Formas Farmacêuticas Líquidas

TÓPICOS DE FARMACOTÉCNICA

Prof. Luis Cezar Farias de Oliveira

UNIP – Araçatuba

F.F. Líquidas Colírios Soluções

Otológicas Errinos Colutórios Soluções

Cavitárias Soluções orais

Xarope Elixires Suspensões Emulsões Injetáveis Tinturas

Conceitos Gerais

Soluções Mistura de uma ou mais substâncias,

normalmente um soluto e um solvente, que resultam em sistema de fase única.

Conceitos Gerais

Características Fase única Homogeneidade Sem partículas em suspensão Transparência

Vantagens Flexibilidade de dosagem; Facilidade de administração; Rápida absorção.

Desvantagens Problemas organolépticos; Alterações físico-químicas; Maior possibilidade de contaminação.

Conceitos Gerais

Solubilidade Substâncias podem ser solúveis ou

não. Variáveis

Solvente Temperatura Superfície de contato Agitação

Solubilidade

Coeficiente de solubilidade (Ks): quantidade necessária do soluto para formar com o solvente uma solução saturada em determinadas condições de temperatura e pressão, ou seja, quantidade máxima de uma substância que se consegue dissolver em um volume fixo de solvente sob uma temperatura constante.

Solubilidade

Solução não saturada: uma solução que possui quantidade de soluto inferior ao Ks (insaturada)

Solução supersaturada: é aquela que, sob condições especiais de preparação é possível obter a solubilização de uma quantidade de soluto maior que a prevista pelo Ks. É muito instável (ocorre a precipitação do excesso que ultrapassa Ks)

Solubilidade

Aspectos físico-químicos: Solubilidade direta Instabilidade Adjuvantes Aquecimento Granulometria Agitação pH e pKa de fármacos Características ácido-base

Solubilidade direta

Termo descritivo Solvente

Muito solúvel Menos de 1 parte

Facilmente solúvel De 1 a 10 partes

Solúvel De 10 a 30 partes

Pouco solúvel De 30 a 100 partes

Fracamente solúvel De 100 a 1000 partes

Muito pouco solúvel De 1000 a 10000 partes

Insolúvel Mais de 10000 partes

Temperatura

Maioria das substâncias absorve calor ao se dissolver

CALOR DE DISSOLUÇÃO POSITIVO

Aumento de solubilidade com aumento de TºC

Granulometria

Tamanho da partícula do Fármaco

MAIOR SUPERFÍCIE DE CONTATO

Mais rápido o processo de dissolução

Agitação

Quanto maior a agitação

MAIS SOLVENTE INSATURADO NO FÁRMACO

Mais rápida é a formação da solução

pH Fármacos orgânicos > grande parte

ÁCIDOS OU BASES FRACAS

Solubilidade dependente do pH do solventeReação com ácidos ou bases fortes formando sais

solúveis em água

Exemplos Fármacos >Bases fracas

(atropina, codeína, morfina, difenidramina) (cocaína, procaína,

tetracaína)

POUCO SOLÚVEIS EM ÁGUA

Solúveis em ácidos diluídosA adição de alguma base na solução

poderá desestabilizá-la!!!

Exemplos Fármacos >Ácidos fracos

(Fenobarbital, pentobarbital, sulfadiazina) (Sulfacetamida)

POUCO SOLÚVEIS EM ÁGUA

Solúveis em bases diluídasA adição de alguma ácido na solução

poderá desestabilizá-la!!!

mL do solvente para

dissolver 1 g do produto

PRODUTO ÁGUA ÁLCOOL

ATROPINA (B) 455,0 2,0

SULFATO DE ATROPINA 0,5 5,0

CODEÍNA (B) 120,0 2,0

SULFATO DE CODEÍNA 30,0 1280,0

FOSFATO DE CODEÍNA 2,5 325,0

MORFINA (B) 5000,0 210,0

SULFATO DE MORFINA 16,0 565,0

FENOBARBITAL (A) 1000,0 8,0

FENOBARBITAL SÓDICO 1,0 10,0

PROCAÍNA (B) 200,0 Solúvel

CLORIDRATO DE PROCAÍNA 1,0 15,0

SULFADIAZINA (A) 13000,0 Pouco solúvel

SULFADIAZINA SÓDICA 2,0 Lig. solúvel

Solubilidade em H²O e EtOH de ácidos e bases fracas e seus sais

pH e pKa pKa: pH em relação ao meio Definição: pKa é o pH onde o fármaco é

50% ionizado e 50% não ionizado. Ex: Ácido Acetil-Salicílico > pKa = 3.5 > Após a ingestão de um comprimido, se o

pH do estômago fosse exatamente igual a 3.5:

50% das moléculas de Aspirina vão ficar carregadas e 50% vão ficar sem carga

??

pH e pKa

Importante: substância é ácida ou base??

Quanto mais uma substância ácida for para um meio básico, mais ionizada ela vai ficar

Quanto mais ácido for o meio, menos ionizado ela fica.

Se uma substância básica for colocada em um meio ácido, mais ionizada ela fica, e quanto mais básico for o meio, menos ionizado ela fica

??

pH e pKa

Importante: o pKa não classifica o fármaco com relação ao pH.

O Ácido Acetil-Salicílico não é um ácido por seu pKa ser 3,5, ele é um ácido porquê essa é

sua característica química.

Existem substâncias ácidas com pKa maior que 7.0 e substâncias Básicas com pKa

menor que 7,0.

pH e pKa - Regra

Se o AAS estivesse em um meio de 1,5, ele perderia carga e ficaria mais não-ionizado. Se o meio tivesse o pH igual a 1.0, ele ficaria 100% não-ionizado.

RELAÇÃO pH e pKa na solubilidade de um fármaco: Equação de Henderson-Hasselbach:

pKa = pH + log Ci Ci = conc.espécies ionizadas

Cu Cu = conc.espécies ñ ionizadas

pH e pKa - Regra Estado de ionização é fator

determinante para solubilização > quanto maior a fração molar da droga ionizada, maior sua solubilidade em água.

Drogas de caráter ácido

pH-pKa Solubilidade em água< - 2,0 Insolúvel

- 1 Insolúvel0 Solúvel em baixas

concentrações1 Solúvel em concentrações

medianas> 2,0 Solúvel

Drogas de caráter básico

pH-pKa Solubilidade em água< - 2,0 solúvel

- 1 solúvel0 Solúvel em medianas

concentrações1 Solúvel em baixas

concentrações> 2,0 Insolúvel

Nome pKa

Atropina 9.90

Ácido fólico 6,80

Cimetidine 6.80

Diazepam 3.30

Diltiazem 8.91

Flufenâmico Acido 3.90

Furosemide 3.90

Haloperidol 8.30

Imipramina 9.50

Lidocaina 7.94

Fenobarbital 7.44

Propranolol 9.50

Trimetoprim 7.20

Verapamil 9.04

pKa

EXERCÍCIO:

Ácido fólico.............. 100 mgNaOH ou HCl dil q.s...Água destilada......... 65 mLSorbitol 70%........... 35 mL

Estabilidade: 30 dias à TºC ambiente

Dado: pKa do ácido fólico = 6,8 Droga de caráter ácido

Solubilidade

Aspectos físico-químicos: Solubilização Co-solvência Complexação Modificação molecular do fármaco

SOLUBILIZAÇÃO

Ex:Solubilização de vitaminas lipossolúveis, Fitomenadiona (K) usando polissorbatos >

Formulação aquosa contendo vitaminas lipo e hidrossolúveis

CO-SOLVÊNCIA

ÁGUA + ETANOLSORBITOLGLICERINAPROPILENOGLICOL

Ex: - Mistura Propilenoglicol e água é usada para melhorar a solubilidade do cotrimoxazol

- Etanol + Propilenoglicol + Xarope> Solubilização do Paracetamol como Elixir

COMPLEXAÇÃO

Ex:Iodo com solução de Polivinilpirrolidona a 10% ou 15%

Aumento da hidrossolubilidade da substância ativa

MODIFICAÇÃO MOLECULAR DO FÁRMACO

Alterações químicas no Fármaco.Obtenção de derivado hidrossolúvelEx: -Solubilidade da betametasona em água: 5,8mg/100 mL a 25ºC

- Solubilidade do éster 2,1-fosfato dissódico de betametasona: 10000mg/100 mL a 25ºC

Modo de expressão de uma concentração

Valores de porcentagem p/V – Peso da substância dissolvida em

100 mL de solução; Dipirona sódica 50% em água.

p/p – Peso da substância dissolvia em 100g de excipiente;

Talco mentolado a 1% V/V – Volume da substância dissolvida em

100mL de solução. Ácido ácético 5%.

Adjuvantes farmacotécnicos Corretivos de pH (tampões); Solubilizantes e tensoativos; Conservantes (nipagin e nipazol); Antioxidantes; Corantes; Aromatizantes; Edulcorantes.

Solventes para medicamentos orais

ETANOL (C2H5OH) > Segundo solvente mais utilizado Boa miscibilidade com água Capacidade de dissolver

compostos não hidrossolúveis Restrições

Solventes para medicamentos orais

GLICERINA (CH20H.CHOH.CH2OH) Líquido viscoso, transparente e

doce Miscível em água e álcool Co-solvente Conservante Estabilizante Umectante

Solventes para medicamentos orais

PROPILENOGLICOL (CH3CH(OH)CH2OH)

Líquido viscoso

Miscível em água e álcool

Co-solvente mais utilizado que a glicerina

Solventes para medicamentos orais

ÁGUA PURIFICADA (H2O) Água natural: sais inorgânicos (Na, K, Ca,

Mg, Fe, Cl, Sulfatos e bicarbonatos) + matéria orgânica + microrganismos.

Água purificada para medicamentos:- Destilação- Deionização- Osmose reversa

Água purificada na Farmácia Magistral

RDC nº 67 de 08/10/2007- Anvisa > BPMF Boas Práticas de Manipulação em Farmácias: “a água utilizada na manipulação de produtos

é considerada matéria-prima produzida pela própria farmácia por purificação da água potável” (Anexo I, item 7.5)>

controle de qualidade rigoroso.

Farmacopéia Brasileira

Métodos de purificação DESTILAÇÃO

Água destilada: obtida por meio de condensação do vapor de água obtido pela ebulição ou pela evaporação de água não pura.

Destilação - esquema

Métodos de purificação

DEIONIZAÇÃO OU DESIONIZAÇÃO:

Água deionizada: obtida por remoção total dos íons presentes na água, por resinas catiônicas e aniônicas= troca de íons

> carga elétrica neutralizada pela remoção ou adição de elétrons.

Deionização - esquema

Métodos de purificação

OSMOSE REVERSA

Filtração por membrana em fluxo cruzado.

Corrente pressurizada de água passa por membrana semi-permeável em contra-corrente (Osmose contrária)

Seletividade: dependente dos poros da membrana

Osmose reversa - esquema

Osmose reversa

Colírios Formas farmacêuticas, líquidas ou

pastosas,destinadas ao tratamento dos olhos e das pálpebras.

Pré-requisitos Isotonia (0,9%) da concentração final; Isobatmia (pH = 7,4); Esterilidade: Autoclave ou Filtro.

Aplicações nos olhos > efeitos localizados em superfície ou no interior.

Olho>baixa capacidade de reter preparações líquidas > aplicações em pequenos volumes.

Lágrima> volume normal= 7μL Olho sem piscar > 30μL Olho piscando > 10μL Volume usual de dose > 50μL Volume ideal de dose > 10μL Perda??

Tempo de retenção no olho > curto

% Fármaco absorvido > pequena fração:- repetição frequente de doses- concentração mais elevada de fármacos

Pesquisa farmacêutica:aumentar a biodisponibilidade ocular e a duração da ação de fármacos neste local:- Gel / lipossomas / matrizes de polímeros- Polímeros mucoaderentes- Esponja de gelatina absorvível...

Conclusão

Dose eficaz de medicação oftálmica

Varia de acordo com: Concentração do fármaco.

Volume aplicado

Tempo de retenção

Frequência de aplicação

Uso simultâneo de medicamentos por outras vias.

Adjuvantes Tampões, conservantes, antioxidantes;

Acondicionamento Recipientes passivos de esterilização e

compatíveis com os componentes da solução.

Esterilidade intrínseca > filtração por membrana (0,45 a 0,2 µ) / calor seco / autoclavação)

Colírios

Isotonicidade

• Nos olhos / solução: - Hipertônica = água para o local de aplicação- Hipotônica = água do local para os tecidos

oculares

• Na prática: isotonia pode variar de 0,6 a 2,0% (em termos de NaCl).

• Ácido bórico 1,9% = P osmótica NaCl 0,9%

• Obs: Todos os solutos das soluções oftálmicas, inclusive os Pas contribuem para a P osmótica.

Isobatmia e Tamponamento

• Justificativa:- Reduzir o desconforto do paciente- Garantir a estabilidade do fármaco- Controlar a atividade terapêutica do

medicamento

pH lacrimal = 7,4Colírio > estimula o fluxo de lágrimas

Reação de neutralização de H+ ou OH-

introduzidos

Regra: máximo conforto = solução oftálmica com mesmo pH do líquido lacrimal.

Soluções tampões para colírios

Fosfato monossódico anidro................. 0,40g

Fosfato dissódico anidro....................... 0,47g

NaCl..................................................... 0,48g

Cloreto de benzalcônio........................ 0,01g

Água estéril para injeção qsp.............. 100mL

Este tampão tem pH 6,8 e está isotonizado.

Indicado para preparação de colírios contendo:

Atropina / Efedrina / Homatropina / Penicilina / Pilocarpina / Escopolamina.

Tipos de fármacos veiculados

Antiinflamatórios > conjuntivites – corticóides

Antimicrobianos > variabilidade Adstringentes > conjuntivites - sais de zinco Bloqueadores β-adrenérgicos > glaucoma Anestésicos locais > pré e pós-operatórios Mióticos > Glaucoma – Pilocarpina Midriáticos e cicloplégicos > exames Protetores tópicos – lágrimas artificiais /

lentes Vasoconstritores - antiirritativos

Soluções otológicas Viscosidade

Isobatmia Isotonia

Acondicionamento adequado (conta gotas)

Preparações auriculares

• Preparações otológicas ou aurais.

• Aplicação no pavilhão auditivo

• Utilizações:- Remoção do cerúmen- Infecções- Inflamações- Otites

Características da formulação

Fármacos + : Conservantes > Clorobutanol (0,5%),

timerosal (0,01%)

Antioxidantes > Bissulfito de sódio

Agentes de ajuste de pH > 4,8 a 5,1

Embalagens: frascos conta-gotas de plástico ou vidro

Características do uso

Remoção do cerúmen: as gotas devem ser instiladas e removidas pelo paciente.

Tratamento de infecções: gotas devem ser instiladas e permanecer no ouvido.

Frasco deve ser previamente aquecido entre as mãos

Após instilação, deve-se permitir que as gotas penetrem profundamente, segurando o lóbulo da orelha para cima e para trás.

Soluções Nasais / Errinos

• Aplicação intranasal – Ação local ou sistêmica• A maioria com adrenérgicos = 0,05 a 1,0%.

ATIVIDADE DESCONGESTIONANTECaracterização:

Preparações aquosas convertidas em líquidos

nasais isotônicos (aproximadamente equivalente a

NaCl a 0,9%), tamponadas para manter aestabilidade, enquanto se aproxima da

variaçãonormal do pH de líquidos nasais > 5,5 a 6,5.

Errinos Isotonia; Não impedir a movimentação da mucosa ciliada; Não mudar a viscosidade do muco; Isobatmia; Acondicionamento

Conta gotas, Frasco plástico com nebulizadores.

Atividade descongestionante

Tratamento da: Rinite por resfriado comum Rinite vasomotora e alérgica Sinusite

Problemas:Uso frequente ou prolongado > edema crônico da

mucosa nasal = Rinite medicamentosaConduta:

Uso por pequenos períodos (3 a 5 dias) não excedendo a Posologia e a frequência.

Apresentações Gotas Sprays Aerossóis inalantes

Características Farmacotécnicas

• pH – entre 5,5 a 7,5 + uso de tampões• Isotonia (não interferir na motilidade dos cílios)• Não modificar a viscosidade normal do muco• Esterilidade- característica ideal, não

obrigatória

Veículo geral

Fosfato monossódico dihidratado......... 0,65%

Fosfato dissódico heptahidratado......... 0,54%

NaCl.................................................. 0,45%Cloreto de benzalcônio........................ 0,01%Água destilada..................................... 100%

Administração nasal para efeitos sistêmicos

Interesse atual > necessidade de via não oral para administração de peptídeos e polipeptídeos sintéticos biologicamente ativos. Ex: insulina

Via nasal: importante via sistêmica, mesmo para não peptídicos> Escopolamina, progesterona, propranolol, etc.

Justificativas:o Grande superfície > 180 cm²o Tecido altamente vascularizadoo Ausência do metabolismo de 1ª passagemo Biodisponibilidade (moléculas pequenas)

Colutórios Formas farmacêuticas viscosas que visam

o tratamento da gengiva e parte interna da boca.

Veículos principais Glicerina Propilenoglicol Xarope

Embalagens Principalmente na forma Spray.

Soluções cavitárias Enemas e duchas Enemas: Geralmente com finalidade

laxativa Laxativa: Glicerina; Antiinflamatória: indometacina; Sedativa: Cloral hidratado; Adstringente: Tanino;

Duchas: Vaginais, nasais, uretrais, oculares e faríngeas.

Xaropes São preparações

farmacêuticas aquosas, límpidas, contendo sacarose ou outro açúcar em concentração próxima à saturação

Vantagens: Correção do sabor e conservação;

Uso por diabéticos ???

XAROPES – características e usos

Solução próxima à saturação Hipertonia Veículo Pouco ou nenhum álcool Substâncias hidrossolúveis Correção de sabor Aceitação > Crianças e idosos

Preparo

Adjuvantes: Sacarose, Água, Conservantes (não é essencial), flavorizantes, corantes, solventes especiais, espessantes, estabilizantes...

Preparo Frio: Soluções mais límpidas e com maior risco de contaminação microbiológica;

Preparo a quente: Soluções mais amareladas com menor contaminação microbiológica.

Embalagens Dosificação

Acondicionamento: Local fresco, seco, bem fechado em embalagens de vidro ou plástico e longe de crianças.

Alterações Físico-Químicas: Calor, Luz, Precipitação do açucar;

Alteração microbiológica: Crescimento de microorganismos

Conservantes microbiológicos: Nipagin e glicerina

Xarope-base dietético

CMC-Na.................... 2,0 % Metilparabeno............ 0,15% Sacarina................... 0,10% Ciclamato sódico........ 0,05% Água destilada q.s.p... 100,0 mL

Embalagem: plástico ou vidro âmbarArmazenamento: temperatura ambienteEstabilidade: 3 meses

Elixires São preparações líquidas,

límpidas, hidroalcoólicas, normalmente edulcoradas ou flavorizadas, apresentando teor alcoólico na faixa de 20 a 50%.

Os elixires são preparados por dissolução simples e devem ser envasados em frascos de cor âmbar em local fresco ao abrigo da luz.

Elixir - FormulaçõesElixir de Fenobarbital Fenobarbital.................... 0,400 % Óleo de laranja................ 0,025 % Propilenoglicol................. 10,000 % Etanol............................. 20,000 % Solução de sorbitol.......... 60,000 % Corante.......................... Q.s Água destilada q.s.p..... 100,0 mL