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MISOPROSTOL VAGINAL DESENVOLVIMENTO DE UMA FORMULAÇÃO DE LIBERTAÇÃO PROLONGADA

III REUNIÃO CIENTÍFICA ANUAL DA SPFCF

Abril, 2

015 ©

MARQUES RP1,2 (PRESENTING AUTHOR), PEREIRA HM1 1 CENTRO HOSPITALAR LISBOA NORTE – HOSPITAL DE SANTA MARIA 2 RESEARCH INSTITUTE FOR MEDICINES (IMED.ULISBOA), FACULTY OF PHARMACY, UNIVERSIDADE DE LISBOA

AV. PROFESSOR GAMA PINTO, 1649-003 LISBON – PORTUGAL

Fundamentação Métodos Cronograma Referências

2 RUI MARQUES & HENRIQUE PEREIRA

Abril, 2015 ©


NECESSIDADE

• SERVIÇO DE GINECOLOGIA / OBSTETRÍCIA

• INDUÇÃO DE ABORTO NO 1º E 2º

TRIMESTRES

• MISOPROSTOL POR VIA VAGINAL

• PRM’S HABITUAIS

• HIPERESTIMULAÇÃO UTERINA

• DOR ASSOCIADA

• ABORTO INCOMPLETO

SOLUÇÃO

???

• PGE1 SEMISSINTÉTICA

• INDICADO PARA PROFILAXIA E TRATAMENTO DE ÚLCERAS

GASTRODUODENAIS POR AINE’S

• VIA ORAL

• OFF-LABEL:

• INDUÇÃO DE PARTO DE TERMO

• INDUÇÃO DE ABORTO

• EXPULSÃO DE CONTEÚDO UTERINO NO ABORTO RETIDO

• PROFILAXIA/TRATAMENTO DA HEMORRAGIA PÓS-PARTO

• INDUÇÃO DE PARTO PRÉ-TERMO

• PROFILAXIA MORTE FETAL INTRA-UTERINA

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MISOPROTOL MAIS EFICAZ QUE

DINOPROSTONA OU OXITOCINA


RUI MARQUES & HENRIQUE PEREIRA

Abril, 2015 ©


Silfeler, DB et al. (2011)

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MECANISMO DE ACÇÃO DO

MISOPROSTOL

• AUMENTO CONTRACÇÃO

MÚSCULO LISO UTERINO

• FORÇA EXPULSORA

• RELAXAMENTO DA MATRIZ DO

CÉRVIX UTERINO

• ABERTURA



Abril, 2015 ©


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VIA VAGINAL

• REDE DENSA VASOS

• EFEITOS LOCAIS (↑↑)

• EFEITOS SISTÉMICOS (↓)

• PERMANÊNCIA FORMAS

FARMACÊUTICAS

• BOA PERMEABILIDADE

• BPM

• LOGP ELEVADO

• FACILIDADE ADMINISTRAÇÃO



Abril, 2015 ©


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FACTORES DE ABSORÇÃO

• PH VAGINAL NORMAL:

• 3,5 – 4,5

• PH MUCO CÉRVIX:

• 5,4 – 8,0

• HORMONAS SEXUAIS

• VAGINOSES BACTERIANAS

• FLUIDO VAGINAL

• QUANTIDADE

• QUALIDADE



Abril, 2015 ©


7

INFLUÊNCIA DO PH

• PH VAGINAL ÁCIDO

• MENOR TEMPO ATÉ ABORTO

• PH VAGINAL BÁSICO

• MAIOR TEMPO ATÉ ABORTO

Abd-El-Maeboud, et al. (2008)



Abril, 2015 ©


MISOPROSTOL MELHOR

ABSORVIDO EM PH ÁCIDO

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PERFIL FARMACOCINÉTICO

• AUC CONCENTRAÇÕES

PLASMÁTICAS

• ACÇÃO DEPENDE DO STEADY-

STATE

• EFEITO SISTÉMICO RESIDUAL

• RAM’S CONCENTRAÇÕES

MÁXIMAS


• DOR

Tang, OS et al. (2002)



Abril, 2015 ©


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• DISPOSITIVO VAGINAL DE

MISOPROSTOL

• MISODELLE®

• INDUÇÃO TRABALHO PARTO

• MATURAÇÃO CÉRVIX

• LIBERTAÇÃO PROLONGADA E

CONTROLADA

• RESERVATÓRIO POLIMÉRICO

• ADMINISTRAÇÃO ÚNICA

• COLOCAÇÃO NO FORNIX

Powers, et al. (2008)



Abril, 2015 ©


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FF Qnt %

Oral 79 64,8%

DVM 4 3,3%

ND 31 25,4%

Cp.V 3 2,5%

Total 122 100,0%

ESTUDOS EXPERIMENTAIS DE MISOPROSTOL (GINECOLOGIA/OBSTETRÍCIA)

FF Oral Qnt %

ND 41 51,9%

Misotac 3 3,8%

Gymiso 1 1,3%

Misogon 1 1,3%

Cytotec 33 41,8%

Total 79 100,0%

Adm V. %

12 9,8%

Das Neves, et. al. (2008)

Pereira, H.M. (2014)



Abril, 2015 ©


• ESTUDOS EFECTUADOS

• NÃO ADEQUADOS À VIA

VAGINAL

• APLICAÇÕES DIRECTAS DE

FORMULAÇÕES ORAIS

• POUCOS ESTUDOS COM

FORMULAÇÕES VAGINAIS

• LACUNA…



Abril, 2015 ©


NECESSIDADE

• SERVIÇO DE GINECOLOGIA / OBSTETRÍCIA

• INDUÇÃO DE ABORTO NO 1º E 2º

TRIMESTRES

• MISOPROSTOL POR VIA VAGINAL

• PRM’S HABITUAIS


• DOR ASSOCIADA

• ABORTO INCOMPLETO

SOLUÇÃO

• FORMULAÇÃO MISOPROSTOL

ADEQUADA À VIA PREFERENCIAL:

• DESENVOLVIDA PARA A VIA VAGINAL

• OPTIMIZAÇÃO DO PERFIL DE

SEGURANÇA

• EFICÁCIA / EFECTIVIDADE

• FACILIDADE DE ADMINISTRAÇÃO

• EFEITOS GINECOLÓGICOS DO MISOPROSTOL SÃO DOSE-

DEPENDENTES

• ABSORÇÃO EFICIENTE PELOS TECIDOS VAGINAIS, CÉRVIX E ÚTERO

• LOCAL IDEAL DE COLOCAÇÃO DE FORMAS FARMACÊUTICAS É NO

FORNIX

• MEIO ÁCIDO PROMOVE ABSORÇÃO

• PERFIL MAIS FAVORÁVEL LIBERTAÇÃO CONTROLADA ATÉ 5-6

HORAS

• FORMA FARMACÊUTICA ORAL RECONDICIONAMENTO É

POSSÍVEL…

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Abril, 2015 ©


Pereira, H.M. (2014)

GIN/OBS HSM 400 µG

FORMULAÇÕES TESTE

• DOIS PARES DE EXCIPIENTES MAJOR:

• POLIOXIETILENO + MASSA ESTEARÍNICA

• POLIOXIETILENO + POLIETILENOGLICOL

• POLIOXIETILENO:

• AGENTE BIOADESIVO / MUCOADESIVO

• LIBERTAÇÃO PROLONGADA

• MASSA ESTEARÍNICA OU

POLIETILENOGLICOL:

• DILUIÇÃO

• VEÍCULO


Abril, 2015 ©


• OUTROS EXCIPIENTES:

• EXCIPIENTES DA APRESENTAÇÃO ORAL

RECONDICIONADA (CYTOTEC®)

• ÓLEO RÍCINO HIDROGENADO

• CARBOXIMETILAMIDO SÓDICO

• CELULOSE MICROCRISTALINA

• HIPROMELOSE

• TAMPÃO ÁC. CÍTRICO/CITRATO SÓDIO

• ÁGUA DESTILADA



Abril, 2015 ©


3 ETAPAS FUNDAMENTAIS DE DESENVOLVIMENTO:

1. CARACTERIZAÇÃO DO VEÍCULO

2. CALIBRAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DA FORMULAÇÃO COM MISOPROSTOL

3. ESTABILIDADE FISICO-QUÍMICA E MICROBIOLÓGICA



Abril, 2015 ©


1. CARACTERIZAÇÃO DO VEÍCULO

• ESCOLHA DO MOLDE MAIS ADEQUADO LOCAL:

• COMPORTAMENTO REOLÓGICO

• CARACTERIZAÇÃO FORMA FARMACÊUTICA:

• FRIABILIDADE

• DUREZA

• ADESÃO

• UNIFORMIDADE MASSA

• DESAGREGAÇÃO

1 Mês



Abril, 2015 ©


2. CALIBRAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DA FORMULAÇÃO COM

MISOPROSTOL

• COMPORTAMENTO REOLÓGICO LOCAL:

• FACTOR DESLOCAMENTO

• CARACTERIZAÇÃO FORMA FARMACÊUTICA:

• FRIABILIDADE

• DUREZA

• ADESAO

• UNIFORMIDADE MASSA

• DESAGREGAÇÃO

• UNIFORMIDADE DE TEOR (HPLC)

VALIDAÇÃO MÉTODOS

1 Mês



Abril, 2015 ©


3. ESTABILIDADE FISICO-QUÍMICA E MICROBIOLÓGICA

• DOCUMENTAR ALTERAÇÕES MACROSCÓPICAS LOCAIS:

• CARGA MICROBIANA

• MEIO LÍQUIDO

• TURBIDIMETRIA

• UNIFORMIDADE DE TEOR A CADA 30 DIAS

• 3 SITUAÇÕES:

• 2 A 8ºC, PROTEGIDO DA LUZ (6 MESES)

• TEMPERATURA AMBIENTE, PROTEGIDO DA LUZ (6 MESES)

• 30 A 37ºC, PROTEGIDO DA LUZ (6 MESES)

6 Meses



Abril, 2015 ©


VIABILIDADE FARMACOTÉCNICA

EFICÁCIA

ESTABILIDADE ACEITÁVEL

SUBMISSÃO PARA ENSAIO CLÍNICO

SERVIÇO OBSTETRÍCIA / GINECOLOGIA

INDUÇÃO DE ABORTO

INDUÇÃO DE PARTO?



Abril, 2015 ©


• SILFELER DB, TANDOGAN B, AYVACI H, SILFELER I, YENIDEDE I, DAYICIOGLUV. A COMPARISON OF MISOPROSTOL,

CONTROLLED-RELEASE DINOPROSTONE VAGINAL INSERT AND OXYTOCIN FOR CERVICAL RIPENING. ARCHIVES

OF GYNECOLOGY AND OBSTETRICS. 2011;284(6):1331-7.

• TANG OS, SCHWEER H, SEYBERTH HW, LEE SW, HO PC. PHARMACOKINETICS OF DIFFERENT ROUTES OF

ADMINISTRATION OF MISOPROSTOL. HUMAN REPRODUCTION. 2002;17(2):332-6.

• POWERS BL, WING DA, CARR D, EWERT K, DI SPIRITO M. PHARMACOKINETIC PROFILES OF CONTROLLED-RELEASE

HYDROGEL POLYMER VAGINAL INSERTS CONTAINING MISOPROSTOL. JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY.

2008;48(1):26-34.

• ABD-EL-MAEBOUD KH, GHAZY AA, NADEEM AA, AL-SHARAKY A, KHALIL AE. EFFECT OF VAGINAL PH ON THE

EFFICACY OF VAGINAL MISOPROSTOL FOR INDUCTION OF MIDTRIMESTER ABORTION. THE JOURNAL OF

OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY RESEARCH. 2008;34(1):78-84.

• DAS NEVES J, SANTOS B, TEIXEIRA B, DIAS G, CUNHA T, BROCHADO J. VAGINAL DRUG ADMINISTRATION IN THE

HOSPITAL SETTING. AMERICAN JOURNAL OF HEALTH-SYSTEM PHARMACY : AJHP : OFFICIAL JOURNAL OF THE

AMERICAN SOCIETY OF HEALTH-SYSTEM PHARMACISTS. 2008;65(3):254-9.

• PEREIRA HM. ADMINISTRAÇÃO VAGINAL DE MISOPROSTOL: APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS E FORMAS

FARMACÊUTICAS [REVISÃO]. LISBOA: UNIVERSIDADE DE LISBOA; 2014.


20

RUI PEDRO MARQUES

[email protected]

HENRIQUE MIGUEL PEREIRA

[email protected]

OBRIGADO!


Abril, 2

015 ©

mailto:[email protected]

mailto:[email protected]

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