51 - Envenenamento Por Fármacos e Toxinas Ambientais

8/18/2019 51 - Envenenamento Por Fármacos e Toxinas Ambientais

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EEnvenenamentonvenenamento

porpor Fármacos eFármacos e

Toxinas mbientaisToxinas Ambientais

VIIIVIII


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INTRODUÇÃO

A toxicologia é o estudo dos efeitos deletérios das substânciasfísicas, químicas ou biológicas. O estudo sistemático da toxico-logia antecede o da farmacologia, e a descoberta da maioria dosagentes farmacologicamente ativos antes do século 20 teve comobase o estudo dessas substâncias como venenos. Hoje em dia, atoxicologia também inclui muitos elementos de saúde pública,como segurança ocupacional e toxicologia ambiental, queprocuram limitar as exposições ambientais a níveis aceitáveis; atoxicologia analítica, isto é, a avaliação quantitativa ou qualita-tiva da presença de substâncias tóxicas; e a toxicologia forense,isto é, o uso da toxicologia para fins legais.

Este capítulo descreve os efeitos agudos e crônicos de toxi-nas xenobióticas importantes, isto é, de agentes que não sãotomados pelos seus efeitos benéficos. Como o organismo huma-no não diferencia um xenobiótico tomado para fins terapêuticosde um “veneno”, a distinção entre fármaco e toxina é um tantoartificial. Por conseguinte, os princípios de farmacologia dis-cutidos anteriormente neste texto também são pertinentes aoestudo da toxicologia, razão pela qual não são repetidos nestecapítulo. O presente capítulo discute o tratamento de algumas

substâncias terapêuticas comumente tomadas em overdose,

embora os mecanismos de toxicidade desses agentes possamser discutidos em outros capítulos.

n Caso

A família W está com problemas financeiros. Os tempos estãodifíceis, e há poucas oportunidades na indústria do metal laminado.Depois de alguns meses de tentativa de equilibrar o orçamentoda casa, o Sr. W decide não pagar a conta de luz. Pede empres-

tado um gerador de propano de um amigo que trabalha comar-condicionado. O Sr. e a Sra. W e seu filho adolescente montamo gerador na garagem ligada à casa, de modo que ninguém possaperceber que estão utilizando essa fonte de eletricidade. Naquelanoite, reúnem-se na sala de estar para assistir televisão.

Na manhã seguinte, um vizinho bate à porta, porém ninguématende. Olha pela janela da sala de estar e, horrorizado, vê trêspessoas estendidas sem movimento no sofá. Chama a polícia, quearromba a porta e confirma que toda a família morreu, incluindoos dois cães e um gato.

QUESTÕESn 1. Qual ou quais toxinas podem ter causado a morte de toda

a família e de seus animais?

Envenenamento por Fármacos

e Toxinas Ambientais

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Sarah R. Armstrong, Joshua M. Galanter, Laura C. Green e Armen H. Tashjian, Jr.

IntroduçãoCaso

Toxicidade Aguda dos Xenobióticos

Monóxido de CarbonoÁcidos e BasesMisturas TóxicasPesticidasContaminantes AlimentaresPlantas e Fungos Tóxicos

Toxicidade Crônica dos Xenobióticos TabacoEtanolChumboCádmioPoeiras

Tratamento das Exposições Agudas

Princípios de Tratamento do Paciente Agudamente Envenenado Tratamentos Baseados na Toxicocinética

Prevenção da Absorção

Inibição da ToxificaçãoAumento do Metabolismo (Destoxificação)Aumento da Eliminação

Inativação dos VenenosAgentes Quelantes de Metais PesadosAntivenenos e Ligação a Anticorpos

Tratamento FarmacológicoAntagonismo FarmacológicoIntensificação Farmacológica da Função FisiológicaRestauração do Sítio AtivoVias Metabólicas Alternativas

Conclusão e Perspectivas FuturasLeituras Sugeridas


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832 Capítulo Cinqüenta e Um

n 2. Por que os membros da família não foram alarmados porqualquer sintoma da(s) toxina(s)?

n 3. Quais exames laboratoriais de rotina poderiam confirmar aprovável causa da morte?

n 4. Qual pode ter sido a fonte da(s) toxina(s)?

TOXICIDADE AGUDA DOS XENOBIÓTICOSNumerosas substâncias podem causar doença aguda e grave,incluindo morte. Esta seção descreve algumas das causas não-farmacêuticas mais freqüentes de envenenamento agudo e seusmecanismos tóxicos.

MONÓXIDO DE CARBONOA combustão (queima) de qualquer material orgânico produzo gás monóxido de carbono (CO) e outros produtos de com-bustão incompleta. Os equipamentos de combustão que ope-ram inapropriadamente, como sistemas de aquecimento no lar,podem liberar concentrações significativas de CO, e até mesmo

os equipamentos que operam corretamente, se tiverem umaventilação inadequada, podem permitir o acúmulo de CO paraníveis tóxicos e até mesmo letais. Pessoas também já foramenvenenadas por CO presente na exaustão de barcos a motores,minas, empilhadeiras que queimam gás liquefeito de petróleo(GLP) ou propano e equipamentos de recapeamento de gelo,automóveis, construções e muitas outras fontes. Muitos casosfatais devido a incêndio são provocados principalmente pelainalação de CO. Além disso, o cloreto de metileno, uma subs-tância química encontrada em aparelhos que pintam listras, émetabolizado a CO após inalação. Como o CO é um gás incolore inodoro, e seus efeitos agudos são inespecíficos, muitas juris-dições exigem detectores de CO e alarmes nas residências.

O CO provoca hipóxia tecidual, visto que ele se liga maisfortemente (mais de 200 vezes) ao ferro hêmico da hemoglobi-na do que o O2, reduzindo, assim, o transporte de oxigênio nosangue (Fig. 51.1). Além disso, a carboxiemoglobina (COHb) desloca a curva de dissociação da oxiemoglobina (OHb) paraa esquerda, impedindo a dissociação do O2. O CO liga-se tam-bém aos citocromos e à mioglobina no músculo cardíaco e nomúsculo esquelético; esse CO ligado pode atuar como reserva-tório interno de CO à medida que as concentrações de COHbdiminuem no sangue. O grau com que a ligação à hemoglobinaversus citocromos é responsável pela toxicidade não está bemestabelecido.

Como os sintomas iniciais do envenenamento pelo CO sãoinespecíficos, incluindo cefaléia, tontura, náusea e dispnéia,

tanto o estabelecimento do diagnóstico acurado quanto a remo-ção da exposição podem ser tardios. Entretanto, a determinaçãoda COHb é direta, e concentrações acima de cerca de 2% emnão-fumantes ou acima de 5 a 10% em fumantes indicam umaexposição incomum. (Observe que a pO2 provavelmente estánormal no paciente com envenenamento pelo CO.) Os sinais esintomas de envenenamento agudo acompanham bem as con-centrações de COHb, com cefaléia intensa, vômitos e distúr-bios visuais na presença de 30 a 40% de COHb e colapso econvulsões com 50 a 60% de COHb. A morte tende a ocorrercom 70% ou mais de COHb, sendo possível na presença deconcentrações mais baixas. Os sobreviventes do envenenamen-to pelo CO com hipóxia cerebral grave correm risco de lesãocerebral permanente. Como a concentração de COHb depende

do nível de CO atmosférico, do nível de atividade, da duração

da exposição e de outros fatores, não existe nenhum limiardefinido de toxicidade. Entretanto, os atuais alarmes para COde uso doméstico devem ser deflagrados na presença de con-centrações de 70 ppm ou mais, dependendo do tempo duranteo qual essa concentração esteve presente.

A meia-vida da COHb é de cerca de 5 horas no ar atmosfé-rico, mas diminui para cerca de 90 minutos em um ambientede 100% de O2 em pressão normal. A terapia com oxigêniohiperbárico (3 atmosferas, 100% de O2) pode reduzir a meia-vida para cerca de 20 minutos.

No caso apresentado na introdução, o monóxido de carbonoproduzido pelo gerador de propano portátil foi a toxina quelevou a família W à morte. A colocação do gerador na garagem

resultou na circulação de monóxido de carbono por toda a casa,

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75

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Liberação diminuída de O2

Liberação normal de O2

Fig. 51.1 Mecanismo do envenenamento por monóxido de carbono.A. O sítio de ligação do oxigênio da hemoglobina é um heme ferroso quepode ligar-se reversivelmente ao oxigênio. O monóxido de carbono impede aligação do oxigênio através da formação de uma ligação com o heme ferrososignificativamente mais forte que a ligação heme-oxigênio ( linha mais curta ).B. O monóxido de carbono interfere acentuadamente no transporte de oxigênionão apenas pela sua capacidade de impedir a ligação do oxigênio, mas tambémpelo fato de aumentar a afinidade do heme pelo oxigênio. Em condiçõesnormais ( linha azul ), a saturação da hemoglobina com oxigênio atinge 85%nos alvéolos (onde a pressão parcial de oxigênio é de aproximadamente 90torr). Nas pressões parciais teciduais (40 torr), a saturação da hemoglobinanormal com O2 é de 60%. Por conseguinte, em condições normais, 25% dossítios da hemoglobina liberam o seu oxigênio aos tecidos. Quando 50% dossítios de ligação do oxigênio estão ocupados por monóxido de carbono ( linha

preta ), a saturação de oxigênio da hemoglobina pode não ultrapassar 50%em uma pressão parcial de 90 torr. Nas pressões parciais teciduais (40 torr), asaturação de oxigênio da hemoglobina ainda é superior a 35%, indicando quemenos de 15% dos sítios do heme liberaram o seu oxigênio aos tecidos.


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em lugar de haver exaustão para o ambiente externo. A famíliaW não reagiu à presença de monóxido de carbono devido àsua falta de odor, e esta foi a razão pela qual a família mor-reu enquanto estava assistindo televisão, sem qualquer alarmeaparente. Se tivessem um detector de monóxido de carbono nacasa, suas mortes poderiam ter sido evitadas.

ÁCIDOS E BASESOs ácidos fortes, os álcalis (agentes cáusticos), os oxidantes eos agentes redutores danificam os tecidos, devido à sua capa-cidade de alterar a estrutura das proteínas, dos lipídios, doscarboidratos e dos ácidos nucléicos tão acentuadamente a pontode ocorrer perda da integridade celular. Essas substâncias, comoo hidróxido de potássio em materiais de limpeza de esgoto eo ácido sulfúrico em baterias de carro, produzem queimadu-ras químicas através da hidrólise, oxidação ou redução dasmacromoléculas biológicas ou desnaturação das proteínas. Osdetergentes em altas concentrações também podem causarlesão tecidual inespecífica ao produzir ruptura e dissoluçãodas membranas plasmáticas das células.

Embora alguns desses agentes possam ser seletivos paradeterminadas macromoléculas, os agentes que provocam lesãodireta dos tecidos tendem a ser relativamente inespecíficos.Por conseguinte, os sistemas mais comumente acometidos sãoaqueles mais expostos ao ambiente. A pele e os olhos são fre-qüentemente acometidos por salpicos ou líquidos derramados.O sistema respiratório é acometido quando são inalados gasesou vapores tóxicos, enquanto o sistema digestivo é afetado poringestão acidental ou deliberada.

Muitos agentes podem causar lesão dos tecidos profundosapós romper a barreira formada pela pele. Outros agentes sãocapazes de atravessar a pele, causando relativamente pou-ca lesão local, porém destruindo os tecidos mais profundos,

como os músculos ou o osso. Por exemplo, o ácido fluorí-drico (HF; encontrado em produtos de limpeza de argamassa,entre outros produtos) provoca queimaduras mais leves dapele do que uma quantidade equivalente de ácido clorídri-co (HCl). Entretanto, quando o HF alcança os tecidos maisprofundos, ele destrói a matriz calcificada do osso. Além dosefeitos diretos do ácido, a liberação do cálcio armazenado noosso pode causar arritmias cardíacas potencialmente fatais.Por essa razão, o HF pode ser mais perigoso do que umaquantidade equivalente de HCl.

Três características determinam a extensão da lesão teci-dual: a identidade do composto, sua concentração/potência esua capacidade de tamponamento ou capacidade de resistir a

mudanças no pH ou no potencial redox. Conforme assinaladoanteriormente, o HF é mais lesivo do que uma quantidade equi-valente de HCl. Em geral, um ácido ou uma base mais fortes(medidos pelo pH) ou um oxidante ou redutor (medidos pelopotencial redox) irão provocar mais lesão do que um compostoequivalente em pH ou potencial redox mais fisiológico. Umasolução de hidróxido de sódio 10-2 M em água apresenta umpH de 12, porém possui baixa capacidade de provocar lesãotecidual, visto que tem uma pequena capacidade de tampo-namento e é rapidamente neutralizada pelo tecido corporal.Em contrapartida, uma solução tamponada de pH 12, comoaquela encontrada no concreto úmido pronto para uso [feitocom Ca(OH)2], pode causar queimaduras alcalinas mais graves,visto que os tecidos são incapazes de neutralizar rapidamente

o pH extremo do material.

MISTURAS TÓXICASO envenenamento por alguns materiais é incomum, visto queo “mecanismo” importante ocorre antes da exposição. Porexemplo, podem surgir sintomas agudos das vias respiratóriassuperiores e inferiores após a inalação de vapores quando semistura alvejante doméstico (hipoclorito de sódio aquoso), sejaintencionalmente ou não, com amônia aquosa ou com ácidos,

como os produtos de limpeza para assoalho ou cerâmica àbase de ácido fosfórico. Em ambos os casos, os materiais rea-gem para formar uma variedade de produtos tóxicos, comomonocloramina e dicloramina, gás amônia, gás cloro, ácidoclorídrico e ácido hidrocloroso. A exposição grave pode causaredema e lesão pulmonares. Observe que os produtos de limpezarelevantes nem sempre têm em seus rótulos as advertênciasapropriadas contra essas misturas.

PESTICIDASOs pesticidas incluem os inseticidas, os herbicidas, os raticidase outros compostos destinados a matar organismos indesejáveisno ambiente. Pela sua própria natureza, os pesticidas — dosquais existem centenas (tanto naturais quanto sintéticos) — sãobiologicamente ativos; entretanto, o grau de sua especificida-de para os organismos-alvo varia, e, em conseqüência, muitosdesses compostos provocam efeitos tóxicos nos seres huma-nos. Além disso, os pesticidas comerciais tipicamente contêmingredientes “inativos” (inativos em relação à atividade deseja-da), que podem contribuir para a toxicidade humana, e algunscontêm substâncias sinérgicas para aumentar a letalidade doingrediente ativo para o alvo. Alguns dos envenenamentos agu-dos mais comuns incluem os inseticidas organofosforados epiretróides e os raticidas.

Os inseticidas organofosforados, que derivam do ácidofosfórico e tiofosfórico, incluem o paration, o malation, o

diazinon, o fention, o clorpirifós e muitas outras substânciasquímicas. Esses compostos amplamente utilizados são inibido-res da acetilcolinesterase (AChE), devido à sua capacidade defosforilar a AChE em seu sítio ativo esterásico (Fig. 51.2). Ainibição da AChE e o conseqüente acúmulo de acetilcolina nas

junções colinérgicas do tecido nervoso e órgãos efetores pro-duzem efeitos agudos muscarínicos, nicotínicos e sobre o sis-tema nervoso central (SNC), como broncoconstrição, aumentodas secreções brônquicas, salivação, lacrimejamento, sudorese,náuseas, diarréia e miose (sinais muscarínicos), bem como con-trações involuntárias, fasciculações, fraqueza muscular, cianosee elevação da pressão arterial (sinais nicotínicos). Os efeitossobre o SNC podem incluir ansiedade, inquietude, confusão ecefaléia. Os sintomas aparecem habitualmente dentro de alguns

minutos ou horas após a exposição e regridem em poucos diasnos casos de envenenamento não letal.Podem ocorrer exposições tóxicas por inalação, ingestão ou

contato dérmico, dependendo da formulação do produto e domodo de seu uso ou uso incorreto. Em certas ocasiões, ocor-reram exposições secundárias tóxicas em pessoas que tiveramcontato íntimo com a vítima de exposição direta; por exemplo,os que atendem na emergência e a equipe de emergência jásofreram os efeitos tóxicos dos organofosforados após entrarem contato — ou simplesmente ter estado próximo — comroupa, pele, secreções ou conteúdo gástrico contaminados.

Como os inseticidas organofosforados comuns são metaboliza-dos e excretados de modo relativamente rápido, as toxinas não seacumulam no organismo. Entretanto, o efeito tóxico pode aumen-

tar após exposições repetidas, visto que a recuperação da ativida-


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Sarin Tabun Soman VX

Paration Malation

Organofosforado Carbamato

Sítio ativo daacetilcolinesterase (serina)

Acetilcolinesteraseligada ao organofosforado

Após envelhecimento

Organofosforado

HOR2

Pralidoxima

Pralidoxima ligadaao organofosforado

Fig. 51.2 Estruturas e mecanismos dos inibidores da acetilcolinesterase. A. Estruturas dos inibidores da acetilcolinesterase típicos, com organofosforado àesquerda e um carbamato à direita. B. Estruturas dos principais gases de nervos – sarin, tabun, soman e VX, que são potentes inibidores da acetilcolinesterasehumana. C. Estruturas dos inseticidas organofosforados paration e malation. As ligações tiofosfato entre o enxofre e o fósforo são oxidadas mais eficientementepelas oxigenases dos artrópodes do que pelas oxigenases dos mamíferos, de modo que os compostos são menos tóxicos aos seres humanos do que os gasesde nervos estruturalmente relacionados. D. Os organofosforados atacam o sítio ativo serina na acetilcolinesterase, formando uma espécie fósforo-oxigênio

estável ( 1 ). A pralidoxima remove o organofosforado da serina, restaurando a acetilcolinesterase ativa ( 2 ). A pralidoxima ligada ao organofosforado é instávele regenera espontaneamente pralidoxima ( 3 ). A acetilcolinesterase ligada a organofosforados pode perder um grupo alcoxi, em um processo denominadoenvelhecimento. O produto final do envelhecimento é mais estável e não pode ser destoxificado pela pralidoxima.

de da colinesterase, seja por dissociação da AChE fosforilada oupela síntese original da enzima, é lenta na ausência de tratamento.Como os inseticidas organofosforados são preferencialmente toxi-ficados por colinesterases dos artrópodes e/ou preferencialmentedestoxificados por carboxiesterases dos mamíferos, esses com-postos são mais tóxicos para os artrópodes do que para o homem,fornecendo um exemplo de toxicidade seletiva—embora também

exista toxicidade para os seres humanos.

Os inseticidas piretróides, como a permetrina, a deltame-trina, a cipermetrina e a ciflutrina, são substâncias químicassemi-sintéticas cuja estrutura está relacionada com as piretrinasde ocorrência natural encontradas nas flores do crisântemo. Ospiretróides (e as piretrinas) possuem afinidade muito alta peloscanais de sódio da membrana plasmática, e, embora não alterema atividade das correntes de sódio por despolarização da mem-

brana, eles retardam significativamente o término do potencial


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de ação. Os piretróides são pesticidas comuns em agriculturae também são encontrados em alguns produtos domésticos,incluindo xampus pediculicidas.

Foram definidas duas classes de piretróides com base nasua atividade determinada, em grande parte, em experimentoslaboratoriais. Os piretróides do tipo I não contêm grupo ciano,produzem correntes caudais de sódio de duração mais curtae descargas repetitivas e causam uma síndrome de tremores

(T) em mamíferos, que pode incluir tremor fino, aumento deresposta aos estímulos e hipertermia. Os piretróides do tipo IIgeralmente contêm um grupo ciano, produzem uma corren-te caudal de sódio de duração mais longa e despolarização ebloqueio nervosos dependentes do estímulo e causam uma sín-drome de coreoatetose com salivação (CS), que pode consis-tir em contorções sinuosas (coreoatetose) e salivação, tremorgrosseiro, convulsões clônicas e hipotermia. Alguns piretrói-des provocam síndromes intermediárias. Como nos animaisde laboratório, os sinais T e CS também são observados empessoas que sofrem grandes exposições agudas aos piretróides,como as que podem ocorrer durante o uso desses inseticidas naagricultura. Os piretróides são freqüentemente formulados comuma substância sinérgica, como o piperonil butóxido, que ini-be as enzimas do citocromo P450 (e, portanto, o metabolismo)dos insetos e que aumenta a toxicidade dos piretróides.

A toxicidade dos piretróides é relativamente baixa nos sereshumanos, entretanto, um pequeno número de relatos de casosde morte em indivíduos asmáticos expostos a xampus para cãescontendo piretróides sugere o potencial de exacerbação da asma.A exposição ocupacional aos piretróides envolve freqüentementetanto a inalação quanto a exposição dérmica, visto que os inse-ticidas são tipicamente pulverizados, e os trabalhadores podemser expostos a essa nuvem. A absorção é rápida através dos pul-mões, porém muito lenta através da pele. Os sintomas comunsconsistem em parestesias (mais freqüentemente na pele do rosto),tontura, cefaléia, visão turva, irritação nasal e laríngea e dispnéia.

Não se sabe ao certo até que ponto outras substâncias químicaspresentes na formulação dos inseticidas, como hidrocarbonetosdo petróleo, contribuem para esses sintomas.

CONTAMINANTES ALIMENTARESEstima-se que um em quatro norte-americanos padece dedoença transmitida por alimentos significativa a cada ano.Os mecanismos de intoxicação alimentar envolvem infecção,que tipicamente se manifesta dentro de um a vários dias apósa exposição, ou intoxicação por uma toxina pré-formada demicróbios ou algas, com sintomas que surgem dentro de poucashoras após a exposição. As intoxicações alimentares infecciosassão tipicamente causadas por espécies de Salmonella, Listeria,

Cryptosporidiumou Campylobacter. As toxinas menos comuns,porém muito virulentas, incluem as da Escherichia coli entero-patogênica, que algumas vezes pode causar colite hemorrágicafatal e síndrome hemolítico-urêmica (SHU), provavelmenteatravés da captação de proteínas bacterianas patológicas pelascélulas do hospedeiro.

A intoxicação alimentar é freqüentemente causada por toxi-nas elaboradas pelo Staphylococcus aureus ou pelo Bacilluscereus ou por toxinas de algas marinhas ingeridas em frutos domar. O S. aureus produz uma variedade de toxinas; as entero-toxinas estafilocócicas (ES) causam vômitos através da estimu-lação de receptores nas vísceras abdominais. O processamentoinadequado dos alimentos após cozimento, seguido de refri-geração insuficiente, contamina alimentos ricos em proteínas,

como carnes, frios e ovos e laticínios.

O B. cereus é um contaminante comum do arroz cozi-do. Produz diversas toxinas, que causam vômitos e diarréia.Deve-se considerar particularmente a produção de cerulida, um pequeno peptídio cíclico que estimula os receptores 5-HT3 intestinais, resultando em vômitos. O peptídio é termoestávela 126oC durante até 90 minutos, de modo que o reaquecimentode arroz cozido contaminado tipicamente não irá impedir aintoxicação.

As toxinas de algas são, em sua maioria, neurotóxicas etermoestáveis, de modo que, neste caso também, o cozimentonão modifica as toxinas, que permanecem intactas. As toxinasde algas, como as saxitoxinas, formam um grupo de apro-ximadamente 20 guanidinas heterocíclicas que se ligam comalta afinidade ao canal de sódio dependente de voltagem, ini-bindo, assim, a atividade neuronal e causando formigamentoe dormência, perda do controle motor, sonolência, incoerênciae, em doses suficientes (acima de cerca de 1 mg), paralisiarespiratória.

Muitas doenças transmitidas por alimentos parecem ser cau-sadas por patógenos que ainda não foram caracterizados. (Esti-ma-se que mais de 90% das espécies de micróbios existentes naterra ainda não foram isolados nem identificados.) Além disso,novos patógenos podem surgir devido a mudanças na ecologiaou nas tecnologias, ou podem aparecer através da transferênciade fatores de virulência móveis, como os bacteriófagos.

PLANTAS E FUNGOS TÓXICOSA ingestão de vegetais não alimentares por engano, como cogu-melos venenosos coletados por micologistas amadores, ou deoutras plantas venenosas também pode causar doença aguda.Por exemplo, o cogumelo “chapéu-da-morte” altamente tóxico,

Amanita phalloides, produz numerosas toxinas ciclopeptídi-cas que não são destruídas pelo cozimento nem por secagem,carecem de sabor distinto e são captadas pelos hepatócitos.

As amatoxinas ligam-se fortemente à RNA polimerase II,retardando acentuadamente a síntese de RNA e de proteínas elevando à necrose dos hepatócitos. As falotoxinas e virotoxinasligeiramente menos tóxicas interferem nas actinas F e G nocitoesqueleto. Por conseguinte, o consumo de espécies de Ama-nita ou espécies relacionadas pode causar disfunção hepáticagrave e até mesmo insuficiência hepática (e renal) e morte.Os sintomas iniciais de envenenamento, como dor abdominal,náusea, vômitos e diarréia intensos, febre e taquicardia, podemsurgir dentro de 6 a 24 horas após o consumo dos cogumelos. Afunção hepática e renal pode deteriorar, até mesmo enquanto ossinais iniciais regridem, resultando em icterícia, encefalopatiahepática e insuficiência hepática fulminante, e pode ocorrermorte dentro de 4 a 9 dias após o consumo. Não existe nenhum

antídoto específico.Uma síndrome anticolinérgica pode ser causada pela inges-tão deliberada ou acidental de estramônio, uma planta per-tencente à família da Datura. Todas as partes da planta sãotóxicas, porém as sementes e as folhas, em particular, contêmatropina, escopolamina e hioscinamina. Esses compostos sãorapidamente absorvidos e produzem sintomas anticolinérgicos,como midríase, pele seca e ruborizada, agitação, taquicardia,hipertermia e alucinações. A mnemônica para os efeitos antico-linérgicos, “cego como um morcego, seco como um osso, ver-melho como uma beterraba, doido de atar e fogoso como umalebre”, pode ser aplicada ao envenenamento pelo estramônio.

Algumas plantas das famílias Umbelliferae (como salsa,pastinaga, endro, aipo e serralha), Rutaceae (com limão-doce e

limão) e Moraceae (como figos) contêm isômeros psoralenos


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(furocumarinas) nas folhas, nos caules ou na seiva, que podemser absorvidos na pele após contato. A exposição subseqüente àradiação UV-A de comprimento de ondas >320 nm (geralmenteatravés da luz solar) pode excitar as furocumarinas, que entãoformam complexos que provocam lesão do DNA no tecidoepidérmico. Dentro de 2 dias, observa-se o aparecimento dequeimaduras, vermelhidão e formação de vesículas nas áreasde contato com a planta e a luz; após cicatrização, a hiperpig-

mentação pode persistir por vários meses. A resposta é maiorcom o maior contato com a planta, umidade e duração e inten-sidade da exposição à radiação. Esse mecanismo fitofototóxiconão-alérgico constitui a base da terapia PUVA para o eczema eoutros distúrbios dermatológicos.

TOXICIDADE CRÔNICA DOS XENOBIÓTICOS

A toxicidade crônica refere-se aos efeitos freqüentementeirreversíveis da exposição repetida a determinada toxina. Aseguir, são descritas as toxicidades crônicas de alguns dosxenobióticos mais prevalentes.

TABACOA fumaça do cigarro é a toxina mais importante e comumenteencontrada nos Estados Unidos. É responsável por cerca de30% de todas as mortes por câncer nos Estados Unidos e porum risco significativamente aumentado de doença pulmonare doença cardiovascular. A fumaça de tabaco provoca nãoapenas câncer de pulmão, mas também cânceres da cavidadeoral, do esôfago, do pâncreas e da bexiga. Acredita-se tambémque o fumo passivo — isto é, a exposição de não-fumantes àfumaça de cigarro — provoca câncer e doença cardiovascular,embora a magnitude desses riscos não esteja tão bem definidaquanto aquela para fumantes. A carcinogenicidade da fumaçade cigarro deve-se, provavelmente, às ações combinadas demuitos dos numerosos carcinógenos, incluindo benzo(a)pireno,entre as 4.000 substâncias químicas existentes na fumaça decigarro (Fig. 51.3). Vários desses carcinógenos não se limitamà fase de partícula ou “alcatrão”, porém encontram-se tambémna fase gasosa. Os cigarros com “baixo teor de alcatrão” são tãocarcinogênicos e provocam tanta doença cardiovascular quantoos cigarros “regulares”.

ETANOLO consumo excessivo de álcool etílico também constitui umaexposição tóxica comum e complexa. O consumo abusivo de

álcool é observado numa minoria significativa de adolescentes;em adultos com coronariopatia, o consumo abusivo de álcoolpode causar isquemia do miocárdio e angina. O álcool, emseu efeito agudo, é um sedativo (ver Caps. 11 e 17) e provocaretardo psicomotor. A maior parte da morbidade e mortalidadeda intoxicação pelo álcool resulta de lesões sofridas (para nãomencionar as infligidas) enquanto se está sob os efeitos doálcool.

O consumo excessivo e crônico aumenta o risco de cirro-se, de carcinoma hepatocelular, pancreatite, acidente vascularcerebral hemorrágico e insuficiência cardíaca. A fisiopatolo-gia da miocardiopatia alcoólica é complexa e parece envolvermorte celular e alterações patológicas na função dos miócitos.As mulheres tendem a ser mais suscetíveis do que os homens

à miocardiopatia alcoólica.

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OGlicuronato

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SGlutationa

Benzo[a]pireno-4,5-epóxido

Benzo[a]pireno-7,8-epóxido

Benzo[a]pireno-7,8-diol-9,10-epóxido

(carcinógeno)

Benzo[a]pireno

Produtos conjugados (não-carcinogênicos)

Fig. 51.3 Metabolismo do benzo[a]pireno. O benzo[a]pireno é um pré-

carcinógeno que pode ser metabolizado por diversas vias. A oxidação dadenominada região de reentrância produz o carcinógeno final, benzo[a]pireno-7,8-diol-9,10-epóxido, que pode causar rupturas das fitas duplas no DNA. Poroutro lado, a oxidação na denominada região K produz o 4,5-epóxido dobenzo[a]pireno. A abertura do epóxido e a conjugação com glutationa ouglicuronato dá origem a produtos conjugados não-carcinogênicos, que sãohidrofílicos e que podem ser excretados.

O mecanismo da hepatotoxicidade alcoólica também é mul-tifatorial. Em primeiro lugar, está associada a uma deficiêncianutricional, visto que os que fazem consumo abusivo e crônico

de álcool obtêm a maior parte de suas calorias do próprio álcool.Isso leva a um estado hipermetabólico e a uma demanda aumen-tada de oxigênio no fígado. Por sua vez, os hepatócitos centro-lobulares pouco perfundidos ficam ameaçados. O metabolismodo álcool gera NADH e NADPH, que desvia o potencial redoxdo hepatócito. O potencial redox alterado leva a uma produçãoaumentada de ácido láctico e ácido úrico e ao desenvolvimen-to de hipoglicemia. Por fim, o metabolismo do etanol produzespécies reativas prejudiciais, incluindo acetaldeído (pela açãoda álcool desidrogenase) e radicais hidroxila, ânions superóxidoe peróxido de hidrogênio (produzido pela ação da enzima 2E1do citocromo P450).

Acredita-se que o etanol provoque tumores diretamente na

orofaringe, na laringe e no esôfago, onde pode atuar de modo


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noácidos. A exposição crônica ao chumbo resulta em nefriteintersticial, com desenvolvimento final de fibrose e doençarenal crônica.

CÁDMIOAs poeiras e as fumaças contendo cádmio podem ser encon-tradas em diversas ocupações. O cádmio é tóxico para váriosórgãos e pode ser carcinogênico para os pulmões e a próstata,mas também possui efeitos tóxicos particulares sobre o rimapós exposição por inalação. A ocorrência de anormalidade dafunção renal, consistindo em proteinúria e diminuição da taxade filtração glomerular (TFG), foi relatada pela primeira vez emoperários que trabalhavam com cádmio, em 1950, e confirmadaem numerosas pesquisas. A proteinúria consiste em proteínasde baixo peso molecular, como 2-microglobulina, proteína deligação do retinol, lisozima e cadeias leves de imunoglobu-lina; essas proteínas normalmente são filtradas no glomérulo ereabsorvidas nos túbulos proximais. Os trabalhadores expostosao cádmio também apresentam uma maior taxa de formaçãode cálculos renais, talvez devido à ruptura do metabolismo do

cálcio em conseqüência de lesão renal.Há boas evidências de que a disfunção tubular renal só ocor-re após alcançar uma concentração limiar de cádmio no córtexrenal. O limiar varia entre indivíduos, porém foi estimado emcerca de 200 g/g de peso úmido. Vários estudos de preva-lência da proteinúria em populações de trabalhadores expostossugerem que a exposição por inalação superior a cerca de 0,03mg/m3 durante 30 anos está associada a um risco aumentado dedisfunção tubular. Infelizmente, a remoção da exposição nãointerrompe necessariamente a doença em trabalhadores comlesão renal induzida pelo cádmio, e podem ocorrer diminuiçãoprogressiva da TFG e doença renal terminal. A evolução dadoença pode depender tanto da carga corporal de cádmio quantoda intensidade da proteinúria por ocasião da última exposição.

A não ser que a lesão renal seja significativa, a concentraçãourinária de cádmio reflete a carga corporal do metal.

Embora a lesão renal seja claramente devida ao acúmulo decádmio no rim, o mecanismo molecular dessa lesão não estábem esclarecido. A metalotioneína pode estar envolvida; essaproteína de ligação do cádmio, que é sintetizada no fígado eno rim, parece facilitar o transporte de cádmio para o rim epromover aí a sua retenção.

POEIRASNumerosos casos de lesão pulmonar ocupacional são provo-cados pela inalação de vários tipos de poeiras, como pó de

carvão, asbesto, sílica cristalina ou talco. Várias formas deasbesto, como a amosite e a crocidolite, são carcinogênicaspara os pulmões e/ou mesotélio após exposição prolongada afibras de tamanho passível de inalação (


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Montana, levou aparentemente a um risco aumentado de meso-telioma. O asbesto também provoca uma doença respiratórianão-maligna grave, denominada asbestose, caracterizada porlesões fibróticas no parênquima pulmonar, que limitam as tro-cas gasosas. Os mecanismos pelos quais as fibras de asbestocausam lesão do pulmão ou da pleura ainda não estão bemesclarecidos, mas podem envolver a produção de espécies deoxigênio reativas por macrófagos procurando destruir as fibras.

As características das fibras, como composição, comprimentoe diâmetro, também desempenham um papel na toxicidade. Orisco de câncer pulmonar em um indivíduo com exposição aoasbesto aumenta acentuadamente com o tabagismo, ultrapas-sando a soma dos riscos independentes associados ao asbestoe ao tabagismo como fatores separados—um exemplo lamen-tável de sinergismo na carcinogênese.

O pulmão negro ou pneumoconiose dos carvoeiros (PC) é outra doença pulmonar fibrótica não-maligna (mas poten-cialmente fatal) induzida pela exposição excessiva ao pó decarvão. A forma simples da PC pode não limitar acentuada-mente a respiração, afetando apenas pequenas áreas do pulmão,enquanto a PC progressiva pode desenvolver-se e até mesmoagravar-se na ausência de exposição contínua, resultando em

enfisema grave. É interessante assinalar que o pó de carvãonão parece aumentar o risco de câncer de pulmão. Embora aexposição ocupacional ao pó de carvão tenha sido limitada porregulamentos nos Estados Unidos nessas últimas décadas, e amineração seja menos comum do que no passado, milhares demineradores em outros países, especialmente na China, corremrisco de PC e doenças relacionadas.

TRATAMENTO DAS EXPOSIÇÕES AGUDAS

Em todas as exposições a substâncias tóxicas, o paciente deveser removido do ambiente contaminado e estabilizado com

medidas de suporte da vida convencionais. Uma vez o paci-ente estabilizado agudamente, devem-se tomar medidas paraidentificar a exposição precisa. Em alguns casos, a anamnese eo exame físico são suficientes, ao passo que, em outros casos,podem ser necessários exames laboratoriais especializados.

Uma vez identificado o veneno, são empregadas váriasestratégias para minimizar os danos, com base na natureza datoxina responsável. Uma estratégia consiste em alterar a toxi-cocinética de um veneno, de modo a minimizar a exposição ao(1) diminuir a absorção da toxina, (2) prevenir a toxificaçãode um composto benigno, ou (3) aumentar o metabolismo oua eliminação da toxina. Uma segunda estratégia visa inativaruma toxina através de sua ligação a uma pequena molécula ouanticorpo, impedindo, assim, que a toxina possa interferir em

processos bioquímicos e celulares essenciais. Uma estratégiafinal consiste em neutralizar a ação da toxina em nível bioquí-mico, celular ou corporal.

O Quadro 51.1 (no final do capítulo) fornece uma lista devenenos importantes selecionados, juntamente com seus meca-nismos de toxicidade, receptores ou alvos, sinais clínicos e antí-dotos (quando houver).

PRINCÍPIOS DE TRATAMENTO DO PACIENTEAGUDAMENTE ENVENENADO

A abordagem inicial no tratamento de um paciente envenenado

consiste em eliminar qualquer exposição adicional. Em muitos

casos, essa etapa por si só é efetiva, visto que os mecanismoshomeostáticos do corpo podem minimizar a lesão, respondendoadequadamente a algumas exposições de curta duração. Porexemplo, os sintomas agudos provocados pela inalação de altasconcentrações de vapor de tricloroetileno são prontamenterevertidos após remoção do paciente e sua colocação em umambiente de ar fresco.

Após remover o paciente da exposição, devem-se imple-

mentar medidas de suporte, como proteção das vias aéreas,assegurar a ventilação e a perfusão dos órgãos-alvo e corrigiras anormalidades eletrolíticas. Por exemplo, a overdose de umantagonista beta-adrenérgico é tratada pela administração deglucagon para aumentar a freqüência cardíaca e pressão arteriale de líquidos parenterais para tratar a hipotensão. O glucagonaumenta o cAMP nas células cardíacas através da estimula-ção da ativação da adenilil ciclase mediada pelo receptor deglucagon. O glucagon também sofre metabolismo local a umfragmento de “miniglucagon”, que aumenta o Ca2+ intracelular(e, portanto, a contratilidade) ao estimular a fosfolipase A 2.Se necessário, pode-se regular o ritmo do coração utilizandocompressões externas ou um fio marca-passo transvenoso. Oenvenenamento por salicilato, que provoca acidose metabóli-ca, é tratado com manejo eletrolítico agressivo: administra-sebicarbonato de sódio para manter o pH sérico normal e alca-linizar a urina. A alcalinização da urina promove a excreçãorenal de salicilato.

A próxima etapa consiste em estabelecer a natureza do vene-no. Algumas vezes, o veneno é identificado a partir da anam-nese, como exposição ocupacional, ou a partir de evidênciasreunidas no local de ocorrência, como frasco de comprimidosvazio. Outras vezes, os sintomas do paciente são compatíveiscom determinada toxídrome. Por exemplo, os sintomas desobrecarga colinérgica (vômitos, diarréia, vasodilatação peri-férica, perda da acomodação e constrição pupilar) em contex-to de agricultura sugere uma exposição a pesticida. Todavia,

com freqüência, particularmente no paciente obnubilado, podeser necessário obter dados toxicológicos plasmáticos ou outrasinformações especializadas para estabelecer definitivamente oveneno e instituir o tratamento específico.

TRATAMENTOS BASEADOS NA TOXICOCINÉTICAA abordagem toxicocinética visa minimizar a possibilidade doveneno de provocar lesão dos órgãos-alvo ao diminuir a quan-tidade do agente presente no organismo. Isso pode ser efetua-do através de prevenção da absorção e toxificação do veneno,aumento de seu metabolismo ou de sua eliminação.

Prevenção da AbsorçãoEm certas ocasiões, é possível impedir a absorção gastrin-testinal de material que foi ingerido, mas que ainda não foiabsorvido através de lavagem gástrica. Em casos muito raros,pode-se induzir vômito em lugar de efetuar uma lavagem gástri-ca. O método mais comum de indução de vômito consiste naadministração de xarope de ipeca, que atua através de ummecanismo duplo dentro de aproximadamente 15 a 30 minutosapós a sua administração. Localmente, o xarope de ipeca irritao trato gastrintestinal, ao passo que, em nível central, ativa azona de gatilho quimiorreceptora na área postrema do cérebro(ver Cap. 13). A adsorção química de uma toxina com carvãoativado constitui outra maneira de impedir a absorção de toxi-nas ingeridas. O carvão ativado em pó fornece uma grande área

de superfície sobre a qual podem ser adsorvidas numerosas


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moléculas orgânicas pequenas. A seguir, o carvão passa pelotrato gastrintestinal e é eliminado nas fezes, juntamente com atoxina adsorvida. Em geral, o carvão ativado é mais efetivo parasubstâncias hidrofóbicas, enquanto é ineficaz para a maioriados sais inorgânicos. Em alguns casos, podem-se administrarmúltiplas doses de carvão ativado para interferir na circulaçãoêntero-hepática de drogas que sofreram absorção sistêmica.

Inibição da ToxificaçãoAlgumas vezes, é possível impedir a toxificação através da ini-bição das enzimas envolvidas na conversão do xenobiótico emseu produto tóxico. Na prática, algumas enzimas metabólicasespecíficas são alvos do tratamento, visto que a maioria dasenzimas faz parte do sistema do citocromo P450. Entretanto,um alvo desse tipo de abordagem é a álcool desidrogenase, queconverte álcoois em seus aldeídos correspondentes. Em muitoscasos, o álcool original não é particularmente tóxico e pode serexcretado pelos rins; entretanto, o metabólito aldeído ou ummetabólito mais distal são significativamente mais tóxicos. Porexemplo, o formeato é um metabólito tóxico do metanol (álcoolmetílico), enquanto o ácido glicólico é o metabólito tóxico do

etileno glicol (um álcool bifuncional e componente de anticon-gelantes), que provoca depressão do SNC dependente da dose eacidose metabólica com hiato aniônico elevado. Como o etanoltambém é metabolizado pela álcool desidrogenase, pode atuarcomo inibidor competitivo do metanol e do etileno glicol. His-toricamente, pacientes que ingeriram metanol ou etileno glicolforam mantidos inebriados com soluções de etanol por via oralou IV para minimizar a formação dos metabólitos mais tóxicos.Mais recentemente, tem-se utilizado o inibidor competitivo daálcool desidrogenase, o fomepizol. Ao contrário do etanol, ofomepizol em si não é metabolizado pela álcool desidrogenasee não produz sintomas de inebriação.

Aumento do Metabolismo (Destoxificação)Teoricamente, é possível acelerar o metabolismo de uma subs-tância tóxica através da indução da isoenzima apropriada docitocromo P450. Lamentavelmente, devido ao tempo necessáriopara o processo de indução, essa abordagem não é apropriadapara casos de intoxicação aguda e, em geral, não é utilizadaclinicamente.

Em alguns casos, as ações metabólicas de enzimas que nãopertencem ao citocromo P450, que dependem de co-fatores ouco-substratos, podem ser aceleradas pela adição desses co-fato-res. O exemplo mais notável é o do envenenamento por cianeto,que é tratado com um “kit ” contendo nitrito de amila ou nitritode sódio e tiossulfato de sódio (Fig. 51.4). Os nitritos atuam

por intermédio da oxidação da hemoglobina a metemoglobina,fornecendo um substrato capaz de competir com a citocromoc oxidase pelas moléculas de cianeto (ver adiante). A seguir, ocianeto ligado à metemoglobina é oxidado ao tiocianato rela-tivamente atóxico pela enzima rodanase (também conhecidacomo transulfurase). A adição de tiossulfato fornece uma fonteimediata de enxofre para a reação de destoxificação e aumentao metabolismo do cianeto.

Outro exemplo de suprimento de substrato numa reação dedestoxificação é o uso da N-acetilcisteína no tratamento doenvenenamento por acetaminofeno. O acetaminofeno pode serconvertido no metabólito hepatotóxico N-acetil- p-benzoquino-neimina (NAPQI) pela ação de enzimas do citocromo P450 nofígado (Fig. 51.5). A NAPQI pode ser destoxificada por conju-

gação com a glutationa. Todavia, se a dose de acetaminofeno

S-

CN

S

SO--O

O

O

N

O

N

N N

NFe3+

C

N

Cu2+N

HN

N

HN

N NH

N

N N

NFe3+

O

O

Cu2+N

HN

N

HN

N NH

N

N N

NFe3+

O

O

Cu2+N

HN

N

HN

N NH

N

N N

N

Fe2+

N

N N

N

Fe3+

N

N N

NFe3+

C

N

3

NS+

N

N

Cl-

A

B

-C N

Citocromo c oxidase

Cianocitocromoc oxidase

Citocromo c oxidase

CianetoLigação

do cianeto

Nitrito de amila

Tiocianato

Tiossulfato

Hemoglobina

Metemoglobina

Cianometemoglobina

Azul de metileno

1Oxidação dahemoglobina

Rodanese

4 Redução dametemoglobina

2 Extração docianeto a partirda citocromo

c oxidase

Fig. 51.4 Tratamento do envenenamento por cianeto. A. Estrutura do sítioativo de cobre/heme da citocromo c oxidase, a enzima responsável pela etapafinal da cadeia de transporte de elétrons (a redução de quatro elétrons dooxigênio a água). Aqui, a enzima é mostrada após redução do oxigênio à formaperóxido em ponte. B. O cianeto desloca o oxigênio devido à formação de

uma ligação extremamente estável com o grupo do heme férrico na citocromoc oxidase. O tratamento do envenenamento por cianeto consiste em: ( 1 )oxidação do ferro ferroso na hemoglobina à sua forma férrica (metemoglobina)pelo nitrito de amila ou nitrito de sódio. A metemoglobina compete fortementepelo cianeto ( 2 ), facilitando a sua remoção do sítio ativo da citocromo c oxidasee atuando como escoadouro para o cianeto circulante. O cianeto é convertidoem tiocianato através da ação da rodanese, uma enzima mitocondrial ( 3 ). Aadição de tiossulfato de sódio fornece o enxofre necessário para a conversãodo cianeto em tiocianato. Uma vez destoxificado o cianeto, a metemoglobinapode retornar à sua forma ferrosa ( 4 ) pela adição de azul de metileno.

for grande o suficiente, ocorrerá depleção das reservas de glu-tationa, podendo resultar em hepatotoxicidade. Pode-se reporas reservas de glutationa pela administração de N-acetilcisteína

(NAC), um precursor metabólico da glutationa.


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seqüestro de íons, a forma neutra da toxina é filtrada através doglomérulo, e essa forma é desprotonada na urina alcalinizada(básica). A forma ionizada da toxina não é reabsorvida e, porconseguinte, é excretada na urina. Clinicamente, o seqüestrode íons é efetuado através da administração de bicarbonatoao paciente e titulação para um pH urinário de 7,5 a 8,5. Essatécnica tem sido particularmente efetiva para melhorar a elimi-nação dos salicilatos e do fenobarbital. Embora a acidificação

da urina para aumentar a depuração uma toxina básica sejateoricamente possível, os perigos da acidose metabólica iatro-gênica da prática impedem o uso dessa abordagem.

As técnicas de hemodiálise, hemofiltração e hemoperfusãodependem da purificação extracorpórea do sangue. Por essemotivo, essas técnicas só servem para substâncias que pos-suem um volume de distribuição relativamente pequeno, demodo que a remoção da substância tóxica do sangue não deixeum grande reservatório inacessível nos tecidos corporais. Emgeral, a hemodiálise mostra-se útil para pequenas moléculasrelativamente hidrossolúveis, que apresentam um pequenovolume de distribuição e que não estão firmemente ligadas àsproteínas plasmáticas (que não podem atravessar a membranade diálise).

Na hemofiltração, o sangue é filtrado através de uma mem-brana porosa de tamanho variável, que permite a remoção deplasma com quantidade variável de proteína no ultrafiltrado.Como o plasma fica exposto a um filtro, mais do que a umamembrana semipermeável, as moléculas maiores podem sermais depuradas com a hemofiltração do que com a hemo-diálise.

Na hemoperfusão, o sangue circula através de uma colu-na, onde entra em contato com uma resina trocadora de íonsou com carvão ativado capaz de adsorver a toxina. As resinastrocadoras de íons ligam-se a sais inorgânicos, trocando-os poreletrólitos, como sódio ou cloreto. Devido ao contato diretoentre o sangue e o material adsorvente, a hemoperfusão está

associada a um risco de trombose. Além disso, a resina troca-dora de íons não é seletiva na sua ligação a íons e pode causardepleção do cálcio e do magnésio do plasma.

Em circunstâncias extremas, pode ser possível efetuar umatroca de plasma ou exsangüineotransfusão, em que o plasmaou sangue do paciente é removido e substituído por plasma ousangue total transfundido de um doador. Essa técnica é geral-mente reservada para recém-nascidos.

INATIVAÇÃO DOS VENENOSA inativação é uma abordagem para reduzir a atividade de toxi-nas que penetraram na circulação e que não podem ser elimi-nadas rapidamente. Um inativador, como um agente quelante

ou anticorpo, liga-se à toxina e, por conseguinte, impede a suainteração com os tecidos-alvo. A seguir, os complexos de toxinae inativador são depurados do corpo. Uma substância inativa-dora deve apresentar uma alta afinidade pela toxina, de modoque o equilíbrio favoreça fortemente o complexo inativado,devendo o complexo formado ter baixa toxicidade.

Agentes Quelantes de Metais PesadosA inativação e a remoção dos metais pesados tóxicos, comochumbo, mercúrio ou cádmio, e de overdoses de metais, comoferro ou cobre, pode ser efetuada através da ligação do metala uma pequena molécula contendo um doador de elétronsnucleofílicos, como amina, hidróxido, carboxilato ou mercap-

tano, para formar um complexo metal-ligante. Um quelante,

Fig. 51.5 Mecanismo de envenenamento pelo acetaminofeno e seutratamento. O acetaminofeno em si não é tóxico, mas pode ser convertidoem metabólitos tóxicos no fígado pela ação oxidativa de enzima do citocromoP450 ou prostaglandina H sintase (PHS). A maior parte do acetaminofenoé conjugada a sulfato ou glicuronato através de reações de conjugação(fase II). Entretanto, uma pequena quantidade é oxidada a N-acetil- p-benzoquinoneimina (NAPQI), que pode ligar-se a proteínas hepáticas, causandonecrose centrolobular (hepatotoxicidade). A NAPQI pode ser conjugada àglutationa, formando o conjugado de glutationa atóxico. Em casos de overdose de acetaminofeno, ocorre depleção da glutationa, e a NAPQI fica livre paracausar hepatotoxicidade. Pode-se administrar a N-acetilcisteína (NAC) comoantídoto. A NAC, que é um precursor metabólito da glutationa, proporcionaa reposição dos níveis hepatocelulares de glutationa, impedindo, assim, aocorrência de hepatotoxicidade induzida pela NAPQI.

NH

OH

O NH

O

O

S

-O

O O

OOH

OHOH

O

O-O

NH

O

N

O

O

NH

OH

O

NH

O

Gly

S

Glu

HN

O

OH

OHS

Acetaminofeno

Glutationa

Glicuronídio deacetaminofeno

Fase II Fase II

Enzima do citocromo P450

PHS

Sulfato deacetaminofeno

ou

N-acetil-p -benzoquinoneimina (NAPQI)

Hepatotoxicidade Excreção

Conjugado de glutationa

N-acetilcisteína(NAC)

Aumento da EliminaçãoUm método comum de tratamento de um paciente que apre-senta envenenamento agudo consiste em facilitar a eliminaçãoda toxina. Esse método pode ser efetuado através de aumentoda depuração renal da toxina ou depuração artificial da toxinado plasma. No primeiro caso, o procedimento consiste emimpedir a reabsorção tubular da toxina (seqüestro de íons),enquanto o segundo recorre à hemodiálise, hemofiltração ouhemoperfusão.

O seqüestro de íons envolve a alcalinização da urina para

aumentar a depuração renal de uma toxina fracamente ácida. No


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termo de origem grega que significa “garra”, é uma estruturamultidenteada que apresenta múltiplos sítios de ligação (Fig.51.6). A ligação do metal a múltiplos sítios desloca a constantede equilíbrio a favor da ligação do metal. A ligação metal-ligan-te de alta afinidade é fundamental, visto que o agente quelantedeve competir com macromoléculas teciduais para a ligação.Além disso, o agente quelante deve ser atóxico e hidrossolúvel,e o complexo deve ser facilmente depurado. Por fim, um agente

quelante ideal deve ter baixa afinidade de ligação por íons endó-genos, como cálcio. Para evitar a depleção do cálcio tecidual,muitos agentes quelantes são administrados na forma de com-plexos de cálcio. A seguir, o metal-alvo é trocado pelo cálcio,não ocorrendo depleção das reservas corporais de cálcio.

Os agentes quelantes de metais pesados mais importantessão o edetato dissódico (o complexo dissódico de cálcio doEDTA), que pode ser utilizado para a ligação do chumbo; odimercaprol (também conhecido como British anti-Lewisite, ou BAL), que liga o ouro, o arsênio, o chumbo e o mercúrioa seus dois grupos tióis; e o succímer (ácido 2,3-dimercap-tossuccínico), que suplantou o dimercaprol para a remoção dochumbo, do cádmio, do mercúrio e do arsênio. A desferro-xamina é utilizada para remoção de níveis tóxicos de ferro,como os que podem ocorrer em casos de overdose acidentalde suplementos contendo ferro ou em pacientes com anemiascujo tratamento depende de transfusões. O deferasirox é umagente quelante de ferro biodisponível por via oral, recém-apro-vado pela U. S. Food and Drug Administration (FDA); esseagente pode suplantar a desferroxamina em muitas condiçõesassociadas a uma sobrecarga crônica de ferro. A remoção decobre, tipicamente efetuada em pacientes com doença de Wil-son, utiliza a penicilamina ou, para pacientes que não tolerameste fármaco, trientina.

Antivenenos e Ligação a AnticorposSão também utilizados anticorpos como inativadores, emvirtude de sua alta afinidade e alta especificidade pelos seussubstratos. Os antivenenos são anticorpos dirigidos contraum veneno. São produzidos pela inoculação em um animal,habitualmente o cavalo, de pequenas quantidades do venenopara induzir uma resposta humoral de anticorpos. No pacienteexposto ao veneno, o anti-soro eqüino purificado injetado liga-se ao veneno, inativando-o.

Outra aplicação dos anticorpos como inativadores é a liga-ção da digoxina com imuno Fab antidigoxina. Esse tratamentoé utilizado nos casos em que o paciente apresenta sinais ousintomas produzidos por níveis plasmáticos tóxicos do fárma-co. Como o próprio nome sugere, o anticorpo inclui apenas ofragmento Fab da imunoglobulina. O imuno Fab antidigoxina

deriva de carneiro imunizado.Um perigo inerente ao uso dos anticorpos como inativadoresé o risco de desenvolvimento de doença do soro, uma reaçãode hipersensibilidade de tipo III. Tanto os antivenenos quantoo imuno Fab antidigoxina podem causar doença do soro.

TRATAMENTO FARMACOLÓGICOPara as toxinas que atuam através de uma via metabólica espe-cífica, o tratamento pode consistir na administração de um fár-maco com ação farmacológica oposta ou na transposição davia metabólica que foi inibida. São utilizadas quatro grandescategorias de tratamentos farmacologicamente mediados para osenvenenamentos: (1) um antagonista do receptor pode bloquear

o efeito de uma toxina que atua como agonista no receptor ou

Fig. 51.6 Agentes quelantes de metais pesados. A. Um ligante ( L ) é umcomposto contendo uma base de Lewis (como grupos amina, tiol, hidroxilaou carboxilato), capaz de formar um complexo com um metal ( M ). B. Umagente quelante é um ligante multidenteado, isto é, um ligante capaz de ligar-se a um metal através de múltiplos átomos, como neste exemplo de ligantetetraamino ligado ao cobre ( Cu 2+ ) através de seus quatro grupos amina. C. Sãomostradas as estruturas do dimercaprol, do EDTA de cálcio, da penicilaminae da desferroxamina; os grupos que formam ligações com o metal estãoidentificados em azul . São também mostradas as estruturas tridimensionais docomplexo de mercúrio do dimercaprol, do complexo de chumbo do EDTA, docomplexo de cobre da penicilamina e do complexo de ferro da desferroxamina.Aqui, o metal pesado está indicado em azul. Para maior simplicidade, não sãomostrados os átomos de hidrogênio.

L

ML L

L

H2N N

NH2

NH2

Cu+2

SH

NH2

OH

OO- O-

NN

O O

Na+

O-

O O

O-Na+

Ca2+

H2N N

HN N

O

OH O

OH

O

HS OH

SH

2

A

C

B

Dimercaprol Edetato dissódico de cálcio(EDTA)

Penicilamina

Desferroxamina

Complexo de mercúrio Complexo de chumbo

Complexo de ferro

Complexo de cobre

que potencializa a ação do ligante endógeno do receptor; (2)um agonista do receptor ou um fármaco que intensifica a açãofisiológica do ligante endógeno podem restabelecer o equilíbrioem um receptor que foi bloqueado por uma toxina atuando comoantagonista do receptor; (3) um fármaco pode restaurar a funçãofisiológica de uma enzima ou receptor através da remoção datoxina do sítio ativo da proteína; (4) é algumas vezes possíveltranspor totalmente a via metabólica ao utilizar alvos farma-cológicos distalmente ao receptor ou enzima inibidos.

Antagonismo FarmacológicoEm termos conceituais, o tratamento mais simples do envene-

namento consiste na administração de um antagonista, que blo-


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queia a ação de uma toxina que, direta ou indiretamente, resultaem ativação suprafisiológica de um receptor. Por exemplo, umaoverdose de opióide pode ser tratada com naloxona, um antago-nista farmacológico do receptor opióide. A naloxona apresentarápido início de ação e é altamente potente; com efeito, se nãofor observada nenhuma melhora dentro de 10 minutos após aadministração de doses de naloxona de até 10 mg, deve-se con-siderar um diagnóstico diferente ou a possibilidade de múltiplas

entidades tóxicas. Em virtude de sua meia-vida relativamentecurta, a naloxona precisa ser administrada a cada 1 a 4 horaspara proporcionar um antagonismo adequado dos receptoresenquanto o opióide está sendo depurado.

O flumazenil é um antagonista farmacológico do receptorGABAA (benzodiazepínico), utilizado no tratamento da over-dose de benzodiazepínicos. À semelhança da naloxona, o flu-mazenil apresenta rápido início de ação e é altamente potente;seus efeitos já podem ser observados dentro de 5 minutos apósa administração de uma dose de até 3 mg. O flumazenil tambémapresenta meia-vida curta (de aproximadamente 1 hora) e deveser administrado com freqüência para proporcionar um antago-nismo adequado dos receptores enquanto o benzodiazepínicoestá sendo depurado.

O antagonismo farmacológico também pode ser utilizadoquando o agente tóxico não é um agonista direto, mas cujo efei-to é aumentar indiretamente a concentração do ligante naturalde um receptor. Os inibidores da AChE produzem concentra-ções suprafisiológicas de acetilcolina na fenda sináptica e umatoxídrome característica de excesso colinérgico — bradicardia,miose, hipersalivação, sudorese, diarréia, vômitos, broncocons-trição, fraqueza, paralisia respiratória e convulsões. Emboraseja algumas vezes possível restaurar a atividade da AChE (veradiante), o tratamento da inibição da AChE depende, em geral,da administração de um agente anticolinérgico, como a atropi-na. A atropina, através do antagonismo do receptor muscarínicode acetilcolina, restaura o equilíbrio colinérgico e impede a

broncoconstrição, que constitui a causa mais comum de morteem pacientes com exposição a inibidores da AChE. A atropinanão antagoniza os receptores nicotínicos de acetilcolina e nãopode reverter a paralisia muscular.

Intensificação Farmacológica da Função FisiológicaQuando a toxina é um antagonista competitivo do receptor, aadministração de um agonista ou de um composto que aumentaa atividade do agonista pode constituir um tratamento efeti-vo. Por exemplo, a ingestão de bagas ou sementes (como doestramônio) contendo alcalóides da beladona produz um efei-to anticolinérgico semelhante ao da atropina, podendo resultarem delírio, coma e colapso respiratório. O tratamento envolve

a administração de fisostigmina, que bloqueia o aumento dotônus colinérgico pela AChE. Deve-se assinalar que a atropina,um agente anticolinérgico, constitui o tratamento de escolhado envenenamento da AChE por organofosforados, enquantoum inibidor da AChE constitui o tratamento de escolha paraenvenenamento por uma toxina anticolinérgica.

Restauração do Sítio AtivoOs efeitos de algumas toxinas que se ligam de modo covalenteao sítio ativo de um receptor ou de uma enzima podem seranulados por um agente farmacológico capaz de deslocar atoxina e, portanto, de restaurar a atividade da enzima ou doreceptor. Essa estratégia é mais bem ilustrada pelo tratamento

para agentes tóxicos que se ligam ou que oxidam grupos heme.

Os três protótipos de toxinas que atuam sobre grupos hemesão o monóxido de carbono (que atua sobre a hemoglobina),o cianeto (que atua sobre a citocromo c oxidase) e os xeno-bióticos, como o nitrato, um contaminante comum da águaem áreas rurais (que é reduzido no organismo a nitrito, que, aseguir, oxida a hemoglobina a metemoglobina).

O tratamento do envenenamento por monóxido de carbono ecianeto consiste em deslocar a pequena molécula de seu heme-

alvo. No caso do envenenamento por monóxido de carbono,são administradas altas concentrações de oxigênio. O oxigêniocompete com o monóxido de carbono pela hemoglobina, e omonóxido de carbono livre é exalado. Concentrações mais altasde oxigênio resultam em maior deslocamento e eliminação maisrápida do monóxido de carbono. Em casos de envenenamentograve, o paciente pode ser colocado em câmara de oxigêniohiperbárico, que fornece oxigênio em pressões parciais acimada pressão atmosférica.

O cianeto não pode ser deslocado pelo oxigênio. Todavia,o cianeto possui maior afinidade pela metemoglobina do quepela citocromo c oxidase (Fig. 51.4). Por conseguinte, obtém-seum competidor do cianeto através da oxidação da hemoglobinaa seu estado férrico (metemoglobina) com nitrito de amila ounitrito de sódio. A seguir, o cianeto é convertido em tiociana-to com o auxílio do tiossulfato de sódio. Uma vez passado operigo da toxicidade do cianeto, o ferro férrico da metemoglo-bina pode ser reduzido a seu estado ferroso pela administraçãodo agente redox ativo, azul de metileno. Em circunstânciasnormais, a concentração de metemoglobina é mantida baixaatravés de duas vias de redução, a via da NADH diaforase, queresponde por >95% da atividade redutora da metemoglobina, ea via da NADPH diaforase, que responde pelo restante. O azulde metileno é reduzido à azul de leucometileno pela NADPHdiaforase; a seguir, o azul de leucometileno reduz a metemo-globina a hemoglobina, restaurando, assim, a sua capacidadede transporte de oxigênio.

O tratamento agudo do envenenamento por organofosfora-dos envolve a restauração do sítio ativo da enzima. Enquantoa administração de agentes anticolinérgicos, como a atropina,pode bloquear o efeito do excesso de acetilcolina nos recep-tores muscarínicos, ela não restaura a função enzimática daAChE. Todavia, a pralidoxima consegue aumentar a hidróliseda ligação serina-fosfato entre o organofosfonado e a AChE. Apralidoxima contém um grupo amônio quaternário que colocaum nucleófilo oxima em estreita proximidade com o grupofosfato eletrofílico do organofosforado (Fig. 51.2). A seguir,o organofosforado liga-se à pralidoxima, liberando AChE. Aoxima fosforilada resultante é instável em água e sofre degrada-ção. Lamentavelmente, a AChE fosforilada também pode sofrer“envelhecimento” através da hidrólise de um grupo lateral

alquila, e, a seguir, a enzima envelhecida mostra-se resistenteà ação da pralidoxima. Por conseguinte, a pralidoxima deveser administrada o mais cedo possível após a exposição a umorganofosforado.

Vias Metabólicas AlternativasAlgumas vezes, é possível transpor por completo uma reaçãoenzimática inibida pela toxina ao suprir o produto enzimáticoou ao intensificar uma via metabólica alternativa. Um exemplodessa estratégia terapêutica é fornecido pela administração devitamina K em casos de certos envenenamentos por anticoa-gulantes. Avarfarina, discutida no Cap. 22, e certos anticoag-ulantes utilizados como rodenticidas, incluindo brodifacoum, difacinona e derivados, inibem a regeneração da vitamina K


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de sua forma epóxido. A vitamina K é necessária para a car-boxilação do glutamato para a formação de -carboxigluta-mato, convertendo os fatores de coagulação precursores emsuas formas ativas. Por conseguinte, a depleção das reservasde vitamina K reduzida resulta em depleção dos fatores dacoagulação, inibindo, assim, a hemostasia e facilitando o san-gramento. Um tratamento para a overdose ou o envenenamentopor esses anticoagulantes consiste na administração de vita-

mina K suplementar, permitindo ao fígado gerar os fatores dacoagulação ativos. Entretanto, como o fígado leva tempo parasintetizar os fatores da coagulação, o tratamento com vitaminaK geralmente necessita de várias horas para melhorar a fun-ção da coagulação. Por conseguinte, em casos de sangramento,cirurgia ou traumatismo, pode ser necessário transpor toda a viametabólica e administrar plasma fresco congelado (PFC), quecontém as formas ativas dos fatores da coagulação.

n Conclusão e Perspectivas Futuras

Grande parte do tratamento das exposições a substâncias tóxi-cas enfoca o paciente agudamente envenenado. Entretanto, amaior parte da morbidade associada a exposições a substân-cias tóxicas é causada por exposição crônica e pode tornar-se clinicamente aparente apenas dentro de vários anos após aexposição inicial. Com efeito, não existe, em geral, nenhumtratamento específico para a lesão causada por exposiçõescrônicas a substâncias tóxicas, e grande parte do tratamentodisponível é sintomático e de suporte.

Por conseguinte, o estudo da toxicologia inclui não apenasa toxicologia mecanística, que foi discutida neste capítulo,mas também a toxicologia descritiva e a toxicologia regula-mentar. A toxicologia descritiva trata de estabelecer quais oscompostos tóxicos e quais os seus efeitos tóxicos; a toxicologiaregulamentar ajuda a desenvolver uma política pública capazde minimizar razoavelmente a exposição a compostos tóxicos.

Nos Estados Unidos, vários departamentos estão encarregadosna criação dessa política. A FDA procura garantir a segurançado suprimento de alimentos, aprovar novos agentes terapêuti-cos e suspender aprovações de agentes ou dispositivos médicosinseguros (ver Caps. 48 e 49). A Environmental ProtectionAgency (EPA) estabelece e faz cumprir políticas relacionadascom a poluição ambiental e suas conseqüências para a saúdepública. A Occupational Safety and Health Administration(OSHA) regulariza as exposições no local de trabalho, enquan-to a Consumer Products Safety Commission (CPSC) atuapara garantir a segurança das mercadorias para o consumidor.

Espera-se que a aplicação de uma compreensão mecanísticada toxicologia irá melhorar a toxicologia regulamentar e, assim,melhorar a saúde pública, particularmente no que concerneàs implicações, para a saúde, da exposição a baixos níveis de

poluentes no ambiente e prevenção de efeitos adversos perigo-sos de produtos farmacêuticos. Avanços significativos na toxi-cologia, como na farmacologia e na ciência médica, podem serpromovidos pelo progresso da genômica, desenvolvimento de“chips gênicos” e instrumentos de biologia computadorizada,que identificam traços genéticos ou outros traços responsáveispor respostas individuais a fármacos e toxinas.

n Leituras Sugeridas

Bornaya J, Glantz S. Cardiovascular effects of secondhand smoke:nearly as large as smoking. Circulation 2005;111:2684–2698.( Discussão dos riscos de saúde e os mecanismos tóxicos do taba-gismo passivo.)

Klaassen CD, ed. Casarett & Doull s̓ Toxicology: The Basic Scienceof Poisons. 6th ed. New York: McGraw-Hill; 2001. (Um livro quetrata de toxicologia e fornece uma boa base de conhecimentos paraa compreensão de toxicologia. Contém seções sobre princípiosgerais, toxicocinética, toxicidade inespecífica, toxicidade órgão-específica, agentes tóxicos, toxicologia ambiental e aplicações detoxicologia, inclusive um capítulo sobre toxicologia clínica.)

Lang CH, Frost RA, Summer AD, et al. Molecular mechanisms res-ponsible for alcohol-induced myopathy in skeletal muscle and

heart. Int J Biochem Cell Biol 2005;37:2180–2195. ( Revisão dosmecanismos celulares e moleculares por meio dos quais o álcoolcompromete a função da musculatura esquelética e cardíaca, comênfase especial nas alterações nas vias de sinalização que regulama síntese de proteínas.)

Smilkstein MJ, Knapp GL, Kulig KW, et al. Efficacy of oral N-ace-tylcysteine in the treatment of acetaminophen overdose. Analy-sis of the national multicenter study (1976 to 1985). N Engl J

Med 1988;319:1557–1562. ( Estabeleceu os benefícios clínicosdo tratamento da intoxicação por acetaminofeno (paracetamol)com N-acetilcisteína, uma fonte de cisteína para a produção deglutationa.)

Tauxe RV. Emerging foodborne pathogens. Int J Food Microbiol 2002;78:31–41. (Sumário das fontes comuns de intoxicação ali-mentar.)

Toxnet. Available at http://toxnet.nlm.nih.gov/. ( Esse site governamen-tal, patrocinado pela National Library of Medicine, contém umimenso banco de dados sobre substâncias tóxicas e artigos sobretoxicologia.)

Tzipori S, Sheoran A, Akiyoshi D, et al. Antibody therapy in themanagement of Shiga toxin-induced hemolytic uremic syndrome.Clin Microbiol Rev 2004;17:926–941. ( Revisão da estrutura e domecanismo de ação das toxinas Shiga, produzida por E. coli 0157:

H7 e outras bactérias enteropáticas, as manifestações e o trata-mento da síndrome hemolítico-urêmica, e a utilidade potencial daterapia com anticorpos.)

Weaver LK, Hopkins RO, Chan KJ, et al. Hyperbaric oxygen for acutecarbon monoxide poisoning. N Engl J Med 2002;347:1057–1067.( Embora o oxigênio hiperbárico já tenha sido postulado para aju-dar a tratar o envenenamento por monóxido de carbono e sejausado desde 1960, esse estudo estabeleceu sua eficácia clínica naredução dos déficits cognitivos em 6 semanas e 12 meses.)


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V E N E N O

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T e t r a c l o r e t o d e c a r b o n o

C o n v e r t i d o e m r a d i c a l t r i c l o r o r e a t i v o n o f í g a d o

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H e m o g l o b i n a

C i a n o s e , n á u s e a , v e r t i g e m , v ô m i t o s , c o l a p s o , t a q u i c a r d i a ,

t a q u i p n é i a , c o m a , c o n v u l s õ e s

e m o r t e

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P r o v o c a r e a ç ã o d e

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I m p e d e a s í n t e s e d o s f a t o r e s d a c o a g u l a ç ã o a o

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E p ó x i d o r e d u

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S a n g r a m e n t o ; t e r a t o g ê n i c o , c a u s a n d o d e f e i t o s f a c i a i s

V i t a m i n a K

P l a s m a f r e s c o c o n g e l a d o

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N á u s e a , v ô m i t o s , d i a r r é i a , h i p e r s a l i v a ç ã o , p a r a l i s i a m u s c u l a r ,

b r a d i c a r d i a

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51 - Envenenamento Por Fármacos e Toxinas Ambientais

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