Anemia em diálise: necessidade de novos rumos

Anemia em diálise: Anemia em diálise: necessidade de novos necessidade de novos

rumos rumos

Carlos Abaeté de los SantosFAMED PUCRS

Htc e Hgb antes da Htc e Hgb antes da EPO: 1979EPO: 1979

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

HGB HTC

* de los Santos CA. Dissertação: Avaliação das reservas de ferro pela ferritina. UFRGS, 1979

6,6+1,8 g/dL

20,7+5,8 %

Htc e Hgb pré e pós EPO

6,6 ± 1,8

10,9 ± 1,6

20,7 ± 5,8

34 ± 4,5

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Hgb 1979* Hgb 2001** Htc 1979* Htc 2001**

p = 0,0001

p = 0,0001

* de los Santos CA. Dissertação: Avaliação das reservas de ferro pela ferritina. UFRGS, 1979** Dados Unidade HD PUCRS. Março, 2001

Anemia em diáliseAnemia em diálise

NKF- DOQI*:Como usar EPOComo e quando usar Ferro

* NKF-DOQI Clinical Practice Guidelines for the Treatment of Anemia of C.R.F. 1997, 2000.

EPO 1a Geração

Darboepoetina alfa, 2a Geração EPO, maior meia- vida, 1 a 2 X/ Mês (1)

C.E.R.A.(2)(3)

(1) Cases E. Drugs Today.2003;39(7):477-495.

(2) MacDougall IC. Clin J Am Soc Nephrol, 2008;3(1):200-7.

(3) MacDougall IC. Adv Chron K Dis.2009;16(2)117-30

Comparação Darbo alfa e CERA Antes da HD: F. III-IV

Macdougall IC. JASN 2008;3(2):337-47

Impacto da Anemia na DRC

Evidências epidemiológicas RENAAL STUDY

Efeito da hemoglobina na progressão da DRC

Keane et al. Kidney Int 63:1499, 2003

EPO protege o endotélio capilar, prolongando CKD sem necessidade de diálise.

Fliser D. Perspectives in renal disease progression: the endothelium as a treatment target in CKD. J Nephrol 25/3/2010 (ahead od pub).

Quanto maior a variabilidade dos Quanto maior a variabilidade dos níveis de HGB em diálise, maior o níveis de HGB em diálise, maior o risco de mortalidade (n= 35 000).risco de mortalidade (n= 35 000).

H.I. Feldman, JASN, on line Nov,14, 2007. New Anemia Measure Predicts Risk of Death in Dialysis Patients

Qual o nível ideal de HGB?

CONTROVERSO.MAS: Estudos CREATE* & CHOIR**: HGB >

12,0 g/dL: Aumenta Risco de Morte e Complicações C-V.

*Singh et al, CHOIR Investigators, N Eng J Med 355:2085,2006. **Druecke et al. CREATE Investigators. N Eng J Med.355:2071,2006.

PROBLEMA: PROBLEMA:

RESISTÊNCIA RESISTÊNCIA À EPOÀ EPO

RESISTÊNCIA À EPORESISTÊNCIA À EPO

1.Infecção/ inflamação→ADC

2. Perda crônica de sangue:

Pela FAV, hematomas, determinaPela FAV, hematomas, determinaçções laboratoriais ões laboratoriais

frequentes, sangramento digestivo, perda- trombose frequentes, sangramento digestivo, perda- trombose

de dialisadores, etc.de dialisadores, etc.

Cendoroglo Neto M. J Bras Nefrol. 2000;22 (Supl 5) 35-37

OUTRAS CAUSAS de ANEMIA em HD

3. Osteíte fibrosa: hiperparatireoidismo

4. Intoxicação por alumínio

5. Hemoglobinopatias

6. Deficiência de Folato e B12

7. Mieloma Múltiplo

8. Desnutrição

9. Hemólise

Cendoroglo Neto M. J Bras Nefrol. 2000;22 (Supl 5) 35-37

RESISTÊNCIA À EPO:RESISTÊNCIA À EPO:

> 300 unidades/ Kg/ semana*

(60 Kg X 300 = 18 000 u/ semana)

*NKF-DOQI , 1997, 2000.

Anemia em DiáliseAnemia em Diálise

Conseqüências da ativação de Conseqüências da ativação de monócitos monócitos

Prot-C Reativa Ferritina

Albumina Transferrin

Leptina

Hepatócito

Monócitos

IL-1TNF

IL-1TNF

IL-6

IL-6

Lonneman G. Blood Purification 2000; 18: 2145-223

Inflamaçõesinfeções

reconhecidas

Prot-C Reativa , Ferritina

Albumina Transferrina

Leptina

Hepatócito

Monócitos

IL-1TNF

IL-1TNF

IL-6

Membrana

IL-6

IL-1TNF

ComplementoPirógenosDialisado

Dialisador

Lonneman G. Blood Purification 2000; 18: 2145-223

Inflamaçõesinfeções

reconhecidas

Conseqüências da ativação de Conseqüências da ativação de monócitos durante hemodiálisemonócitos durante hemodiálise

Anemia da Inflamação= ADCAnemia da Inflamação= ADC

Normocrômica, Normocítica

PADRÃO INFLAMATÓRIO (PI):PADRÃO INFLAMATÓRIO (PI):

Ferro sérico < 60 mg/ dLFerro sérico < 60 mg/ dLTransferrina < 250µg/dLTransferrina < 250µg/dLFerritina >100 ng/mLFerritina >100 ng/mL

Prevalência padrão AI HD/ CAPD PUCRSCAPDN=35Hemodiálise

N= 59

44% 30%

Padrão Inflamatório em DiálisePadrão Inflamatório em Diálise

PI Ferro<60 Transferrina<250 Ferritina>100

Referências :Danielson B.Nephrol Dial Transplant,10,52:69-73,1995 Der-Cherng. Kidney Int, 55, S107-S118, 1999. Cavil I. Amer J Kidney Dis. 34,4,S12-S17,1999

Eschbach JW. J Am Soc Nephrol,2002;13:1412-4

Bloqueio inflamatório Fe3+

Deficiência funcional Fe3+

Padrão Inflamatório em DiálisePadrão Inflamatório em Diálise


Referências :Danielson B.Nephrol Dial Transplant,10,52:69-73,1995 Der-Cherng. Kidney Int, 55, S107-S118, 1999. Cavil I. Amer J Kidney Dis. 34,4,S12-S17,1999

Eschbach JW. J Am Soc Nephrol,2002;13:1412-4

Bloqueio inflamatório Fe3+

Déficit funcional Fe3+

Fisiopatologia da ADC: Fisiopatologia da ADC: HepcidinaHepcidina

Ganz T. Blood 2003; 102(3):783-8

Padrão Inflamatório (ADC) em HDPadrão Inflamatório (ADC) em HD

Diagnóstico baseado em:

1. Relatos de Casos (Nível evidência IV)

2. Opiniões (divergentes) de especialistas (Nível de evidência V)

Padrão Inflamatório* em Hospital de referência (universitário, cuidados terciários, recebe pacientes de outros centros de menor complexidade).

*PI: Ferro< 60, CF< 250, Ferritina> 100.

Prevalência do Padrão Inflamatório Prevalência do Padrão Inflamatório em diáliseem diálise

4/80 (5%) 4/63 (6,3%)

21/82 (25,6%)

26/59 (44,1%)

0

10

20

30

40

50

Unidade A Unidade B Unidade C Unidade D

Finner

AB: p = 0,99

AC: p = 0,002

AD: p = 0,0006

BC: p = 0,008

BD: p = 0,0006

CD: p = 0,03

(Out 2000)

A prevalência do PI em Hospitais de A prevalência do PI em Hospitais de Referência, cuidados terciários Referência, cuidados terciários

0

10

20

30

ISCMPA(C) PUCRS(D)

25,6% 25,1%

Valor de PCR normal HD < 0,51 mg/dL(1)(2)(3).

(1) Mazza do Nascimento M. Estudo da atividade inflamatória e do estresse oxidativo nos pacientes em HD [tese]. P. Alegre:UFRGS; 2003.

(2) Kato et al. CRP as a predictor of mortality in HD. Am J Nephrol.21:176-8,2001.

(3) de los Santos et al. Evidences that UPW decreases inflammation. Nephrol Dial Transplant.17:A122-3,2002.

Tentativas laboratoriais de DD Tentativas laboratoriais de DD entre DFF e BIFentre DFF e BIF

1. Hepcidina

2. Receptor de Transferrina Solúvel

Tentativas laboratoriais de DD Tentativas laboratoriais de DD entre DFF e BIFentre DFF e BIF

1. Hepcidina

2. Receptor de Transferrina Solúvel

X

Receptor de Tranferrina SolúvelReceptor de Tranferrina Solúvel

Eritrócitos

Tf - FeTf - Fe2+2+ -RTfS -RTfSAA

LábilLábil

FeFe2+2+

FerritinaFerritina

BB““fixo”fixo”

RTfSRTfS

S.R.E.(Monócitos - Macrófagos)

Fe3+

Tf

Receptor de Tranferrina SolúvelReceptor de Tranferrina Solúvel

Def Abs Fe3+ ADC = PI

Punnonen K. Blood 1997; 89(3):1052-7

An attempt to distinguish iron blockade from An attempt to distinguish iron blockade from functional iron deficiency by using STf% receptor functional iron deficiency by using STf% receptor

test (XXII CBN, 2004)test (XXII CBN, 2004)

0

10

20

30

40

50

DFF BIF

23,8 ± 11,7 22 ± 12

p =0,693

Padrão Inflamatório em Diálise:Padrão Inflamatório em Diálise: Características clínico- laboratoriais Características clínico- laboratoriais

(PC reativa)(PC reativa)


Grupo A:

PCR<0,51

n=16

Grupo B:PCR 0,51N=45

20,4

0

10

20

30

40

50

GA-PCR<0,51 GB-PCR>0,51

HospitalizaçõesHospitalizações

p = 0,01

Inflamação - InfecçãoInflamação - Infecção

0

20

40

60

80

100

GA - PCR < 0,51 GB - PCR > 0,51

p = 0,0001

% Acessos temporários% Acessos temporários

0

10

20

30

40

50

GA n=16 PCR<0,51 GB n=45 PCR>0,51

p = 0,01

HemoglobinaHemoglobina

8,5

9

9,5

10

10,5

GA - PCR < 0,51 GB - PCR > 0,51

10,5 ± 1,1

9,2 ± 2,0

p = 0,02

Ferro SéricoFerro Sérico

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

GA - PCR < 0,51 GB - PCR > 0,51

48,3 ± 8,7

40,1 ± 10,7

p = 0,01

TRANSFUSÕESTRANSFUSÕES(Unidades/3 meses)(Unidades/3 meses)

0

20

40

60

80

100

120

140

GA - PCR < 0,51 GB - PCR > 0,51

p = 0,01

0

5

10

15

20

25

30

GA - PCR < 0,51 GB - PCR > 0,51

ÓBITOSÓBITOS

p = 0,02

CONCLUSÕESCONCLUSÕES

3. Nos pacientes em HD com PCR< 0,51 (GA):

Não houve infecções- inflamações

Não se utilizaram acessos venosos temporários

Hospitalizaram menos

Apresentavam níveis mais elevados de Htc, Hgb e ferro sérico

Necessitaram menos transfusões de sangue

Mortalidade não ocorreu.

D.F.F.D.F.F.


4. Nos pacientes em HD com PCR 0,51 (GB2):

Houve aumento infecções- inflamações

Utilizaram- se mais acessos temporários

Hospitalizaram significativamente mais

Apresentavam baixos níveis de Htc,Hgb e ferro

Necessitaram mais transfusões de sangue

Mortalidade significativamente maior. De los Santos, Antonello, Figueiredo. NDT,21(4),229,2006.

B.I.F.B.I.F.

Dividir em 3 gruposDividir em 3 grupos

PIFerro < 60CF < 250Ferritina > 100

GA - PCR < 0,51 (n=16) Sem infecção aparente.

GB1 - PCR > 0,51,sem infecção aparente (n=13)

GB2 - PCR > 0,51,com infecção. (n=32)

Grupo B1Grupo B1

GB1: PCR>0,51 mg/dLGB1: PCR>0,51 mg/dL Não porta acessos temporáriosNão porta acessos temporários Não infeção-inflamação definidaNão infeção-inflamação definida Não hospitalizadosNão hospitalizados PCR intermediário entre GA e GB2PCR intermediário entre GA e GB2 Htc-Hgb semelhante ao GAHtc-Hgb semelhante ao GA Sem transfusões.Sem transfusões.

De onde se origina?De onde se origina?

GRUPO B1GRUPO B1

ANTES DA AUP!!!ANTES DA AUP!!!

E afinal, o uso de Água Ultrapura E afinal, o uso de Água Ultrapura em HD melhora inflamação?em HD melhora inflamação?

Pump

SandColumn

5 mfilter

1 mfilter Softener Activated

Carbon

1 mfilter

0,5 mfilter

ReverseOsmosis

HermeticSealed Tank

PumpWorking24h/day

0,2 mfilter

0,2 mfilter

IndividualConsoles

Sealed Loop

City Water

1.200 L1.200 L

Waste

Características da Água HD Características da Água HD PUCRSPUCRS

Antes do uso AUP

Consoles individuais, culturais: variaram de 80 a 600 UFC/mL

Níveis de Endotoxinas: 0,4 EU/ mL (elevados)

Após uso de AUP

Consoles individuais, culturais: ZERO

Níveis de Endotoxinas: <0,03 EU /mL (adequados)

Resultados Água Ultrapura em HDResultados Água Ultrapura em HD

Incidência de Incidência de CALAFRIOS CALAFRIOS em 3 m nos mesmos em 3 m nos mesmos

pacientes (1178 sessões HD)pacientes (1178 sessões HD)

0

10

20

30

40

50

Pré AUP Pós AUP

42/31pt/3m

2/31pt/3mp=0,0001

Ferro SéricoFerro Sérico

0

10

20

30

40

50

60

70

80

ANTES AUP Pós AUP

39,5 ± 11,7

72,5 ± 20p = 0,0002

Prot C ReativaProt C Reativa

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

ANTES AUP PÓS AUP

1,3 ± 0,7

0,47 ± 0,13

p = 0,001

TRANSFUSÕES DE SANGUETRANSFUSÕES DE SANGUE

0

5

10

15

20

Pré AUP Pós AUP

18 Un/31pts/3m

9 Un/31/3m

OR: 3,4; p=0,02

(de los Santos, Antonello, Poli de Figueiredo. AUP diminui inflamação em HD. JBN, 28 (3), 2006.

HEMOGLOBINAHEMOGLOBINA

9

9,5

10

10,5

11

Pré AUP Pós AUP

9,6 ± 1,8

10,4 ± 1,6

p=0,007

Vitamina C intravenosa em HD melhora a anemia da inflamação?

Vitamina C pode aumentar a concentração de HGB e da Saturação de Transferrina, diminuindo os requerimentos de EPO em HD (N=326).

Deved et al. A systematic review and meta-analysis. Amer J Kidney Dis 2009;54(6) 1089-97.

Vitamina C intravenosa durante 4 semanas em HD melhorou a anemia da inflamação?

N= 8Todos com infecção- inflamação

severa, crônica, bem reconhecida.

Todos recebendo EPO e ferro em doses adequadas.

Ht < 30% & Hgb< 10 mg/dL. Ferro Baixo < 40 ug/dL Transferrina baixa < 200 mg/dL Ferritina > 100 ng/dL

– (Dados não publicados)

Ferro sérico após Vit. C em HD

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Ferro 1 Ferro 2

p = 0,001

Transferrina pós Vit. C em HD

0

50

100

150

200

250

CF 1 CF 2

p = 0,04

E a anemia: melhorou após 1 mês de

tratamento com vitamina C?

Hematócrito após Vit. C em HD

0

5

10

15

20

25

30

35

HTc 1 HTc 2

p = 1,0

Hemoglobina após Vit.-C em HD

0

2

4

6

8

10

12

Hqb 1 Hqb 2

p = 0,840

Tratamento da anemia da inflamação1. Tentar identificar e tratar a causa da

Inflamação/ Infecção.2. FAV precoce, evitar Cateteres.3. Aumentar dose de EPO até 300

u/kg/semana4. Vitamina C4. Vitamina E: Roob JM. J Am Soc Nephro.11;539,2000.

5. Uso de água ultrapura e dialisadores bio- compatíveis (prevenção).

6. Transfusões de Sangue, s.n.

Tratamento da anemia em HD

Andrógenos + EPO: anos 90 (DOQI ñ aprovou).

L- Carnitina: ? necessidade de EPO, mas transitória (DOQI ñ aprovou).

Pentoxifilina: inibidor TNF IL-6 (provas insuficientes para indicar uso).

Estatinas: panacéia. Berns JS, Mosenski A. HD Int. 2005; 9 (1),7-22.


1. Resistência à ação da EPO=Padrão Inflamatório.

2. A prevalência do PI foi significativamente maior em pacientes de HD do que em CAPD.

3. EPO e sucedâneos resolveram os problemas de ANEMIA em quase todos os pacientes em diálise.

4. A prevalência do PI foi significativamente maior em Centros de HD localizados em hospitais de referência.


5. Uso de Vitamina C intravenoso em todas as sessões de HD durante um mês aumentou a disponibilidade de ferro plasmático, mas não foi capaz de melhorar a anemia em pacientes com BIF.


6. Nos pacientes com PI, PCR 0,51 mg/dL,sem evidências aparentes de infecção ou inflamação (GB1) todos realizaram HD no período em que AUP não estava disponível.Deve-se tb verificar a biodisponibilidade dos dialisadores.

ALERTA !ALERTA !

EM PERÍODOS DE SECASECA:

AUMENTAM ALGASALGAS NOS MANANCIAIS, REQUERENDO USO

AUMENTADO DE CLORAMINACLORAMINA. (↑↑ RISCO DE HEMÓLISE RISCO DE HEMÓLISE ► ►

ANEMIAANEMIA!)

Oliveira, de los Santos,Antonello,d’Avila. Warning: an anemia outbreak due to chloramine exposure in HD: an issue to be

revisited. Renal Fail 2009;31(1) 81-3.

Variação anual da Hgb ano de 2004

Hemoglobina (média + DP)

6,0

8,0

10,0

12,0

14,0

03

2004

04

2004

05/

2004

06/

2004

07

2004

08/

2004

09/

2004

10/

2004

11/

2004

12/

2004

Hem

og

lob

ina

(g/d

L)


0

5

10

15

20

mai/04 jun/04 jul/04

10,6±1,3

9,0±1,6

p=0,001

Características da água Características da água

da HD em maio 2004da HD em maio 2004

Culturais: Negativos

Níveis de ENDOTOXINAS: < 0,03

Níveis de Nitrato, Al, Cu, Co e outros metais em níveis adequados.

CLORAMINACLORAMINA ÁGUA DA HD da PUCRS

em 2004

9

9,5

10

10,5

11

mai/04 jun/04

< 0,1 ppm

>0,27 ppm

Maio Junho

CAUSA DA ANEMIACAUSA DA ANEMIA

1. SECA → ↑ ALGAS→ AUMENTO do CLORO CLORO na ÁGUA MUNICIPAL.

2. IMPLANTAÇÃO OUTRA UNIDADE DE OSMOSE REVERSA NO SISTEMA DE PURIFICAÇÃO DA ÁGUA DA HD(4).

(4) FDA Safety Alert: Chloramine contamination of HD water supplies,1988

Implantação de nova Osmose Reversa

Pump

SandColumn

5 mfilter


Carbon

1 mfilter

0,5 mfilter

ReverseOsmosis

HermeticSealed Tank

PumpWorking24h/day

0,2 mfilter

0,2 mfilter

IndividualConsoles

Sealed Loop

City Water

1.200 L1.200 L

Waste

ReverseOsmosis

FDAFDA Safety Alert: Chloramine contamination of HD water supplies, 19881988

The rise in chloramine concentration occurred when the facility increased the capacity of its reverse osmosiswithout a corresponding increase in the carbon filtration.The charcoal filter became prematurely exhausted and chloramine levels in the water rose above the standard of 0.1 ppm.

Adição de nova unidade de Carvão Ativado

Pump

SandColumn

5 mfilter


Carbon

1 mfilter

0,5 mfilter

ReverseOsmosis

HermeticSealed Tank

PumpWorking24h/day

0,2 mfilter

0,2 mfilter

IndividualConsoles

Sealed Loop

City Water

1.200 L1.200 L

Waste

ReverseOsmosis

ActivatedCarbon

CLORAMINACLORAMINA ÁGUA DA HD da PUCRS

em 2004

9

9,5

10

10,5

11

jun/04 Sept /2004

< 0,1 ppm

> 0,27 ppm


9

9,5

10

10,5

11

jul/04 ago/04 set/04

9,0±1,6

10,2±1,6

p=0,01

COMENTÁRIOSCOMENTÁRIOS

5) Causas da Anemia Hemolítica na 5) Causas da Anemia Hemolítica na

HD da PUCRS:HD da PUCRS:

a) Aumento cloramina H2O da a) Aumento cloramina H2O da

Hidráulica.Hidráulica.

b) Osmose Reversa sem b) Osmose Reversa sem

quantidade suficiente de Carvão quantidade suficiente de Carvão

Ativado. Ativado. (6)(6) AAMI. 2001, 2004AAMI. 2001, 2004

Anemia em diálise: necessidade de novos rumos

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