ANALGÉSICOS OPIOIDES

PROF. ANA ALICE

Farmacologia II

Universidade Nove de Julho

DOR

“...uma experiência sensorial e emocional desagradável, relacionada com lesão tecidual real ou potencial.”

(Associação Internacional para o Estudo da Dor)

A dor tem como função alertar ao indivíduo que algum

componente do organismo está com problemas.

SENSAÇÃO DOLOROSA OU NOCICEPÇÃO

REATIVIDADE EMOCIONAL A DOR

APRESENTA COMPONENTES

DOR

DOR - Fisiológica

A dor é um sinal de alerta que ajuda a proteger o corpo de danos nos tecidos

Adjunto psicológico a um reflexo protetor, cuja finalidade é o afastamento de estímulos potencialmente nocivos

A dor é essencial à sobrevivência.

PRINCÍPIOS GERAIS DA DOR

A) Dor aguda: estímulo nocivo excessivo, originando sensaçãointensa e desagradável.

B) Dor crônica: dor que dura por mais tempo que a lesão tecidual desencadeante.

C) Hiperalgesia: maior intensidade de dor associado a umestímulo nocivo leve. Envolve tanto sensibilização determinações nervosas nociceptivas periféricas quanto facilitação central da transmissão no nível do corno dorsal e do tálamo

D) Dor neuropática: dor crônica provocada por danosnos neurônios nociceptivos (derrame, esclerosemúltipla), com fraca resposta aos analgésicos opióides.

Classificação da dor

Temporal: Aguda / crônica

Topográfica: localizada/generalizada

Fisiopatológica: orgânica/psicogênica

Intensidade: leve/moderada/severa

Caracterização da dor

DESCRITORES DE DOR CRÔNICA

(Sant’Ana, Pereira, Marquez e Faleiros Sousa - 2004):

1. Deprimente

2. Persistente

3. Angustiante

4. Desastrosa

5. Prejudicial

6. Dolorosa

7. Insuportável

8. Assustadora

9. Cruel

10. Desconfortável

EVENTO INICIAL

Destruição ou lesão do tecido

Liberação ou síntese de mediadores bioquímicos envolvidos no processo

Interação com nociceptores periféricos e terminações nervosas

Deflagração de sinais de dor a partir da lesão tecidual

Dor Inflamatória

Inflamação Mediadores

Histamina

Bradicinina

Metabólitos do

Ácido Araquidônico

Sensibilização Ativação

Estímulo Lesivo

Transmissão Nociceptiva

Nocicepção: Atividade aferente do sistema nervoso induzida por estímulos nocivos.

Estímulos Nocivos

Exógenos

Endógenos

Princípios Gerais no Tratamento da Dor

Lesão tissularEstimulação de nociceptores

Liberação de mediadores químicos

Liberação de mediadores inflamatórios

Estimulação dos nociceptores e sensibilização

NOCICEPÇÃO

ESTIMULOS NOCIVOS – EXÓGENOS

QUIMÍCA

FÍSICA

BIOLÓGICA

ESTIMULOS NOCIVOS – ENDÓGENOS

ISQUEMIAOUTRAS PATOLOGIAS

NOCICEPÇÃO

estímulos nocigênicos

mecanismosneuropáticos fatores

psicológicos

fatoressociais,

culturaise ambientaisexperiências

prévias

estados outraços

psicológicos

Nocicepção

ViaAferente

Ascendente - excitatória

ViaEferente

descendente - inibitória

Nociceptores

Fibras A deltaReceptores

mecânicos

Receptores termomecânicos

Fibras CReceptores

polimodais -

mecânicos, térmicos e químicos-

Mecanismos Envolvidos na Gênese

dos Sintomas da dor

Fibras aferentes A- e C (dor)

– Sintomas espontâneos: dor em queimação e pontada

– Sintomas provocados: hiperalgesia

Fibras aferentes A- (tato)

– Sintomas espontâneos: disestesia (dolorosa) e

parestesia (não dolorosa)

– Sintomas provocados: alodínia

FIBRAS MIELINA DIAMETRO VEL. CONDUÇÃO

TIPO DE DOR

A δ Sim 2 a 4 μ m 1 2 a3 0 m /s

Rápida

C Não 0 ,4 a1 ,2 μ m

0 ,5 a2 m /s

Lenta

Fibras x Tipo de Dor

Fibras Aferentes

corno dorsalgânglios dasraízes dorsais

IIIV

Substância Cinzenta

Pele, vísceras, músculos

córtex sensitivo-motorcórtex sensitivo-motor

giro do cíngulo giro do cíngulo

núcleos da basenúcleos da base

núcleos núcleos talâmicostalâmicos específicos específicos

núcleos núcleos talâmicos inespecíficostalâmicos inespecíficos

substância cinzenta substância cinzenta periaqüedutal periaqüedutal mesencefálicamesencefálica

formação reticular doformação reticular do tronco encefálico tronco encefálico

trato trato espino espino ee espinorretículoespinorretículo--

talâmicotalâmico

corno posterior corno posterior da substância cinzentada substância cinzenta

da medula espinal da medula espinalaferenteaferenteprimárioprimário

trato pós-trato pós-sinápticosináptico

do funículo posteriordo funículo posterior

hipotálamohipotálamo

Vias Sômato-Sensitivas

Trato Neo-espino-

talâmico

Vias Sensitivas

Lobo Frontal

Núcleos

Intralaminares

do Tálamo

Sistema Límbico

Formação Reticular

Hipotálamo

Substância

Cinzenta

Periaquedutal

Corno Dorsal

da Medula

Espinal

Trato Espino-Retículo-Talâmico (Páleo-Espino-Talâmico)

ViaAferente

Ascendente - excitatória

ViaEferente

descendente – inibitóriaControle da dor

Vias Descendentes do Controle da Dor

Hipotálamo

Mesencéfalo

Ponte

Bulbo

MedulaEspinal

Substância Cinzenta

Periaquedutal

- Inibição no corno

dorsal da medula

espinal

TRATAMENTO DA DOR

ANALGÉSICOS

Analgésicos

Ação Central Analgésicos OpióidesAntidepressivosAntiepilépticos

Ação PeriféricaAnalgésicos Periféricos (Fracos) AINESAnestésicos locais

ANALGÉSICOS OPIÓIDES

Entre os remédios que Deus proporcionou

ao homem para alivía-lo de seus

sofrimentos, nenhum outro é tão universal

ou eficaz como o ópio

XVI DC – Droga de Deus

III AC Clínicos árabes -

ÓPIO Suco extraído da PapoulaPapaver somniferum

1806 Serturner - isolamento doprimeiro principio ativo

Morfina – Morpheus – Deus dos Sonhos

Diarréias

1832

1848

Robiquet - codeína

Merck - papaverina

HISTÓRICO

1880

1897

Bayer – Acetilação da Morfina Heroína

Guerra do Ópio – China vs. Inglaterra

II GuerraMundial

1939-1945

Esforços para o desenvolvimento de opióides com menor potencial para a dependência

Meperidina Metadona Nalorfina

HISTÓRICO

1950

Hughes & Kosterlitz

1975

Ação analgésica da Morfina e opióides relacionados mediada por receptores

-Endorfina

Encefalina

Dinorfinas

Nociceptina

Endomorfina

Opióides Endógenos

RECEPTORES OPIÓIDES

Receptor Ligante

- mi - MOR-EndorfinaEncefalina

k – kappa - KOR DinorfinaEncefalina B

d – delta - DOR Encefalinas

ORL (opioid receptor-like) Nociceptina / orfanina

e - epsílon Endomorfina

Analgesia

Analgésicos Opióides

Atuam como agonistas em receptores µ: ↓ percepção da dor

Outros efeitos

Analgésicos Opióides

Morfina Codeína

HeroínaTramadol*

MeperidinaFentanilMetadona

Naturais

Derivadosemi-sintético

Sintéticos Agonista m 80x mais potente morfina

Longa duração ação

Antagonistas Opióides

Antagonistas NaloxonaNaltrexona

Indicação dos Opióides

Dores agudas, de moderadas a

intensas, dores crônicas epós cirúrgico

melhor na presença de dor intensa e constante

embora atenuada, a dor é ainda percebida - a reação emocional à dor é diminuída

Indicação dos Opióides

Antitussígeno

Tratamento da dependência

Intoxicação opióide

Depressão respiratória

Miosecoma

antagonistas

Intoxicação Envenenamentos

apomorfina

Metadona

Codeína

(+) vômitos

EFEITOS FARMACOLÓGICOS

SNCAnalgesia Bem estarEuforiaAumento da capacidade de suportar a dor

Opióides afetam a sensação dor e a resposta afetiva do

Liberação Subst. P, transmissão nociceptiva a centros superiores

(+) Neurônios via descendente inibitória, inibição transmissão nociceptiva

EFEITOS FARMACOLÓGICOS

Indução de náuseas e vômitos (+) direta quimioreceptores na área postrema

Naúsea em 40%

Vômitos em 15%

EFEITOS FARMACOLÓGICOS

Depressão respiratóriaDiminuição da sensibilidade ao CO2

(-) direta centros respiratórios bulbares

Doses terapêuticas deprimem todas as fases da respiração

Disfunção pulmonar

Associações: opióides + anestésicos gerais

hipnóticos

álcool

Sono tbém sensibilidade centros medulares ao CO2

com intoxicação4 ciclos resp/min

EFEITOS FARMACOLÓGICOS

Diminuição do reflexo da tosse

efeitos diretos no centro tosse

Não está associado à depressão respiratória

EFEITOS FARMACOLÓGICOS

Diminui a motilidade do TGI -constipação

Tempo esvaziamento gástrico

probabilidade refluxo esofageal

Absorção drogas via oral

Velocidade passagem conteúdo intestinal

tônus esfíncter anal

Secreções HCl, biliares, pancreática

Constrição esfincter Oddi

Pressão duto biliar

Cólica biliar !!!!!!

EFEITOS FARMACOLÓGICOS

Miose

Constrição pupila

(+) nervo parassimpático

Dependentes – pupila puntiforme !!!!!!

Prolonga a duração do trabalho de parto(ação musculatura lisa + efeitos centrais, cooperação)

Mortalidade neonatalAtravessa a placenta – depressão respiratória no bebê

Interrupção ciclos menstruais

(-) liberação GnRH fator liberador de gonadotrofina e CRF fator liberador de corticotrofina

Níveis LH hormônio luteinizante e FSH hormônio folículo estimulante

EFEITOS FARMACOLÓGICOS

Características Farmacocinéticas dos Opióides

• Absorvidos pela mucosa nasal/bucal (os mais lipofílicos)transdermicamenteinjeção intramuscular / subcutânea

• Bem absorvidos via oral e retal

• Efeito primeira passagem (25% biodisponibilidade via oral)

• Ligação a proteínas plasmáticas

• Cruzam a BHE hidromorfona e fentanil – altamente lipofílicos

Características Farmacocinéticas dos Opióides

metabolização hepática - conjugação com ác. Glucuronato (glucoronico?)

Morfina morfina-6-glucuronato

Excreção renal (filtração glomerular), ocorre circulação entero-hepática

2X mais potente que morfinaMenos lipossolúvel

Na administração crônicao metabólito contribui significativamente

para as ações analgésicas da morfina

Efeitos colaterais dos Opióides

Depressão respiratóriaNaúseas e vômitos

Prurido Pressão trato biliar

Depressão respiratória bebe

ConstipaçãoRetenção urinária

Confusão mental, disforia

Redução da resposta à uma droga após administrações repetidasMaior dose é requerida para obtenção do mesmo efeito

Tolerância Farmacocinética

Mudanças adaptativas nos sistemas que sofrem a ação da droga

Tolerância

Mudanças metabólicas ou na distribuição que promovem diminuição da droga no plasma

TolerânciaFarmacodinâmica

Efe

ito

Dose

Ajuste da dose

EFEITOS FARMACOLÓGICOS

Dependência

uso abusivo e uso crônico de doses terapêuticas

• Redução gradual da dose para evitar sintomas síndrome abstinência

• Efeitos mediados principalmente pela ativação de receptores

• Agonistas k são menos propensos a produzir tolerância

Dependência Física

Droga Droga

Adaptação desenvolvida em

resposta ao desequilíbrio dos

sistemas produzido pelo

uso da droga

Busca do novo equilíbrio em presença da

droga

Sistemasem

Equilíbrio

Síndrome de Abstinência

Dependência Desequilíbrio em ausência da

drogadevido a

readaptação do

Sistema

Droga

Remoção da

Droga

ABSTINÊNCIA

Opióides: Tolerância, Dependência e Sind. Abstinência

Opióides sem supervisão apropriada tem risco potencial para

abuso

lipofílico, abuso potential (efeito rápido)

t1/2 curta mais intensa a abstinência

Retirada gradual

Utilização de Metadona para dependência (Longa duração)

Hiperalgesia*, cólicas TGI,Sudorese, febre, dores musculares,Agressividade, alterações de humor e comportamento

Sinais da

Sindrome de Abstinência

monitorados com Opióides

Depressão respiratória

Efeitos depressão respiratória

Depressão respiratória bebe

hipotensão

problemas respiratórios

(enfizema, asma)

insuficiência renal

idosos

Excreção renal

grávidas

baixa volemia

IMAO, fenotizainas,

antidepressivos

Toxicidade aguda com Opióides

2 a 4 ciclos / mincianose

Mandibula relaxada, Posição língua pode causar asfixia

depressão respiratória

miose

Pupila puntiforme

Hipóxia pode levar à dilatação pupilas

coma

músculos esqueléticos

flácidos

hipotensãohipotermia

Tratamento intoxicação com Opióides

ventilação

cuidado para evitar

sintomas síndrome de abstinência

NaloxonaNaltrexona

adm. antagonistas opióides