Administração de medicamentos & interações medicamentosas em neonatologia

Hospital Universitário da USP

“Administração de medicamentos & interações medicamentosas no

recém-nascido: Princípios Científicos"

Curso de Especialização de Enfermagem do ICr - EEUSP

São Paulo, 29 de setembro de 2014.

Profa. Me. Sandra Brassica


Processo terapêutico

Efeito terapêutico desejado


Distribuição hídrica nos compartimentos corporais

Neonato Criança Adulto

Peso (kg) 3,4 10,8 70

Água total (%) 78 60 58

(mL) 2650 6500 41000

Água extracelular (%) 45 27 17

(mL) 1530 2900 12000

Plasma sanguíneo (%) 4-5 4-5 4-5

(mL) 140 430 3000

Água intracelular (%) 34 35 40

(mL) 1160 3800 28400

RN prematuro: água total 85%.

Fatores individuais


• ↓[ ], qualidade e afinidade da ligação das proteínas

plasmáticas ; > fração de droga livre plasmática.

bilirrubina ligada de forma reversível a albumina e

possibilidade de deslocamento pelo uso de fármacos com

alta afinidade à proteína plasmática.

Fatores individuais


reações de oxidação, redução, hidrólise, metilação e

hidroxilação (polar => apolar; + -OH, -COOH, -NH2; perda da

atividade farmacológica) até por volta do sexto mês de idade;

reações de glucoronidação, sulfatação e acetilação (=> hidrossolúvel) até por volta do terceiro ou quarto anos de vida.

Fatores individuais


Evidências Cientificas


???50% medicamentos utilizados em pediatria não são licenciados

para uso nessa faixa etária (Yeung, 2007)

Características peculiares que podem predispor a ocorrência de EAM;


Disponibilidade


Dose para analgesia:Bolus: 0,5 – 3 mcg/kg/dose

Infusão 0,5-2 mcg/kg/h

Logo, para um RNPTE c/ P = 0,5Kg:

0,25 mcg/dose0,005 mL/dose

Disponibilidade


O que pode ser feito para

minimizar o impacto desses

fatores?

Forma de administração



Risco de erros


Resumindo...


EUA: 44 a 98 MIL PESSOAS MORREM/ANO/EA Evitáveis

(THE INSTITUTE OF MEDICINE -IOM-, 1999)


RAMs são causa de hospitalização, sendo as IM as maiores contribuintes. Sessenta e oito a 70% das interações potenciais demandam atenção clínica (KOHLER, 2000).

Estudos demonstram frequência variável de IMs na população adulta, 3 a 5% nos pacientes em uso de até 6 fármacos, chegando a 20% nos pacientes em uso de 10 a 20 fármacos.

Como evitar a ocorrência de IMs e assegurar uma farmacoterapia segura e eficaz para essa faixa etária?Como garantir acesso a

informação atualizada e de qualidade no ponto de cuidado?Estamos preparados para

o reconhecimento rápido de EAMs?


Físico-químicas

Farmacocinéticas

Farmacodinâmicas

Alteração dos efeitos farmacodinâmicos/ farmacocinéticas

Diminuição ou ineficácia terapêutica

Toxicidade

Um retorno a teoria...

Quando as ações de um medicamento são alteradas por outro


Atenção: a ausência dessas alterações não garante a inexistência de interação.

Interações físico-químicas

Mecanismos

óxido-redução, hidrólise, foto decomposição,

fenômenos de adsorção,

precipitação e formação de complexos,

neutralização ácido básica.

Precipitação, turvação,

floculação,

alterações na cor da mistura.


http://www.ismp.org

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Solubilidade• Saturação• Co-solvente• Ácidos ou bases fracas• Constante de dissociação

Interação com os recipientes • Sorção

Reações entre medicamentos e solução• Hidrólise• Óxido-redução• Fotólise• Temperatura

Fatores que afetam a estabilidade das infusões intravenosas


1 ampola 5mL 125 mL SG5% 4 horas1 ampola 5mL 75 mL SG5% 2 horas1 ampola 5mL 25 mL SG5% 1 horas

Estabilidade depende da [ ] final da soluçãoQuanto maior concentração menor estabilidade

Escurecimento da solução e formação de cristais


Conceito relativo a uma variável: o tempo

Uma Infusão Intravenosa é considerada estável até que

sua [ ] inicial decaia em, no máximo, 10%, ou seja,

100% 90%

É estável durante todo o intervalo de tempo que transcorre até atingir 90% da sua [ ] inicial

Estabilidade das Infusões intravenosas


Sistema monofásico composto por:

Aditivo(s)(medicamentos e eletrólitos)

Solução parenteral(diluente)+

A preparação de Infusões Intravenosas implica na

alteração das características farmacotécnicas

iniciais de seus componentesUma vez que o medicamento tenha sido diluído em uma SP, a “validade” descrita na embalagem não será mais a mesma!

Estabilidade das Infusões intravenosas


Exemplos de medicamentos que possuem co-solventes

• Diazepam• Fenitoína• Sulfametoxazol + trimetoprima



Formulado na concentração 5 mg/mL, com veículo:• 40% de propilenoglicol

• 10% de etanol

• 1,5% álcool benzílico

• água para injeção

1:1 a 1:10 Precipitação visível

1:15 Turbidez

1:20 Precipitação após 6 a 8h

1:40 a 1:100 Sem precipitação por 24h!!!!!

A diluição pode resultar em precipitação em função da [ ]

Diazepam



Heparina(Mucopolissacarídeo

polissulfonado aniônico)

Aminoglicosídeos(grandes cátions)



Aditivos

Material de fabricação dos recipientes

e dispositivos de administração

Ao escolher os recipientes, considerar as particularidades dos aditivos da

Infusão Intravenosa




Aditivo extrai componente do

recipiente para a solução de infusão

(geralmente plastificantes tóxicos)

Ex.: ciclosporina, tenoposido x

plastificante de bolsas de PVC (DEHP)

(hepatotóxico)

Aditivo adere à parede do

recipiente (é retirado da solução)

pode não ocorrer o efeito

terapêutico desejado

Ex.: filgrastima x adesão à paredes

de PVC

Possíveis interações



Ex.: insulina, diazepam, filgrastima e a nitroglicerina

• Interação entre:– grupos funcionais da molécula do medicamento– sítios de ligação nas superfícies dos recipientes.


Ampicilina

• Este comportamento deve-se a sua estrutura de aminoácido:• em pH ácido se encontra na forma catiônica;• em pH básico na forma aniônica;• pH 6,5 é o ponto isoelétrico;

Máxima estabilidade em intervalo de pH 5,5 – 7,5

Meio ácido e neutro

Meio alcalino

É hidrolisada em ácido -aminobenzil-penamaldico e -aminobenzil-penilico

É hidrolisada em ácido -aminobenzil-peniloico

A diluição ideal para infusão é 30 mg/mL em SF (correr em até 1 h)



Para inibir este processo, alguns medicamentos são envasados em atmosfera inerte (de nitrogênio)



Oxidação e redução


Evitar incidência de luz sobre o recipiente de administração envolver em embalagem opaca



Geralmente soluções são mais estáveis sob refrigeração (2-8ºC)

• Estabilidade da cefazolina reconstituída:– 24h à temperatura ambiente e 96h sob refrigeração

• Alguns medicamentos, contudo, não devem ser refrigerados– Ex.: aciclovir (precipitação à baixas temperaturas)



E a estabilidade das emulsões???


Fatores que afetam a estabilidade de emulsões intravenosas

•pH,

•luz e temperatura,

•reações químicas,

•concentração,

•tempo,

•ordem de adtivação,

•Envase.


Cuidados especiais para TA > 25o C

(incubadoras, fototerapia)

OxidaçãoExposição à luz peróxido lipídico

Citotoxidade

Esteatose hepática, hipertrigliceridemia, aumento da resistência vascular pulmonar, doença

pulmonar crônica, etc.


Nutrition, 14:697-706, 1998


• As ELs endovenosas normalmente possuem pH entre 5,5-8.

• pH, o potencial eletrostático é reduzido, as forças de repulsão decrescem

e o sistema pode tornar-se instável (coalescência).

Emulsões lipídicas

atração

repulsão


• floculação/agregação dos lipossomas =

tamanhos dos mesmos = coalescência

• lipossomas ± 0,6μ de diâmetro

• lipossoma 5μ = embolia gordurosa.


Pharmaceutical Research, v.23, 1959-69

Esse efeito é atenuado quando a glicose e os eletrólitos estão diluídos no volume total da solução em água para injeção e com a solução de aminoácidos, que exerce efeito “tampão” devido ao pH

que possuem.


Figura 1 - Lipossomas de padrão normal EL 20% original, 0,6μ(30.000 X).

Figura 2 - Lipossomas em coalescência após contato glicose 50%, 2,76μ(30.000 X).

Rev Bras Nutr Clin 2007;22(1):45--53




Figura 3 - Eletromicrografia de transmissão da NPT neonatos Ca normal, heparina 0,2 UI/mL; T = 24h, 2,08 μ (50.000 X).

Figura 4- Eletromicrografia de transmissão da NPT básica, neonatos, Ca elevado; T = 24h, 2,10μ (50.000 X).

Rev Bras Nutr Clin 2007;22(1):45--53


- Desaparecimento das forças de repulsão

Quebra das micelas

ÓLEO

Cátion bivalente

águaÓLEO

Possibilidade de separação de fases

J pediatric gastroe nutrit, 8:491-495, 1989


heparina

Partículas lipídicas

++

++

++

++

++++

Possibilidade de separação de fases

Separação de fases

Neutralização de cargas negativas

(cátions divalentes x heparina)

JPEN, 22:311-14, 1998


Separação de Fases


RNPT, PN 650g, Patual 700 g, 20ddv.

Acessos: AVCDL + AVP.

Recebe:

1)Jejum

2)NPP 70 mL ev por acesso central em 24 horas

3)Ranitidina 3,5 mg ev 12/12h

4)Vancomicina 7 mg ev 24/24 horas

5)Meropenen 28 mg ev 12/12 horas

6)Anfotericina B lipossomal 3,5 mg em SG5% 2 mL em 2 horas

7)Fenobarbital 2,8 mg ev 24/24 horas

8)Fentanila 50 mcg em SF 2,4 ml ev por BIC 0,1 ml/h ou acm

9)Midazolam 5 mcg em SF 2,4 ml ev por BIC 0,1 ml/h ou acm

10)Dobutamina 12 mcg em SF 2,4 ml ev por BIC 0,1 ml/h ou acm

11) Dopamina 12 mg em SF 4,8 ml ev por BIC 0,2 ml/h ou acm

12) Albumina 3,5 g ev em 4 horas

13) Furosemida 0,4 mg ev após item 12

14) Controle de dextro 4/4 horas

15) Controle de diurese

16) Diluir medicamentos em menor volume possível

17) CCG

Análise do problema:

3 vias para administrar 11 medicamentos

2 necessitam de acesso central

5 são de infusão contínua


Como resolver?


AVP: Ranitidina, Vancomicina, Meropenen, Fenobarbital, Albumina e Furosemida

Possíveis soluções

AVCDL:

1 via: NPP + Fentanila + Dobutamina

2 Via: Midazolam + Anfotericina B lipossomal + Dopamina

a) Determinar a quantidade e o tipo de acessos disponíveis.

b) Verificar todos os medicamentos que necessitam de acesso central para administração e entre estes parear os que são compatíveis.

c) Reservar o acesso periférico para medicamentos que não necessitam de acesso central, adminstrando-os em horários diferentes em caso de interação físico-química.


A + B + C + D = ? ? ?

A

B

C

D


a ceftriaxona foi introduzida no

mercado em 1984...

Por quantos anos ignoramos tal EAM?


Há protocolos em nossas instituições que alertam

para esta interação? São conhecidos? Estão ao

alcance dos colaboradores?

Há protocolos em nossas instituições que alertam

para esta interação? São conhecidos? Estão ao

alcance dos colaboradores?


Concentrações usuais em nossas UTIs

Concentrações usuais em nossas UTIs

Comparação com 66 medicamentos utilizados com frequencia

Comparação com 66 medicamentos utilizados com frequencia


A compatibilidade variou em função da concentração dos

medicamentos...

A compatibilidade variou em função da concentração dos

medicamentos...

Risco na utilização de fontes de informação que não trazem referência das

concentrações consideradas estáveis

Risco na utilização de fontes de informação que não trazem referência das

concentrações consideradas estáveis


Lembrar que as NPs para pediatria e neonatologia são personalizadas, ou seja, visam atender as necessidades específicas desses

pacientes e que portanto possuem composição variável

Lembrar que as NPs para pediatria e neonatologia são personalizadas, ou seja, visam atender as necessidades específicas desses

pacientes e que portanto possuem composição variável


Risco na padronização de fontes que não refletem reais condições dos pacientes

Risco na padronização de fontes que não refletem reais condições dos pacientes


Necessidade de atenção em relação a qualidade metodológica dos trabalhos analisados


Casos como esses ocorrem em nossas instituições?

Qual a melhor alternativa para evitar este EAM?


Interações Farmacodinâmicas

• Seus efeitos finais são resultantes das ações farmacodinâmicas próprias de cada agente terapêutico.

• Podem ocorrer em nível de receptores e estruturas intimamente associadas a eles, ou ainda quando os fármacos agem em sistemas diferentes, mas o efeito de um deles é alterado pelo efeito do outro.

Interações Farmacodinâmicas

• Seus efeitos finais são resultantes das ações farmacodinâmicas próprias de cada agente terapêutico.

• Podem ocorrer em nível de receptores e estruturas intimamente associadas a eles, ou ainda quando os fármacos agem em sistemas diferentes, mas o efeito de um deles é alterado pelo efeito do outro.


• Podem ser sinérgicas ou antagônicas.

• Geralmente são previsíveis.

Ex:

• lamotrigina x carbamazepina ( toxicidade da carbamazepina sem aumentar seu Ns ou de seu metabólito).

• furosemida x digoxina ( toxicidade da digoxina pela hipocalcemia provocada pelo diurético de alça)

• rocurônio x amicacina (efeito bloqueador do aminoglicosídeo por efeito aditivo)


Interações Farmacocinéticas

• Interações em que um dos fármacos modifica a cinética de outro administrado concomitantemente.


• São mais frequentes e promovem, muitas vezes, influência significativa sobre a terapêutica medicamentosa.

• Podem ser classificadas baseando-se no seu mecanismo, ou seja, na fase farmacocinética em que ocorre a interação.

• As interações de maior relevância clínica são aquelas relacionada às fases de distribuição e metabolismo.

• São mais frequentes e promovem, muitas vezes, influência significativa sobre a terapêutica medicamentosa.

• Podem ser classificadas baseando-se no seu mecanismo, ou seja, na fase farmacocinética em que ocorre a interação.

• As interações de maior relevância clínica são aquelas relacionada às fases de distribuição e metabolismo.

Alterações de pH (Inibidores de bomba de prótons), esvaziamento gástrico

(procinéticos), motilidade intestinal (opíóides)

Alterações de pH (Inibidores de bomba de prótons), esvaziamento gástrico

(procinéticos), motilidade intestinal (opíóides)

Farmacos que competem com as

proteínas plasmáticas (fenitoína)

Farmacos que competem com as

proteínas plasmáticas (fenitoína)

Indução (antiepiléticos: fenobarbital, fenitiína e

carbamazepina; benzodiazepínicos etc) e

inibição enzimática (amiodarona, ARVs etc)

Indução (antiepiléticos: fenobarbital, fenitiína e

carbamazepina; benzodiazepínicos etc) e

inibição enzimática (amiodarona, ARVs etc)

Alterações de pH por fármacos ácidos ou

básicos

Alterações de pH por fármacos ácidos ou

básicos


a) Absorção acelerada. b) Absorção retardada. c) Absorção diminuída. d) Absorção aumentada.

Adaptado de FLEISHER, 1999.


Extraído de: Cullen Taniguchi & Peter Guengerich. Metabolismo dos fármacos. Cap. 4. p 46-57.


Na maioria dos casos (exceto pró-fármacos) estas reações são responsáveis pela transformação dos medicamentos em compostos inativos que serão eliminados.

Medicamentos que alteram (inibam ou induzam) as enzimas do citocromo P-450 acarretarão em maior ou menor biodisponibilidade dos medicamentos.


a)Seleção criteriosa de medicamentos com base em evidências

b)Participação do farmacêutico na visita médica para discussão de possíveis vantagens e desvantagens da terapia proposta

c)Revisão das prescrições

d)Orientações sobre preparo e administração de medicamentos (integração com a equipe de enfermagem e disponibilização no ponto de cuidado de orientações escritas)

e)Farmacêutico presente 24 horas

f)Farmacovigilância

“Nenhuma ferramenta é capaz de substituir a discussão criteriosa do caso concreto e o julgamento profissional

apropriado “

Estratégias adotadas no HU-USP para diminuir a incidência de EAMs por Ims:


[email protected]

Tel: (11) 3091-9465

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Conhecimento para transformar a realidade...

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