Administração de medicamentos com aplicação tópica

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ISSN 1980-0894 Tradução, Vol. 8, n. 3, 2013

ADMINISTRAÇÃO DE MEDICAMENTOS COM APLICAÇÃO TÓPICA1

Vânia Rodrigues Leite-Silva2

Mariana Mandelli de Almeida3

Aurélie Fradin4

Jeffrey Ernest Grice5

Michael Stephen Roberts6

O estrato córneo é uma formidável barreira física, ambiental e microbiológica,

capaz de proteger contra as agressões externas e mantendo a homeostase. A via tópica é

utilizada para aplicar medicamentos tópicos e para isso a barreira deve ser ulltrapassada,

mas normalmente isto pode ser realizado somente com pequenas moléculas

relativamente lipofílicas. Entre as estratégias para aumentar a variedade de substâncias

adequadas para a administração transdérmica e para melhorar a penetração de

substâncias específicas estão os produtos tecnológicos e o conhecimento aprofundado

dos ensaios físico-químicos.

Cada vez mais, nanopartículas estão sendo exploradas como carreadores para

veicular materiais como medicamentos, tinturas, vacinas ou fragmentos de genes a

1 Texto publicado originalmente no periódico Expert Reviews, Expert Rev. Dermatol. 7(4), 383-397 (2012).

2 Universidade Federal de São Paulo, Instituto de Ciências Ambientais Químicas e Farmacêuticas, Diadema SP,

Brasil e Universidade de Queensland, Centro de Pesquisa Terapêutica, Escola de Medicina, Princess Alexandra

Hospital, Woolloongabba, Queensland, Austrália.

3 Universidade de São Paulo, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, Departamento de Farmácia, São Paulo, Brasil e

Fundação CAPES, Ministério Brasileiro da Educação, Brasilia-DF 70040-020, Brasil.

4 Universidade de Rennes 1, Faculdade de Farmácia, 35043 Rennes Cedex, França 5 Universidade de Queensland, Centro de Pesquisa Terapêutica, Escola de Medicina, Princess Alexandra Hospital,

Woolloongabba, Queensland, Austrália

6 Universidade de Queensland, Centro de Pesquisa Terapêutica, Escola de Medicina, Princess Alexandra Hospital,

Woolloongabba, Queensland, Austrália e Universidade do Sul da Austrália, Escola de Farmácia e Ciência Médica,

City East Campus, Adelaide, Sul da Austrália *Autor para correspondência: [email protected]

144


células-alvo específicas para fins terapêuticos ou diagnósticos.

Palavras-chave: formulação, nanopartículas, penetração, barreira dérmica, estrato

córneo e aplicação tópica.

Por milhares de anos, substâncias medicinais vêm sendo aplicadas à pele, na

crença que pudessem tratar doenças, e nos últimos 60 anos houve avanços consideráveis

na compreensão dos mecanismos da absorção de compostos químicos pela pele [1].

Sabe-se que a pele é uma barreira formidável contra a passagem de substâncias, mas

também é uma interface de interação que pode ser manipulada para permiti-la tornar-se

uma via ideal para o transporte de medicamentos. Consequentemente, há um interesse

comercial e de pesquisa cada vez maior na rota transdérmica, que supera algumas

desvantagens da administração por via oral ou intravenosa, como a metabolização

rápida, biodisponiblidade limitada ou baixa tolerância [2]. As principais vantagens da

via de administração tópica incluem a eliminação dos metabólitos de primeira

passagem, administração prolongada do medicamento, menor frequência de

administração, efeitos colaterais reduzidos e maior cooperação do paciente [3]. Porém,

pouquíssimos medicamentos são adequados para administração pela rota tópica, com a

penetração passiva através da pele sendo normalmente limitada a moléculas pequenas

(<500 Da), que são neutras e relativamente lipofílicas[3,4].

Para aumentar a diversidade de produtos tópicos disponíveis comercialmente, este

trabalho concentrou-se em quatro aspectos: encontrar compostos adequados, aumentar a

penetração dos medicamentos candidatos com propriedades menos que ótimas,

direcionar os agentes penetrantes a áreas específicas dentro da pele ou além dela, bem

como garantir que isto seja feito com um mínimo de reações adversas na região dérmica

ou via sistêmica [2]. Porém, a avaliação experimental da administração tópica de

medicamentos pode demandar tempo, ser custosa, eticamente questionável, no caso de

experimentos in vivo, ou possuir aplicabilidade limitada, devido à falta de modelos

apropriados. Consequentemente, houve várias tentativas de desenvolver algoritmos

matemáticos para prever a permeabilidade da pele com base nas propriedades físico-

químicas do soluto, quando os dados experimentais eram indisponíveis, ou

alternativamente, eliminar a necessidade de tais dados [4-9]. Embora tais técnicas

145


tenham obtido sucesso limitado e variado, e ainda seja necessário chegar a um modelo

globalmente aplicável de penetração dérmica, ainda assim o trabalho levou a uma maior

compreensão dos mecanismos que controlam a absorção dérmica. Este estudo analisará

as propriedades da pele e o veículo que pode influenciar a absorção percutânea de um

soluto em particular e o uso de formulações avançadas e outras tecnologias para

proporcionar a administração de medicamentos aprimorada ou direcionada.

Propriedades intrínsecas da pele que afetam a administração de medicamentos

A barreira dérmica

A pele funciona como uma barreira formidável contra a entrada de substâncias

exógenas, bem como para o controle da homeostase ao limitar a perda de água interna.

Esta função da barreira foi demonstrada pela primeira vez como presente no estrato

córneo (EC), ou camada córnea, no trabalho pioneiro de Winsor e Burch em 1944 [10] e

em alguns experimentos mais sofisticados de tape por Blank em 1953 [11]. Perda

transepidérmica de água (PATE), a taxa de evaporação da água da superfície da pele,

pode ser usada como medida da avaliação da barreira [12]. A PATE elevada é visto em

pacientes com pele seca e dermatite atópica, que possuem uma barreira dérmica

comprometida [13,14]. Adicionalmente, a função de barreira, avaliada pela PATE, foi

demonstrada como relacionada ao teor total de lipídios do EC, especialmente

esfingolipídios e esteróis livres, em vez de espécies não-polares [15]. Os lipídios, que

cercam os corneócitos são dispostos em camadas duplas lamelares altamente

organizadas [16,17], proporcionando integridade essencial da barreira. Como a principal

rota de penetração para medicamentos ou outras substâncias é através de lipídios

intercelulares [3], processos que extraiam lipídios ou causem desordem em sua

disposição têm a possibilidade de tornar a pele mais permeável a esses materiais. Este

conceito forma a base de muitas das estratégias de aprimoramento da penetração a

serem discutidas nas próximas seções.

146


Hidratação da pele

Na pele normal, com a barreira intacta, aumentar o teor de água através de

tratamentos como à oclusão pode causar maior penetração de uma substância. Isto pode

ser devido a uma alteração na solubilidade do ativo no EC por aumentar o coeficiente de

partição do veículo na membrana [18]. Além disso, pode-se especular que a maior

hidratação da pele pode causar uma reestruturação dos lipídios,

resultando em aumento da penetração, embora não haja evidências experimentais neste

estágio. A oclusão pode ser garantida pelo uso de adesivos transdérmicos disponíveis

comercialmente [19]. Uma relação inversa entre o PATE e a hidratação do EC é bem

conhecida, e valores elevados de PATE, assim como os marcadores de atividade da

barreira dérmica correlacionados com a baixa hidratação do EC [18]. Os ingredientes de

algumas formulações comuns, como a ureia, também são efetivos no aumento da

hidratação da pele [20].

Local anatômico

A permeabilidade da pele em diferentes regiões do corpo foi estudada

extensivamente em diversas faixas etárias, de neonatos a adultos. Amplas diferenças de

permeabilidade foram observadas em diferentes locais anatômicos, e elas podem ser

devido a variações em propriedades da pele, como a espessura do EC (maior nas regiões

palmares das mãos e dos pés), densidade de folículos capilares, pH da pele, produção de

sebo e hidratação da pele [21,22]. Tais variações devem ser levadas em consideração

quando produtos são formulados para aplicações anatômicas específicas. As

implicações toxicológicas de aplicar produtos em áreas de alta permeabilidade, como os

lábios ou órgãos genitais, também devem ser consideradas.

Idade, etnia e sexo

O envelhecimento causa mudanças na estrutura da pele, com a epiderme

tornando-se mais fina e os queratinócitos menos aderentes uns aos outros. Além disso, a

derme torna-se atrófica e relativamente acelular e avascular, com alterações de

147


colágeno, elastina e glicosaminoglicanos. Por outro lado, a função de barreira aparenta

ser inalterada pelo envelhecimento, ao menos em adultos, sem mudanças significativas

na espessura do EC [23,24] ou do teor de proteínas [25], além da permeação inalterada

de compostos como estradiol, cafeína, aspirina, nicotinatos ou água [26-28]. Porém, em

crianças, especificamente em neonatos, a função da barreira dérmica pode ser reduzida

significativamente [29].

A maioria dos estudos não apontaram diferenças significativas na função da

barreira dérmica em diferentes grupos étnicos [30,31]. De fato, as diferenças étnicas

aparentam ser bem menos profundas que as diferenças interindividuais dentro de

determinado grupo étnico [32]. Porém, algumas diferenças na composição de lipídios da

pele em grupos étnicos foram observadas, e sugere-se que elas possam influenciar no

predomínio de doenças e sensibilidade da pele [33].

Não foram vistas diferenças significativas entre os gêneros com relação à

espessura do EC, no teor de proteínas [25], ou no coeficiente de fricção dinâmica da

pele [34], embora tenha sido relatado que a função de barreira dérmica foi reduzida nos

dias anteriores ao início da menstruação [35].

Consequentemente, pouco levou-se em consideração os efeitos da idade, etnia ou

sexo sobre a administração transdérmica, embora a dose de medicamento e,

especialmente, o potencial para toxicidade em crianças, precise de avaliação adicional.

Ações de origem patológica

Embora muitos produtos tópicos devam ser aplicados sobre a pele adoecida, a

maioria dos estudos experimentais sobre a absorção dérmica são realizados sobre pele

saudável. Esta anomalia reforça a necessidade de obter dados diretamente relacionados

à condição particular sendo tratada. Uma adição muito útil a esta literatura é um estudo

recente de Chiang et al. [36]. Ele resume os dados disponíveis sobre a absorção

percutânea através da pele danificada, por exemplo, pelo método de abrasão, aumento

ou diminuição de temperatura congelamento ou aquecimento, deslipidização, irritação

química, irradiação UV e em doenças clínicas, inclusive psoríase, dermatite atópica e

cânceres de pele. Na maioria dos relatórios, o maior fluxo de agentes penetrantes de

148


modelo particular foi vista através da pele danificada ou adoecida [36-39]. Além de um

maior fluxo de agentes penetrantes visto através da pele afetada por dermatite atópica,

vários estudos demonstram uma melhoria similar através da pele sem envolvimento dos

mesmos paciente de dermatite atópica [40-43]. Curiosamente, Moan et al. relataram

uma maior permeação de ácido aminolevulínico através da pele de camundongos

sobrepostas a tumores de uma linhagem celular implantada de adenocarcinoma de cólon

humano do que através de pele normal sem envolvimento [44]. Infelizmente, não houve

comparação histológica entre a pele em diferentes regiões. Porém, caso seja validada,

esta abordagem pode levar a um método de detecção de tumores, especialmente com

relação a como a penetração do ácido aminolevulínico ou à aparição de seu produto

metabólico, a protoporfirina IX, pode ser acompanhada de maneira não-invasiva através

de técnicas modernas de imagem microscópica [45].

Produtos tecnológicos

Grandes melhorias na administração transdérmica, além do que poderia ser

esperado de uma consideração das propriedades da pele e da molécula ativa, podem ser

alcançadas através de uma escolha apropriada do veículo e do tipo de formulação [46].

Os veículos podem ser importantes, uma vez que seus efeitos sobre a pele podem alterar

a interação do agente penetrante com a pele. Por exemplo, os autores demonstraram que

um veículo como o propilenoglicol pode alterar as propriedades do EC, de maneira que

a solubilidade do princípio ativo minoxidil na membrana seja aumentada [47]. A

importância da solubilidade da membrana foi observada em outro trabalho com fenóis,

em que foi descoberto que o fluxo máximo através de pele humana seccionada era

determinado por sua solubilidade no EC, que por sua vez foi influenciada pelo veículo

[48].

Além dos componentes do veículo, é importante lembrar que frequentemente uma

simples mudança de propriedades, como pH, viscosidade, quantidades relativas de óleo,

água ou surfactantes na emulsão, tamanho da gotícula, natureza iônica ou método de

preparo, podem influenciar o processo de absorção dérmica. Algumas dessas

propriedades serão discutidas neste artigo. A Tabela 1 apresenta mais exemplos de

produtos tecnológicos.

149


Tipo de formulação

Muitas formas farmacêuticas são usadas como veículos. Os vários tipos de

formulações, como emulsões (ex., óleo em água, água em óleo, água em óleo em água

ou água em óleo em água ou óleo em água em óleo) ou géis (hidrófilos, lipofílicos ou

alcoólicos) são importantes, entre outros motivos, para adaptar a hidrofilicidade ou

lipofilicidade do medicamento ao veículo. O tipo do veículo escolhido será determinado

pelas propriedades do agente penetrante e pela área-alvo pretendida. Por exemplo,

Kurul e Hekimoglu compararam diferentes tipos de veículos quanto às suas capacidade

de causar permeação dérmica dos filtros UV, o lipofílico oxibenzona (log P 3.8) e o

relativamente hidrofílico sulisobenzona (log P 0.4) [49]. A ordem de permeação vista

com os diferentes veículos, da mais alta para a mais baixa, foi petrolato >emulsão de

óleo em água>gel de hidroxietilcelulose para oxibenzeno e o contrário para

sulisobenzona (gel de hidroxietilcelulose>emulsão óleo/água >petrolato). Portanto, para

minimizar a penetração dérmica, conforme exigido para um filtro solar, foram

necessários diferentes veículos para os diferentes filtros.

As proporções nas quais os mesmos ingredientes são misturados podem

determinar as formas estruturais da formulação resultante. Por exemplo, diferentes

proporções de ingredientes como o PPG-5- Cetearil-20 (surfactante), dibutila adipato

(fase oleosa) e água, podem resultar em microemulsões, emulsões ou mesofases líquido-

cristal. Estudos in vivo realizados em porcos demonstraram que uma formulação

hexagonal de cristal líquido foi a mais efetiva para aumentar a permeação dérmica da

cafeína [50].

Concentração dos componentes da formulação

A determinação das percepções sensoriais das formulações tópicas são

importantes na determinação da escolha de produtos pelos consumidores ou para a

aderência ao tratamento, com emulsões modernas de óleo em água consideradas mais

aceitáveis que pomadas. Essas características podem ser integradas a uma formulação

sem comprometer sua eficácia. Por exemplo, Wirén et al investigaram o efeito das

alterações do teor de lipídios do veículo de emulsões óleo/água contendo dois

150


ingredientes ativos: nicotinato de benzila e valerato de betametasona sobre eritema e

clareamento da pele humana in vivo [51]. A eficiência aumentada de ambos os

princípios ativos foi vista com as emulsões com o menor teor de lipídios (10%),

indicando que os produtos podem ser projetados tendo a eficiência e a aceitabilidade

tátil em mente.

Tabela 1. Sistemas de nanoadministração.

Técnica Princípio Administráveis Ref.

Nanoemulsão ou

microemulsão

Sistema de água, óleo e um

anfipático,que forma uma

única solução líquida

oticamente isotrópica

DNA plasmídeo,

cetoprofeno,

apomorfina, estradiol e

lidocaína

[134-138]

Lipossomos antibióticos e

adjuvantes

Vesículas formadas por uma

ou várias camadas duplas de

lipídios, compostas por uma

mistura de fosfolipídeos

Cosméticos, de vacinas

[139-141]

Niossomos Misturas de surfactantes não-

iônicos, colesterol e

fosfolipídeos

Tretinoína,

medicamentos peptídeos

e zidovudina

[142-144]

Etossomos Aumento da penetração

dérmica com o aumento da

elasticidade da vesícula

lipídica; contém até 20-45%

de etanol

5-ALA, salbutamol,

finasterida e terapia anti-

HIV [145-148]

Transferossomos Fosfolipídeos com

surfactantes que agem para

proporcionar elasticidade e

deformabilidade da vesícula

Vacinas, 5- fluorouracil,

IL-2 e IFN-α [149-151]

SECossomos ou

nanossomos

Mistura de surfactante, etanol

e colesterol

m-RNA [121]

SLNs Produzidos com um único

lipídio sólido e surfactantes,

CoQ-10,

glucocorticoides, [152-155]

151


com trama cristalina perfeita minoxidil e oxibenzona

NLCs Produzidos com lipídios e

surfactantes sólidos e líquidos,

com trama cristalina perfeita

Administração dirigida a

tumor, inibidores de

fosfolipase A2,

benzocaína, lidocaína e

tratamento de psoríase

[156-159]

Nanopartículas

poliméricas

Consistem em micro e nano

esferas ou cápsulas

desenvolvidas por controlar a

liberação do medicamento

protegido

Clorexidina,

indometacina,

melatonina e

medicamentos com

pouca solubilidade

[160-163]

ALA: Ácido aminolevulínico; NLC: Portador de lipídeo nanoestruturado; SECossomo: Surfactante-

etanol-colesterol-ossomo; SLN: nanopartícula sólida de lipídeo.

Pele e pH da formulação

A película ácida da pele é reconhecida há muito tempo [52]. A superfície dérmica

possui pH de aproximadamente 4-6, e há um gradiente em direção ao pH neutro do

interior, que se estende até a epiderme [53].

Perturbações da película ácida resulta em elevação do pH da superfície dérmica

podem ser fatores que contribuem para a etiologia de doenças como dermatite de

contato, ictiose, psoríase e dermatite atópica [18]. A película ácida confere uma função

antimicrobiana à função da barreira dérmica, bem como a manutenção da defesa física

[54]. Como exemplo, a agregação de nanopartículas de poliestireno carboxiladas, é

promovida pelo ácido devido à redução das forças eletrostáticas, tornando-as menos

prováveis de penetrar a pele [55].

O pH do veículo e o pH na pele são importantes para a difusão de medicamentos,

pois as propriedades ácidas e básicas dos medicamentos influenciam a solubilidade e o

particionamento nas diferentes camadas dérmicas e, portanto, a penetração do

medicamento.

152


Viscosidade

Em geral, acredita-se que as formulações viscosas reduzem o coeficiente de

difusão no veículo, assim retardando ou eliminando o particionamento da pele e a

absorção [56]. Porém, esse nem sempre pode ser o caso, e é necessário um exame

cuidadoso das condições experimentais para evitar interpretações falsas dos dados.

Cross et al, do laboratório dos autores, demonstraram que formulações mais

espessas impedem a penetração dérmica de benzofenona-3 sob condições de dosagem

infinita, enquanto as camadas finas de formulações aplicadas sob condições “em uso”

aumentaram a penetração dérmica [57]. Acreditava-se que isto era devido à formação de

uma camada oclusiva, que teria o efeito de aumentar a hidratação, levando a uma maior

difusividade do agente penetrante pelo EC. Os autores observaram que os pesquisadores

precisam estar cientes dos riscos em extrapolar resultados a partir de experimentos em

dose infinita para situações reais.

Para entender como a viscosidade de uma formulação pode afetar a permeação de

compostos ativos para a pele, Gallagher et al estudaram a liberação de cetoprofeno de

uma série de géis simples com teor cada vez maior de agente espessante em comparação

com o solvente [58] e sua penetração em pele suína e através dela [59]. Embora a

permeação do cetoprofeno e a distribuição dérmica tenham reduzido conforme a

viscosidade dos géis aumentou, conforme esperado, os autores demonstraram que isto

poderia ser atribuído ao aumento da ligação do medicamento ao agente espessante, em

vez de mudanças da viscosidade.

Carreamento

A carga final da emulsão geralmente é obtida de acordo com a carga do

surfactante primário. Os surfactantes podem ser iônicos, não-iônicos ou anfotéricos.

Surfactantes não-iônicos podem ter melhor tolerância dérmica e, apenas em poucos

casos específicos, os surfactantes anfotéricos são usados [60]. Os surfactantes catiônicos

frequentemente permitem melhor penetração dérmica, como visto no trabalho de Klang

et al [61], que dizia respeito à penetração córnea da indometacina, e no trabalho de

Kitagawa e Kasamaki [62], sobre a permeação de ânion salicilato através da pele dorsal

153


seccionada de cobaias. Por outro lado, surfactantes catiônicos e aniônicos em várias

concentrações não causaram qualquer melhoria na absorção dérmica de finasterida no

trabalho de Javadzadeh et al [63]. A interpretação dessas diferenças é complicada pelo

uso de uma variedade de diferentes cossolventes e cosurfactantes nas várias

formulações.

A importância da carga superficial da emulsão é vista no trabalho de Klang et al

[61]. Com o uso de um emulsificador não-iônico e variando a carga com um surfactante

catiônico e ácido deoxicólico (lipídio aniônico), eles prepararam emulsões com carga

positiva e negativa. A emulsão carregada positivamente proporcionou penetração córnea

do medicamento signifcativamente mais alta que a emulsão carregada negativamente,

provavelmente devido ao prolongamento do tempo de residência da gota na camada

epitelial da córnea.

Tamanho da gotícula: nanoemulsões

A mistura de óleo, água e surfactante permite a formação de estruturas e sistemas

variáveis dependentes das características e da proporção dos componentes usados.

Sistemas microestruturados como cristais líquidos e microemulsões são usados para

encapsular medicamentos e princípios ativos em produtos farmacêuticos e cosméticos.

Graças à capacidade de administrar o medicamento através da pele, o sistema de

microemulsão deve ser um promissor transportador de medicamentos [64], com

expectativa de proporcionar uma formulação controlada e prolongada com maior

biodisponibilidade e menor toxicidade que os métodos convencionais [65,66], bem

como para penetrar as membranas [67]. Assim, espera-se que a biodisponibilidade seja

muito maior e varie menos entre indivíduos do que as formulações convencionais [66].

Além disso, esses sistemas já demonstraram ser efetivos em uma ampla gama de

formulações para a maioria das rotas de administração, inclusive oral, tópica e nasal.

A microestrutura única dessas emulsões, contendo componentes hidrofílicos e

hidrofóbicos com tamanho em nanômetros, pode permitir que uma ampla gama de

diferentes moléculas sejam solubilizadas e administradas à pele. Sua transparência

possibilita verificar se todos os componentes estão completamente solubilizados e sua

154


estabilidade termodinâmica os permite ser guardados por longos períodos.

Os mecanismos pelos quais tais emulsões são capazes de melhorar a penetração

dérmica foram investigados. Com o uso da espectrometria infravermelha de

transformação de Fourier e a análise da pele tratada com nanoemulsões específicas por

calorimetria de varredura diferencial, Shakeel et al demonstraram que a permeação de

celecoxibo ocorria após a extração de lipídeos do EC através da nanoemulsão [68]. A

redução significativa na energia de ativação para permeação em pele de camundongos

indica que as camadas duplas de EC foram perturbadas de maneira significativa e

fotomicrografias demonstraram a perturbação e a extração de camadas duplas de

lipídeos como espaços vazios distintos. Estudos farmacocinéticos revelaram uma

medida significativamente maior de absorção que a formulação por cápsula oral.

Estudos recentes com a nanoformulação de medicamentos com nanopartículas de

quitosana aplicados a camadas individuais também apresentou perturbação da

membrana causada por interações eletrostáticas com proteínas paracelulares, resultando

na abertura de junções apertadas [69]. Diferentes medicamentos terapêuticos com

diferentes propriedades fisioquímicas podem ser carregados nos nanossistemas com o

uso de uma abordagem combinatória, sugerindo que as nanoformulações de dextrano

com base em princípios combinatórios são promissoras para a administração de uma

ampla variedade de medicamentos anti-cancerígenos [70].

Melhoria química da permeação dérmica

Conforme discutido anteriormente, sob condições normais, o número de

compostos capazes de penetrar a barreira dérmica em um grau significativo é limitado.

Uma abordagem comumente usada para aumentar a variedade de compostos disponíveis

ou para aumentar a penetração de um composto em particular é aplicar um ampliador

químico de penetração. Eles são substâncias que alteram as propriedades da pele e os

mecanismos pelos quais isto pode ocorrer incluem: rompimento da estrutura de camadas

duplas de lipídeos, extração de lipídeos da EC, maior solubilidade do particionamento

no EC, alteração da hidratação do EC, mudando assim a solubilidade do medicamento e

a interação com a queratina do corneócito [19].

155


Um ampliador efetivo da penetração dérmica deve atender à seguintes exigências:

deve ser inodoro e incolor; deve ser específico em seu modo de ação; deve ser

farmacologicamente inerte; deve ser compatível com medicamentos e outros

excipientes; deve ser química e fisicamente estável; deve ser não-alergênico, não

irritante e atóxico; seu efeito sobre a barreira dérmica deve ser reversível e deve ter um

efeito rápido por uma duração previsível. Porém, é improvável que um composto em

particular seja capaz de atender a todos esses critérios.

Os ampliadores de penetração podem ser produtos naturais, como terpenos ou

ácidos graxos, ou materiais sintéticos. Alguns exemplos de ampliadores de permeação

incluem álcoois, terpenos, dimetil isossorbida, ureia e seus derivados, ácidos graxos,

fosfolipídeos, propileno glicol e isopropil miristato [71,72].

Uma questão fundamental ao considerar na escolha de um ampliador de

penetração é a segurança e, consequentemente, existem relativamente poucos em uso

comum com propriedades bem compreendidas. Novos métodos de triagem com alto

volume de processamento, com base na condutividade [73] ou resistência elétrica [74]

foram desenvolvidos para avaliar rapidamente painéis de produtos químicos para alta

eficiência de ampliação e baixo potencial de irritação dérmica.

Efeitos sinérgicos, provavelmente resultantes dos efeitos combinados de duas

substâncias agindo por mecanismos diferentes, foram demonstrados para várias

combinações, inclusive ozônio, terpenos, ácido oléico ou análogos da ureia e

cossolventes, como o propilenoglicol, transcutol ou álcoois. É provável que

cossolventes como o propilenoglicol funcionem para aumentar a concentração do agente

permeante e do ampliador no EC [19,75].

Técnicas de amplificação física

Várias técnicas físicas podem ser aplicadas antes da aplicação tópica ou durante

ela para aumentar a penetração dérmica. Elas podem ser categorizadas de acordo com

seu efeito sobre a pele (Tabela 2). Métodos mecânicos, como a abrasão dérmica e

“desgaste” reduzem a espessura do EC, enquanto a flexão, distensão ou massagem

enfraquecem a barreira de forma geral. Técnicas de injeção diretas (microagulhas e

156


propulsão por jato) ultrapassam a barreira do EC. Técnicas abrasivas ou cavitacionais

introduzem poros em locais específicos com a aplicação de energia (térmica, ultrassom,

radiofrequência e outras) diretamente sobre a pele. Por fim, técnicas como iontoforese,

magnetoforese e ultrassom não cavitacional aumentam a força de impulso na molécula

penetrante. Como será visto, cada técnica possui vantagens que podem torná-la mais

adequada para fins específicos, bem como desvantagens. Combinações de ampliação

com a formulação otimizada, inclusive ampliadores físicos, são estratégias promissoras

que provavelmente serão usadas cada vez mais.

Injeção direta com microagulhas

Microagulhas são projetadas para ultrapassar a barreira dérmica para administrar

doses de carga precisa a uma profundidade e local específicos na pele. A capacidade de

transportar substâncias com alto peso molecular (PM) proporciona uma vantagem sobre

métodos convencionais de administração. Consequentemente, dadas as abundantes

células imunes presentes na pele [76], a maioria das aplicações bem sucedidas até hoje

são para a administração de vacinas [77-80]. Um aumento exponencial em registro de

patentes e literatura revisada ocorreu desde o primeiro registro, da Alza Corporation

(CA, EUA) em 1976 [201]. Parte desta expansão deveu-se aos avanços nas técnicas de

fabricação, estimulados por maiores financiamentos. A fabricação de microagulhas

permite que diversos modelos sejam desenvolvidos, inclusive agulhas sólidas com

revestimento a seco [77,81,82], microagulhas ocas [83,84] ou poliméricas dissolúveis

[85-87]. Porém, as microagulhas também podem ter problemas de custo, aderência e

segurança. Como ocorre com qualquer procedimento invasivo, há um potencial para

irritação ou infecção local no ponto da aplicação, ou morte celular local, como visto

com outras tecnologias invasivas [88].

157


Tabela 2. Técnicas de ampliação físicas e elétricas.

Técnica Princípio Administráveis Ref.

Injeção direta com

microagulhas

Administrar substâncias

com a eficácia de uma

agulha em um adesivo

transdérmico

Vacinas contra gripe,

vírus Chikengunya,

papillomavirus

humano, vírus herpes

simples e vírus do

Oeste do Nilo

[77-80,82-

88,164]

Tecnologias de

cavitação

Eletroporação Aplicação de pulsos

elétricos de micro a

milissegunods para criar

poror aquosos na camada

dupla de lipídeos

Insulina e vacinas [94,96]

Fonoforese ou

sonoforese

A administração ampliada

por energia ultrassônica de

baixa frequência aumenta a

fluidez de lipídeos

Insulina, cetoprofeno e

vacinas

[93,95,165]

Tecnologias de força de inserção aprimorada

Iontoforese Administração transdérmica

por uma pequena corrente

direta

Moléculas carregadas,

peptídeos, proteínas e

indometacina

[97,98,166]

Dermaportação ou

magnetoforese

Administração com o uso de

campos magnéticos

estáticos ou variáveis

Ácido benzóico, sulfato

de terbutalina, 5-ALA,

Ala-Trp (dipeptídeo) e

naltrexona

[100-104]

ALA: Ácido aminolevulínico.

158


Tecnologias cavitacionais

Incluem ablação térmica (com o uso de elementos de aquecimento, lasers e

radiofrequências), eletroporação (pulsos de alta tensão) e ultrassom de baixa frequência

(também conhecido como sonoforese ou fonoforese). Essas várias formas de energia são

aplicadas à pele para eliminar o EC em pontos definidos, introduzindo poros de

cavitação aquosa, ou microcanais. Isto torna essas técnicas particularmente adequadas

para o transporte de macromoléculas relativamente hidrofílicas, inclusive proteínas.

Exemplos de administração ampliada de macromoléculas com essas tecnologias

incluem hormônios de crescimento humano (radiofrequências) [89]; transferência de

genes (lasers) [90]; insulina por laser com pulsação [91], sonoforese [92] ou

eletroporação [93]; vacinas por sonoforese [94] ou eletroporação [95]. As desvantagens

das técnicas cavitacionais são a possibilidade de infecção devido a poros abertos e dores

(especialmente com a eletroporação). Embora tenham sido feitas tentativas de

comercializar essas tecnologias, obteu-se pouco sucesso.

Tecnologias de força de inserção adicional

Incluem a iontoforese (corrente elétrica) e dermaporação (ou magnetoforese, com

o uso de campos magnéticos estáticos ou variáveis). A iontoforese usa pequenas

correntes elétricas para repelir moléculas carregadas. Ela é particularmente efetiva na

inserção de pequenos medicamentos iônicos solúveis em água pelo EC, um resultado

muito difícil de obter para esses compostos sob condições passivas. Além de ampliar a

administração de substâncias com baixo MW, a iontoforese foi vista como bem-

sucedida com peptídeos e proteínas maiores [96,97]. Adicionalmente ao mecanismo de

repulsão direta, há dois outros mecanismos que contribuem para um maior fluxo da pele

sob iontoforese: efeitos eletrosmóticos em espécies deionizadas mas polares e maior

permeação da pele como resultado da corrente elétrica. Juntamente com a sonoforese, a

iontoforese é uma das poucas tecnologias de administração transdérmica com aplicações

clínicas claramente identificáveis, e é a única a gerar produtos aprovados pelo FDA dos

EUA [98].

Trabalhos iniciais de Murthy e Hiremath relataram que os campos magnéticos estáticos

159


foram capazes de aumentar a penetração de ácido benzoico e sulfato de terbutalina

aplicados topicamente in vitro e in vivo em cobaias e humanos [99,100]. Foi sugerido

que os campos magnéticos aumentavam a força de inserção das moléculas e causavam

uma alteração temporária na estrutura dérmica. Mais recentemente, trabalhos realizados

na Austrália descobriram uma maior penetração de 5-ácido aminolevulínico [101], um

dipeptídeo, Ala-Trp [102] e naltrexona [103] através da epiderme humana excisada com

a aplicação de campos magnéticos pulsáteis. Adicionalmente, os campos magnéticos

causaram maior penetração de nanopartículas de ouro de 10 nm na epiderme viável da

pele humana excisada com espessura total [103]. O trabalho deste grupo prossegue com

campos magnéticos estáticos gerados por películas finas que podem ser facilmente

incorporadas em um adesivo transdérmico multifuncional. Essas tecnologias magnéticas

oferecem vantagens comerciais claras, uma vez que são pequenas e flexíveis, facilmente

incorporadas a dispositivos e improváveis de contribuir com efeitos dérmicos adversos.

É necessário trabalho adicional para verificar essas observações para moléculas com

uma maior variedade de propriedades e para elucidar os mecanismos que podem ser

responsáveis pelos efeitos relatados. Um relatório de 2011 do grupo de Murthy sugeriu

que o aumento da penetração mediado por campos magnéticos pode ocorrer através de

um caminho apendicial [104].

Flexão e massagem

Condições como flexão e massagem mecância são encontradas no cotidiano e seus

efeitos sobre a penetração dérmica foram investigados, especialmente para partículas.

Enquanto o foco deste estudo é a administração de medicamentos, partículas aplicadas

topicamente são relevantes devido ao seu potencial como transportadoras de

medicamentos, particularmente para a administração folicular [105]. A primeira

evidência dos efeitos da flexão veio de Tinkle et al em 2003 [106]. Com o uso da

microscopia confocal, eles demonstraram que 60 minutos de flexão mecânica de pele

humana excisada fez com que pequenas quantidades de bolhas de dextrano conjugadas

com fluoresceína e isotiocianato, de 0,5 e 1 µm, mas não de 2 e 4 µm, penetrassem a

epiderme e a derme. Eles também demonstraram o rápido acúmulo de bolhas em regiões

onde o EC era descontínuo, e penetração significativa nas camadas mais profundas

160


quando o EC foi desgastado. Em contraste, o trabalho deste laboratório replicando o

aparato e as condições de flexão de Tinkle et al., com pele humana excisada e tratada

com nanopartículas de óxido de zinco de 35 nm foi incapaz de demonstrar a penetração

dérmica [Sanchez WH, Prow TW, Sarkar M, Grice JE, Roberts MS, dados não

publicados]. Posteriormente, estudos detalhados do grupo Monteiro-Riviere realizados

em pele porcina dermatomizada em vez de pele humana demonstraram que após a

flexão mecânica, foram detectados fulerenos modificados de 3,5 nm nas regiões

intercelulares da epiderme e da derme [107]. A falta de evidências conclusivas

disponíveis dos resultados in vitro contrastantes aumenta a necessidade de estudos in

vivo em humanos para lançar luz sobre o efeito da flexão sob condições normais, por

exemplo, com filtros solares contendo óxido de zinco e micro ou nanopartículas de

dióxido de titânio.

O folículo capilar é um importante local para administração de medicamentos,

uma vez que é facilmente acessível, sustentado por um denso leito capilar é intimamente

associado às células tronco e dendríticas [108]. Ele pode ser alvo preferencial, como

visto no trabalho deste laboratório, em que os autores demonstraram administração

folicular preferencial de cafeína in vivo [109] em tempos iniciais, bem como a

penetração dependente de minoxidil in vitro [47]. O grupo Lademann foi pioneiro em

muito do uso da penetração folicular dos medicamentos com o uso de nano ou

micropartículas como transportadores [105], avançando a abordagem que os folículos

podem ser usados como reservatórios e alvos para terapia medicamentosa, genética ou

imunoterapia. Eles demonstrarm que as nanopartículas de 40 nm foram transportadas

diretamente por células de Langerhans ao redor dos folículos quando as hastes capilares

foram removidas [110]. Com a massagem, eles perceberam profunda penetração

folicular de partículas com tamanho ótimo de aproximadamente 300-600 nm,

correspondendo aproximadamente à espessura da cutícula em cabelos terminais ou velo

(530 e 320 nm em pele humana e porcina, respectivamente) [111]. Eles hipotetizaram

que isto era devido às cutículas agirem como “engrenagens” para forçar partículas de

tamanho coincidente a pelos folículos conforme os cabelos são movidos sob massagem.

Foi proposto que um sistema de administração com base em nanpoartículas com uma

técnica física simples como a massagem resultará em tratamentos terapêuticos

aperfeiçoados.

161


Desgaste

Um modo simples de aumentar a penetração dérmica de um soluto ou partícula é

reduzir gradualmente ou eliminar a barreira do EC através da aplicação e remoção de

fita adesiva sobre a pele (desgaste). Os primeiros estudos usando esta técnica foram

realizados no início da década de 1970 [112-114]. O fluxo pode ser aumentado como

resultado de menor espessura do EC, ou um agente penetrante pode ter acesso direto à

epiderme viável com a eliminação completa do EC. Conforme a espessura do EC é

reduzida, há uma maior perda de água na membrana, indicada por maior PATE [115].

Também há evidências que reduzir a espessura do EC através do desgaste expande o

tamanho da variedade possível de agentes penetrantes, como demonstrado por Tsai et al

que o corte do PM para a penetração dérmica de oligômeros de polietilenoglicol

aumentou em paralelo com a ruptura da barreira, demonstarda com o aumento de PATE

conforme a pele era desgastada [116]. Enquanto o desgaste é uma ferramenta

investigativa útil para examinar mecanismos da penetração dérmica e também pode ser

usado agentes penetrantes retidos no EC a fim de obter perfis cinéticos ou de

profunidade, ela possui pouco valor prático ou comercial como técnica de administração

de medicamento.

Sistemas de nanoadministração

Em anos recentes, o campo de administração de medicamentos com base em

nanomateriais para a pele progrediu a um ponto em que há ferramentas bem

caracterizadas, como nanopartículas de lipídeos sólidas ou flexíveis e dendrímeros com

capacidade para administração personalizada ou direcionada. Há nanopartículas para

aumentar ou reduzir o fluxo, customizar a localização e o tamanho do depósito do

medicamento e até para permeabilizar o EC seletivamente [55]. Para aperfeiçoar ainda

mais a permeação dérmica de moléculas encapsuladas, novas partículas, como

niossomas, etossomas e transferossomas foram desenvolvidas para melhorar algumas

das características dos lipossomas.

Os lipossomas geralmente são feitos de misturas de fosfolipídeos ou fosfolipídeos

e colesterol. Eles são vesículas formadas por uma ou várias camadas duplas de lipídeos

162


que envolvem um ambiente aquoso. A deformabilidade do lipossoma depende

inversamente da quantidade de colesterol em sua composição, e pode ser carregada

negativamente ou positivamente [117]. Niossomas são feitos de misturas de surfactantes

não-iônicos, colesterol e, às vezes, pequenas quantidades de fosfolipídeos, e foram

desenvolvidos para aumentar a estabilidade dos lipossomas. Essas partículas são rígidas

e podem ser carregadas negativamente ou positivamente [118]. Os etossomas, contendo

até 20-45% de etanol, foram projetados para aumenta a penetração dérmica através do

aumento da elasticidade da vesícula lipídica. Suas camadas duplas de lipídeos são

fluidas e essas partículas geralmente têm carga negativa [119]. Transferossomas são

feitos de fosfolipídeos suplementados por surfactantes que agem como ativadores de

extremidades para proporcionar elasticidade e deformabilidade da vesícula. Eles são

ultradeformáveis e geralmente possuem carga negativa [56,120].

Em 2010, Geusens et al. Desenvolveram nanossomas, chamados de surfactante-

etanol-colesterol-ossomas (SECossomas), que demonstraram excelente tamanho, carga

superficial, morfologia, deformabilidade, eficiência de transfecção, estabilidade e

capacidade de penetração dérmica após a complexação com siRNA [121]. A maior

flexibilidade nessas partículas aumenta em muito sua capacidade de cruzar a membrana

epidérmica humana intacta e descarregar seu conteúdo nas células epidérmicas

direcionadas.

Avanços adicionais na tecnologia de fabricação e na compreensão de como as

nanopartículas interagem com a barreira de EC, as características gerais da pele, como

sulcos e seus apêndices serão essenciais para o desenvolvimento de sistemas viáveis de

administração de medicamentos à base de nanopartículas. Esta informação, em conjunto

com uma compreensão da cinética de sequestro e eliminação de reservatórios como

sulcos e apêndices, permitirá que nanotransportadores sejam projetados com

propriedades específicas para a administração precisa de cargas em doses úteis para

alvos celulares. Ao mesmo tempo, é essencial que os efeitos toxicológicos de sistemas

de administração à base de nanopartículas sejam compreendidos antes que os

reguladores possam aprovar seu uso difundido [55].

163


Análise da correlação de penetração dérmica in vivo e in vitro

Como discutido anteriormente, normalmente não é prático, ou mesmo possível,

avaliar a permeação dérmica de novos medicamentos ou terapias, cosméticos ou

substâncias diagnósticas em pacientes humanos, embora eles sejam os destinatários

propostos para tais tratamentos. Consequentemente, outros sistemas experimentais

devem ser usados, inclusive modelos animais vivos, que se tornam cada vez mais

inacessíveis, e pele humana e preparados celulares humano e animal in vitro. Uma

suposição vital nesta abordagem é que os modelos escolhidos sejam válidos e que as

predições in vitro sejam correlacionadas com as descobertas in vivo esperadas.

Um recente estudo da literatura disponível comparou as medidas in vitro de

absorção percutânea em pele excisada com resultados in vivo [122]. Os autores

concluíram que contanto que os estudos in vitro fossem rigidamente controlados para

duplicar adequadamente as condições in vivo, havia uma excelente correlação entre os

dois conjuntos de resultados. Porém, podem surgir dificuldades ao interpretar a validade

dos relatórios da literatura de estudos in vitro, que podem não ter sido suficientemente

bem controlados. Particularmente, eles enfatizaram a importância de usar pele de duas

partes idênticas do corpo e veículos de composição e dosagem idêntica.

Modelos de pele

Uma vez que experimentos in vitro são menos dispendiosos, oferecem mais

opções para variar os parâmetros de aplicação e causam menos problemas éticos, a

maioria dos experimentos de difusão dérmica foram realizados com o uso destes

métodos. Devido à disponibilidade limitada de pele humana excisada por motivos

regulatórios ou práticos, frequentemente usa-se pele de camundongos ou porcos,

embora a pele excisada de outras espécies mamíferas possa ser suficiente. A pele

porcina demonstra similaridade com a pele humana em termos de características de

morfologia e permeabilidade, enquanto a pele de camundongos pode ser usada devido à

maioria dos estudos regulatórios sobre toxicidade serem realizados nesta espécie.

Porém, a pele animal apresenta diferenças de permeabilidade em relação à pele humana,

e normalmente é mais permeável [123,124], o que pode resultar em superestimação da

164


absorção percutânea da pele humana. O desenvolvimento bem sucedido de epiderme

humana reconstruída foi proposto como uma ferramenta alternativa para testes de

absorção percutânea. Até agora, experimentos utilizando equivalentes da epiderme

criados por bioengenharia resultaram em superestimação da penetração dérmica

[125,126]. Porém, deve-se reconhecer sempre que o melhor modelo para penetração

dérmica humana é a pele humana. Se não houver pele humana excisada disponível, os

experimentos podem ser realizados em células de difusão.

O desenvolvimento de técnicas não invasivas de imagens, exemplificado em um

recente estudo deste laboratório [45], melhora a capacidade de estudar situações de uso

real e prático.

In vivo

Até 2013, os EUA haviam se comprometido em eliminar os testes em animais

para cosméticos, dando assim maior proeminência ao estudo in vivo em humanos,

particularmente aqueles que possam ser realizados de maneira não-invasiva.

Para estudos humanos não-invasivos, tecnologias de imagem, como a microscopia

por varredura de laser confocal e tomografia multifotônica/microscopia por imagem de

fluorescência de tempo de vida, estão sendo usadas para visualizar a penetração de

materiais fluorescentes e gerar imagens dos efeitos das tecnologias de aprimoramento

físico sobre os processos metabólicos ocorridos na própria pele. Eles podem

proporcionar informações morfológicas e bioquímicas sobre a pele com a detecção da

autofluorescência de de fluoróforos endógenos da pele com poucos danos ao tecido,

especialmente com a tomografia multifotônica [127,128]. Estudos por imagem similares

também podem ser realizados com pele recentemente excisada por curtos períodos após

a excisão [129]. A imagem de fluorescência de tempo de vida é usada em conjunto com

a tomografia multifotônica para proporcionar informações sobre o estado ou ambiente

de um fluoróforo em particular, sendo útil para avaliar os efeitos de tratamentos físico

[130,131]. A contagem de fótons individuais com correlação temporal possui o

potencial de permitir estudos sobre a exposição e as consequências metabólicas de

produtos tópicos contendo nanopartículas em pacientes humanos sem a necessidade de

165


biópsias dolorosas ou análise destrutivas. Lin et al avaliaram a contagem de fótons

individuais com correlação temporal para o monitoramento simultâneo de

nanopartículas de óxido de zinco e o estado metabólico, como mudanças de NAD(P)H

na pele do voluntário [132].

Outra tecnologia de imagem recente é a espectroscopia de Raman confocal, que

proporciona imagens não invasivas in vivo dos agentes penetrantes e componentes

dérmicos, com base em sua assinatura específica de infravermelho-Raman. Ela pode ser

usada para estimativa quantitativa de agentes penetrantes dérmicos [133].

Comentário do especialista

A aplicação tópica de substâncias para fins terapêuticos, profiláticos cosméticos

atraem muito interesse sob pontos de vista comerciais e de pesquisa, e uma considerável

compreensão sobre principais propriedades da pele, do agente penetrante e do veículos

foi obtida nos últimos 50 anos. A variedade de compostos disponíveis para o caminho

transdérmico é limitada, e grandes esforços foram empreendidos para ampliar essa

variedade, encontrar maneiras de aumentar a penetração de substâncias difíceis, como

compostos hidrofílicos ou macromoléculas, direcionamento eficiente a alvos celulares

específicos e redução de reações cutâneas adversas. Métodos químicos e físicos, ou

combinações dessas tecnologias, foram aplicados, com níveis variados de sucesso, para

alcançar esses objetivos. Grande parte da pesquisa recente concentrou-se no uso de

sistemas avançados de administração com base em nanomateriais sólidos ou flexíveis

para administrar cargas que anteriormente seriam impossíveis, como vacinas,

fragmentos genéticos e proteínas terapêuticas.

Visualização em cinco anos

O principal avanço em administração transdérmica que surgirá nos próximos 5 é o

direcionamento de células específicas para fins terapêuticos, profiláticos, diagnósticos

ou cosméticos. Em um futuro próximo, sistemas de administração de medicamentos

com base em nanocomponentes, possivelmente combinados com técnicas de melhoria

166


física como iontoforese, sonoforese ou magnetoforese, permitirão a administração

aperfeiçoada de uma ampla variedade de substâncias pouco penetrantes a alvos

específicos na pele, inclusive células-tronco encontradas na região da saliência do

folículo capilar, células tumorais e células de Langerhans para triagem de antígenos.

Essas técnicas também permitirão a administração precisa de marcadores para

reconhecimento de tumores no local a fim de auxiliar no diagnóstico e na definição de

margens tumorais.

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