78 ± 10
94,5 ± 13,4
202,1 ± 34,1
57,7 ± 14,9
8,6 ± 4,4
2,0 ± 1,1
18 (37%)
12 (25%)
0,132
0,922
0,046
0,108
0,383
0,194
0,059
0,002
0,104
0,055
1,000
0,284 HDL, HDL-colesterol. TG, triglicerídeos. CA, circunferência abdominal. PAS, pressão arterial sistólica. PAD,
pressão arterial diastólica. IMC, índice de massa corporal. CT, colesterol total. LDL, LDL-colesterol. HOMA-
IR, Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance, SM, síndrome metabólica. RI, resistência insulínica.
Variáveis quantitativas normais descritas pela média±desvio padrão, e não-normais pela mediana (variação).
Variáveis categóricas comparadas pelo teste de Qui-quadrado com correção de Yates e quantitativas normais
pelo teste t de Student para amostras independentes e não-normais pelo teste U de Mann Whitney.
A síndrome metabólica foi diagnosticada em 35 pacientes (37,2%). Entre os pacientes
com vitiligo, 17 (36,2%) apresentaram SM. Não houve diferença na prevalência de SM nos
pacientes com vitiligo e sem vitiligo (36,2 vs. 38,3%, p = 1,000).
A resistência insulínica, diagnosticada através do HOMA-IR >2,7, foi presente em
38% dos pacientes com vitiligo e em 25% dos pacientes sem vitiligo, porém, sem significado
estatístico (p = 0,284).
39
Houve correlação inversa fraca (r = -0,30, p = 0,045) entre o HDL-c e a insulina
apenas nos pacientes com vitiligo (Figura II).
Figura II – Correlação entre HDL e insulina no grupo com vitiligo (A) e sem vitiligo (B).
Para reduzir o fator de confusão da presença de DM, que mostrou diferença entre os
grupos, analisamos apenas o subgrupo dos pacientes sem DM (Tabelas 3 e 4). Os pacientes
com vitiligo eram mais altos e com níveis de HDL eram mais baixos (48,4 vs 59,3 mg/dL, p =
0,001), porém mais pesados (72,1 vs 64,3kg, p = 0,041), com maior CA (94,6 vs 87,3 cm, p =
0,011) e maiores níveis de glicemia (96,7 vs 87,7 mg/dL, p = 0,0001).
A
B
40
Tabela 2. Comparação entre as variáveis nos grupos dos pacientes com e sem vitiligo em
pacientes sem DM
Variáveis Com Vitiligo
(n = 43)
Sem Vitiligo
(n = 33)
P
Sexo Masculino
Feminino
Idade (anos)
Tabagismo
HAS prévia (mmHg)
14 (33%)
29 (67%)
44,3 ± 16,2
7 (16%)
8 (19%)
3 (9%)
30 (91%)
39,2 ± 11,6
2 (6%)
8 (31%)
0,031
0,136
0,313
0,754
Peso (kg)
IMC (kg/m2)
CA (cm)
PAS (mmHg)
PAD (mmHg)
Glicemia (mg/dL)
CT (mg/dL)
HDL (mg/dL)
72,1 ± 18,5
26,3 ± 4,9
94,7 ± 13,1
125 ± 20
80 ± 10
96,7 ± 13,1
189,1 ± 42,9
48,4 ± 12,9
64,3 ± 12,1
25,4 ± 5,2
87,3 ± 11,2
118 ± 15
77 ± 10
87,7 ± 6,4
200,1 ± 31,5
59,3 ± 14,8
0,041
0,448
0,011
0,125
0,115
0,0001
0,210
0,001
TG (mg/dL) 95 (35 – 289) 108 (41 – 277) 0,939
LDL (mg/dL)
Insulina (um/L)
HOMA-IR
SM
RI
118,1 ± 39,7
9,9 ± 6,6
2,4 ± 1,7
13 (30%)
13 (32%)
119,1 ± 31,9
8,0 ± 4,4
1,8 ± 1,0
7 (22,6%)
5 (17%)
0,911
0,183
0,067
0,641
0,245 HAS, Hipertensão arterial sistêmica. DM, Diabete melito. HDL, HDL-colesterol. TG, triglicerídeos. CA,
circunferência abdominal. PAS, pressão arterial sistólica. PAD, pressão arterial diastólica. IMC, índice de massa
corporal. CT, colesterol total. LDL, LDL-colesterol. HOMA-IR, Homeostasis Model Assessment Insulin
Resistance. SM, síndrome metabólica. RI, resistência insulínica. Variáveis quantitativas normais descritas pela
média ± desvio padrão, e não-normais pela mediana (variação). Variáveis categóricas comparadas pelo teste de
Qui-quadrado com correção de Yates e quantitativas normais pelo teste t de Student para amostras independentes
e não-normais pelo teste U de Mann Whitney.
Avaliando os pacientes sem DM, 30% dos pacientes com vitiligo e 22,6% dos
pacientes sem vitiligo apresentaram SM, com p = 0,641, sem diferença entre os grupos.
Ao analisarmos apenas as pacientes do sexo feminino, para reduzir o viés pela
diferença entre os sexos, podemos verificar que retiramos também o viés da diferença da
altura entre os grupos. O HDL permaneceu com valores mais baixos no grupo com vitiligo
(48,4 vs 59,3 mg/dL, p = 0,012). Mas as demais variáveis (peso, glicemia e CA) não
apresentaram diferença.
41
Tabela 3. Comparação entre as variáveis nos grupos dos pacientes com e sem vitiligo em
pacientes do sexo feminino
Variáveis Com Vitiligo
(n = 31)
Sem Vitiligo
(n = 44)
P
Idade (anos)
Tabagismo
HAS prévia
DM prévio
42,2 ± 16,7
3 (10%)
8 (26%)
2 (7%)
42,9 ± 21,5
3 (7%)
14 (32%)
14 (32%)
0,825
0,986
0,760
0,019
Peso (kg)
IMC (kg/m2)
CA (cm)
PAS (mmHg)
PAD (mmHg)
Glicemia (mg/dL)
CT (mg/dL)
HDL (mg/dL)
66,3 ± 12,2
25,9 ± 5,0
92,7 ± 12,6
119 ± 17
78 ± 9
97,2 ± 10,5
190,5 ± 47,0
48,4 ± 12,9
67,2 ± 12,8
26,5 ± 5,2
90,6 ± 11,1
121 ± 15
78 ± 10
94,7 ± 13,5
204,7 ± 29,5
59,3 ± 14,8
0,760
0,812
0,431
0,733
0,736
0,391
0,117
0,001
TG (mg/dL) 95 (35 – 289) 114 (41 – 293) 0,440
LDL (mg/dL)
Insulina (um/L)
HOMA-IR
SM
RI
118,4 ± 44,7
11 ± 7,1
2,7 ± 1,9
10 (32%)
11 (37%)
118,9 ± 35
8,8 ± 4,4
2,1 ± 1,1
16 (37%)
11 (27%)
0,143
0,117
0,079
0,846
0,531 HDL, HDL-colesterol. TG, triglicerídeos. CA, circunferência abdominal. PAS, pressão arterial sistólica. PAD,
pressão arterial diastólica. IMC, índice de massa corporal. CT, colesterol total. LDL, LDL-colesterol. HOMA-
IR, Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance. Variáveis quantitativas normais descritas pela média ±
desvio padrão, e não-normais pela mediana (valor mínimo e máximo). Variáveis categóricas descritas como n
(%) e comparadas pelo teste de Qui-quadrado com correção de Yates e quantitativas normais pelo teste t de
Student para amostras independentes e não-normais pelo teste U de Mann Whitney.
A SM não apresentou diferença entre os grupos no sexo feminino (32,3% vc. 37,2%, p
= 0,847).
A análise do subgrupo de pacientes masculinos com (16 pacientes) e sem vitiligo (5
pacientes) não mostrou diferença em nenhuma variável.
Analisando apenas o grupo dos pacientes com vitiligo, podemos observar os seguintes
resultados:
A extensão do vitiligo determinada pelo VASI e o tempo de evolução da doença não
apresentaram diferença em relação à SM (Tabela 7). Entre os pacientes com SM, 50%
apresentaram VASI maior ou igual a 2,85, enquanto 50% dos pacientes sem SM apresentaram
VASI maior ou igual a 2,35 (p = 0,572). O tempo de evolução do vitiligo, em 50% dos
pacientes com SM, foi 48 meses ou mais, e entre os pacientes sem SM, 50% tinha duração da
doença de 108 meses ou mais (p = 0,168).
42
Tabela 4. Comparação das variáveis de extensão da doença e tempo de evolução nos pacientes
com vitiligo divididos em grupos com e sem SM.
Variáveis Com SM (n = 17) Sem SM (n = 30) P
VASI
2,85 (5,90) 2,35 (1,69) 0,572
Tempo de
evolução
(meses)
48 (114) 108 (118) 0,168
VASI, Vitiligo area score index. SM, síndrome metabólica. Variáveis quantitativas descritas por
mediana e intervalo interquartil. As comparações foram realizadas através do teste de Mann Whitney.
Discussão
A prevalência de SM na amostra estudada foi de 37%, uma média semelhante às
encontradas em outros estudos brasileiros, que variam entre 25 e 46% (20-23). Nos pacientes
com vitiligo, a prevalência foi de 36,2%, sem diferença para o grupo sem vitiligo (38,3%) (p
= 1,000).
Na Turquia, Karadag e cols avaliaram 96 indivíduos, destes 57 com vitiligo e 39 sem
vitiligo. Neste grupo, o HOMA-IR foi maior no grupo com vitiligo (2,3 vs 2.0, p < 0,01), mas
com níveis médios abaixo do ponto de corte definido por Geloneze (HOMA-IR > 2,7). O
estudo afirma que a resistência insulínica é aumentada nos pacientes com vitiligo, mas os
dados não deixam essa afirmação verdadeira através da avaliação do HOMA-IR. A insulina
também foi avaliada como mais elevada nos pacientes com vitiligo (9,9 vs 7,7, p < 0,001),
valores que são mais baixos do que no presente estudo (respectivamente, 10,6 vs 8,6). O
HDL-c da amostra também apresentou níveis mais baixos nos pacientes com vitiligo (41,3 vs
51,1 mg/dL, p < 0,0001). A circunferência abdominal não mostrou diferença entre os grupos
com e sem vitiligo, respectivamente (93,8 vs 92,9 cm, p NS) (2).
Ao contrário, Rodriguez-Martin, em 2011, avaliou 105 indivíduos com vitiligo e 95
sem vitiligo, avaliando que os pacientes com vitiligo apresentavam menor prevalência de
alterações na circunferência abdominal, triglicerídeos e HDL, mas não descreveu suas médias,
e admitiu um p < 0,05 para todos estes critérios citados acima. Concluiu assim que os
pacientes com vitiligo tendem a apresentar menor risco cardiovascular. Este artigo foi
publicado como uma carta ao editor e não descreve os métodos utilizados para a coleta de
dados, seleção dos pacientes e análise estatística (3).
43
Os fatores de confusão que podem estar relacionados com o resultado são: maior
porcentagem de mulheres no grupo sem vitiligo, e maior prevalência de diagnóstico
confirmado de DM nos pacientes do grupo sem vitiligo.
Analisando ambos os grupos, excluindo-se os pacientes com diagnóstico de prévio de
DM, podemos observar que houve uma relação do vitiligo com níveis mais baixos de HDL-c
e com CA, ambos critérios de síndrome metabólica. Além disso, também houve associação
entre o vitiligo com o peso e com maiores níveis de glicemia.
Na análise utilizando apenas pacientes do sexo feminino, verificamos que a única
variável que manteve a diferença entre os grupos foi o HDL, com menores níveis nos
pacientes com vitiligo, com correlação inversa fraca, mas significativa, com a insulina.
Analisando o subgrupo dos pacientes masculinos, o estudo não apresentou diferença
entre as variáveis. Um dos fatores pode ter sido o pequeno número de indivíduos no grupo de
pacientes sem vitiligo (5 pacientes).
Avaliando-se a resistência insulínica, através do HOMA-IR, este trabalho não mostrou
diferença entre os grupos (p = 0,055), porém apresentou tendência à significância, com um p
muito próximo de um valor significativo. Se utilizássemos um ponto de corte mais sensível
para o HOMA-IR, poderíamos ter diferença entre o diagnóstico de resistência insulínica entre
os grupos com e sem vitiligo.
O resultado pode se dever à pequena amostra de pacientes utilizada em cada grupo do
estudo.
Nas análises das características do vitiligo, demonstramos em nosso estudo como
subtipo mais prevalente o generalizado vulgar, com 38% dos casos, dado corroborado pela
literatura (3, 24).
A extensão da superfície corpórea afetada pelo vitiligo, medida através do VASI, não
contribuiu, neste estudo, para o aumento da prevalência de SM e RI. O tempo de evolução da
doença também não mostrou diferença na prevalência de ambas as variáveis. Não há estudos
publicados na literatura realizando essa comparação.
Não há estudos na literatura que mostrem relação entre doenças autoimunes e
síndrome metabólica ou resistência insulínica.
44
Conclusão
Em conclusão, este estudo demonstrou uma relação positiva entre níveis menores de
HDL-colesterol e maiores medidas de circunferência abdominal nos pacientes com vitiligo.
Além disso, os pacientes com vitiligo tenderam a apresentar um HOMA-IR mais
elevado do que os pacientes sem vitiligo, sugerindo uma maior resistência insulínica.
Reduzindo o viés pela diferença entre os sexos, pode-se afirmar que, neste estudo,
houve diferença para o sexo feminino, entre os grupos com e sem vitiligo, na variável HDL
apenas, sendo que os pacientes femininos com vitiligo apresentaram menores níveis.
Possivelmente, aumentando-se o tamanho da amostra, as diferenças sejam mais perceptíveis.
A extensão e tempo de evolução das lesões não foram importantes na relação da
síndrome metabólica com o vitiligo.
Espera-se que esse trabalho sirva de base para novos estudos, com maior número de
pacientes, e com pareamento dos indivíduos por idade, sexo e IMC, para uma melhor
avaliação dos pacientes com vitiligo e sua relação com a síndrome metabólica.
45
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47
CONCLUSÃO
Em conclusão, este estudo demonstrou que pacientes com vitiligo apresentam menores
níveis séricos de HDL-colesterol e medidas maiores de circunferência abdominal do que os
pacientes que não possuem vitiligo. A resistência insulínica apresentou uma tendência a ser
maior nos pacientes com vitiligo. A extensão e tempo de doença não alterou a relação da
síndrome metabólica com o vitiligo. Mais estudos são necessários e importantes para maior
esclarecimento dessa relação.
Independentemente, é importante pesquisar o perfil metabólico com exame físico e
laboratorial dos pacientes com vitiligo, para uma abordagem precoce no processo da síndrome
metabólica.
48
CONSIDERAÇÕES FINAIS
O vitiligo é uma doença cutânea, normalmente tratada para benefício estético. Já se
sabe há algum tempo que o vitiligo está relacionado a doenças autoimunes, e nos últimos
anos, têm-se estudado a relação do vitiligo com a resistência insulínica e síndrome
metabólica, trazendo resultados interessantes desta associação.
Espero que esta dissertação possa contribuir na melhora do atendimento dos pacientes
com vitiligo em todo o Brasil. É importante que o dermatologista investigue a resistência
insulínica e síndrome metabólica, para que possamos iniciar um tratamento precoce, com o
auxílio do endocrinologista sempre que necessário.
Acredito que esse trabalho sirva de base para novos estudos, com maior número de
pacientes, e com pareamento dos indivíduos por idade e sexo, para uma melhor avaliação dos
pacientes com vitiligo e sua relação com a síndrome metabólica e resistência insulínica.
49
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54
FICHA DE COLETA DE DADOS
Data ____________ Número de identificação ______ SAME ___________
Nome ________________________________________ Sexo (1) Feminino (2) masculino
Idade ________ Fototipo: (1) (2) (3) (4) (5) (6) Profissão ________________
Procedência ____________________________ Estado civil: ___________________
Caracterização do vitiligo
1. Localizada Focal
2. Localizada Segmentar
3. Generalizado Acrofacial
4. Generalizado Vulgar
5. Generalizado Misto
6. Universal
Idade de início _____ Tempo de evolução (em meses): ____________
*VASI _____
Tratamento para vitiligo: (1) sim (2) não Qual: _________________________________
Medicações orais em uso: _____________________________
Comorbidades
• Tabagismo (1) sim (2) não
• HAS (1) sim (2) não
• DM (1) sim (2) não
*VASI: Vitiligo Area Score Index: descrito na revisão de literatura
Circunferência Abdominal (cm) _________
Pressão arterial (mmHg) _________
Peso (kg) ______________________
Altura (cm) _____________________
IMC: ___________________
Exames laboratoriais
Triglicerídeos ____________
Colesterol total ____________
HDL ___________
LDL (calculado) _____________
Glicemia de jejum __________
Insulina __________________ HOMA-IR: _______________
55
ANEXO 2
TERMO DE CONFIDENCIALIDADE
Título do projeto: Prevalência de Síndrome Metabólica em pacientes com Vitiligo do
Hospital Universitário de Santa Maria, RS
Pesquisador responsável: Elisa Grando
Instituição/Departamento: UFSM/ HUSM – Dermatologia – Clínica Médica
Telefone para contato: (55) 3317.0596
Local da coleta de dados: Ambulatório de Dermatologia - HUSM
Os pesquisadores do presente projeto se comprometem a preservar a privacidade dos
pacientes, cujos dados serão coletados através de questionários no ambulatório de
dermatologia do HUSM. Concordam, igualmente, que estas informações serão utilizadas
única e exclusivamente para execução do presente projeto. As informações somente serão
divulgadas de forma anônima e ficarão guardadas no arquivo do ambulatório de Dermatologia
do HUSM, na sala número 0 (zero) por um período de 5 anos sob a responsabilidade de Elisa
Grando. Após este período, os dados serão destruídos e arquivos de computadores com tais
informações, deletados. Este projeto de pesquisa foi revisado e aprovado pelo Comitê de Ética
em Pesquisa da UFSM em ...../....../......., com o número do CAAE .........................
Santa Maria, .............de ............................de 20......
____________________________
Elisa Grando
Orientadora: Maristela de Oliveira Beck
56
ANEXO 3
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Título da Pesquisa: Prevalência de Síndrome Metabólica em pacientes com Vitiligo do
Hospital Universitário de Santa Maria, RS
Nome do coordenador do projeto: Maristela de Oliveira Beck
Nome do Pesquisador: Elisa Grando
1. Natureza da pesquisa: O(a) senhor(a) está sendo convidado(a) a participar desta pesquisa que tem
como finalidade avaliar a associação do vitiligo com a síndrome metabólica, doença que mostra
algumas alterações do colesterol e do açúcar do sangue, mede a gordura da barriga e a pressão.
2. Participantes da pesquisa: os participantes da pesquisa serão pessoas com diagnóstico de vitiligo,
atendidos no ambulatório de Dermatologia do HUSM, no período de Janeiro a Agosto/13.
3.Envolvimento na pesquisa: ao participar deste estudo o(a) senhor(a) irá responder a um
questionário, terá a pele examinada e se necessário, serão tiradas fotografias da pele. As fotografias
possuem a finalidade de registrar o padrão e extensão de suas lesões, não serão divulgadas com seu
nome. O(a) senhor(a) tem liberdade de se recusar a participar, e ainda, desistir da pesquisa, sem
qualquer prejuízo pessoal, ou seja, o (a) senhor (a) continuará tendo a mesma qualidade de
atendimento nas consultas. Sempre que precisar, poderá tirar dúvidas sobre a pesquisa com os
pesquisadores do projeto e, se necessário, com o Comitê de Ética em Pesquisa da UFSM.
3. Sobre a coleta de dados: Após sua concordância em participar do estudo e sua assinatura do
TCLE, será preenchida uma ficha com os dados de sua consulta médica habitual.
4.Riscos e desconforto: Nenhum dos procedimentos usados oferece riscos à sua dignidade. Você pode
sentir algum desconforto emocional ao responder perguntas ou momento das fotografias; poderá ainda
sentir um desconforto físico mínimo no momento da coleta do exame de sangue.
5.Benefícios: Ao participar desta pesquisa a Sra (Sr.) poderá ter algum benefício indireto, através da
oportunidade de receber diagnóstico ou tratamento mais adequados. O pesquisador se compromete em
divulgar os resultados obtidos somente para fins científicos, mantendo sempre em segredo o seu
nome/identidade. Esperamos também que este estudo traga informações importantes sobre o vitiligo.
6.Confidencialidade: Todas as informações coletadas neste estudo manterão o seu anonimato,
incluindo as fotografias de suas lesões de peles. Somente o(a) pesquisador(a) e o(a) orientador(a) terão
conhecimento da identidade dos participantes do estudo.
7.Pagamento: o/a Sra (Sr.) não terá nenhum tipo de despesa para participar desta pesquisa, mas nada
será pago por sua participação.
Após estes esclarecimentos, solicitamos o seu consentimento de forma livre para participar
desta pesquisa. Portanto preencha, por favor, os itens que se seguem.
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Obs: Não assine esse termo se ainda tiver dúvida a respeito.
Consentimento Livre e Esclarecido
Tendo em vista os itens acima apresentados, eu, de forma livre e esclarecida, manifesto meu
consentimento em participar da pesquisa. Declaro que recebi cópia deste termo de consentimento, e
autorizo a realização da pesquisa e a divulgação dos dados obtidos neste estudo.
___________________________ _________________________
Nome do Participante da Pesquisa Assinatura do participante
____________________________
Elisa Grando
Tel: (55) 3317.0596
Comitê de Ética da UFSM: Avenida Roraima, 1000 - Prédio da Reitoria, 7° andar, sala 736, Cidade
Universitária, Bairro: Camobi, Santa Maria – RS; telefone: 3220.9362.
Serviço de Dermatologia do HUSM Avenida Roraima, 1000 – Hospital Universitário de Santa Maria
1º andar, Bairro: Camobi, Santa Maria – RS. Telefone: (55) 3220.8544
