Capítulo

36Insuficiência Renal Crônica (IRC)

Roberto Zatz

INTRODUÇÃO

A TEORIA DO “NÉFRON INTACTO”

OS MECANISMOS DE ADAPTAÇÃO DO NÉFRON À PERDA

PROGRESSIVA DE MASSA RENAL

O CONCEITO DE BALANÇO E SUA MANUTENÇÃO NA IRC

— O BALANÇO DE SÓDIO

O MECANISMO DE “TRADE-OFF”

O BALANÇO DE ÁGUA

preendente quando se considera a extrema importância dosrins para a sobrevivência do organismo. Além da óbvia fun-ção de eliminar os produtos indesejáveis do metabolismo,os rins são essenciais à manutenção, dentro de limites estrei-tos, das dimensões e da composição físico-química do or-ganismo: mantêm constantes o volume extracelular (VEC),a concentração de eletrólitos, a acidez e a pressão osmóticado meio interno e provavelmente a pressão arterial, além deexercer as funções de uma verdadeira glândula endócrina,produzindo eritropoietina e a forma ativa da vitamina D. Aimportância dos rins fica ainda mais clara quando se obser-vam as conseqüências de uma nefrectomia bilateral em umrato, por exemplo. O animal assim tratado retém uma quan-tidade enorme de excretas, tais como a uréia, acumula líqui-dos e desenvolve acidose e hiperpotassemia, não chegandoa sobreviver mais do que 3 ou 4 dias. Conseqüências seme-lhantes são observadas em pacientes cujos rins deixamabruptamente de funcionar, como por exemplo após umchoque hemorrágico prolongado (v. Cap. 21, InsuficiênciaRenal Aguda). Como explicar então que nas doenças renaiscrônicas o indivíduo siga assintomático durante anos, en-quanto seus rins vão sendo paulatinamente destruídos?

Sabemos hoje que uma das explicações para essa evo-lução tão arrastada repousa sobre uma propriedade fun-damental do parênquima renal: embora os rins sejam in-

OS BALANÇOS DE POTÁSSIO E DE ÁCIDO NA IRC

OS BALANÇOS DE CÁLCIO E DE FOSFATO NA IRC — A

OSTEODISTROFIA RENAL

A NATUREZA PROGRESSIVA DA IRC: CONSEQÜÊNCIA DO

“TRADE-OFF”?

CONCLUSÕES

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ENDEREÇOS RELEVANTES NA INTERNET

INTRODUÇÃO

Pontos-chave:

• Os rins são capazes de adaptar-se à perdacrônica de néfrons

• Na IRC, a homeostase é mantida até fasesbastante avançadas da IRC

Em meados do século XIX, Richard Bright, médico doGuy’s Hospital, em Londres, descreveu uma enfermidadeaté então desconhecida. Os pacientes apresentavam edemae a autópsia indicava a presença de vários achados que, sa-bemos hoje, representavam na verdade complicações dahipertensão arterial, tais como hipertrofia ventricular esquer-da e hemorragias cerebrais. Além disso, seus rins tinhamfreqüentemente um aspecto “contraído e granular”, que hojeidentificamos como o estádio terminal da IRC. Desde logoficou claro que a história natural da doença de Bright, nomepelo qual a IRC foi designada durante mais de um século,era a de um processo extremamente insidioso, que podiaevoluir sem grandes sintomas durante muitos anos, até queatingisse suas fases finais. Essa observação é um tanto sur-

650 Insuficiência Renal Crônica (IRC)

dispensáveis à sobrevivência do organismo, sua capacida-de funcional é vastamente superior ao mínimo necessário.Isso permite que seres humanos, cães e ratos possam man-ter-se vivos com 10% ou menos de sua função renal nor-mal quando sua massa renal é drasticamente reduzida porprocessos mórbidos ou mesmo por retirada cirúrgica. Amanutenção de níveis funcionais apropriados em face deuma redução considerável da massa renal deve-se ainda auma outra propriedade básica do parênquima renal: osnéfrons remanescentes são capazes de adaptar-se à novacondição biológica, multiplicando em várias vezes seu rit-mo de trabalho. Isso fica bastante claro quando se analisao comportamento da taxa de filtração glomerular por né-fron (FPN) em face de reduções progressivas do parênqui-ma renal em ratos.1 Enquanto a FPN normal é de cerca de45 nl/min (45 � 10�9 litros) em ratos normais, seu valorsobe a �60 nl/min em ratos submetidos a uninefrectomia,podendo chegar ao triplo do normal após a retirada de 5/

6 do parênquima renal (Fig. 36.1). Esse aumento decorrede uma profunda alteração da dinâmica glomerular. Emratos normais a pressão efetiva de ultrafiltração (correspon-dente à área compreendida entre as duas linhas azuis naFig. 36.2) gira em torno de 10 mmHg, com um gradientehidráulico de 40 mmHg e um fluxo plasmático glomeru-lar inicial de 140 nl/min. Após a ablação de 5/6 do parên-quima renal, o fluxo plasmático renal passa a 250 nl/min,enquanto o gradiente hidráulico vai a mais de 50 mmHg,fazendo com que a pressão efetiva de ultrafiltração ultrapas-se 30 mmHg, ou três vezes o valor normal (Fig. 36.2).

A TEORIA DO “NÉFRONINTACTO”

Pontos-chave:

Na IRC:• Há uma enorme variação das taxas de

filtração por néfron nas unidadesremanescentes

• O balanço glomérulo-tubular continua aexistir em cada néfron remanescente, mas oequilíbrio se desloca em favor da atividadetubular

• A atividade tubular dos néfronsremanescentes é proporcional àsnecessidades do organismo, variando com aingestão de sódio e potássio, com aprodução metabólica de ácido fixo etc.

Fig. 36.2 Representação esquemática da dinâmica glomerular em condições normais (linhas azul-claro) e após retirada de 85% doparênquima renal (linhas azul-escuro). As linhas superiores representam a diferença de pressão hidráulica transcapilar (�P), en-quanto as linhas inferiores representam a pressão coloidosmótica intracapilar (�). A área azul compreendida entre as duas curvasrepresenta a pressão efetiva de ultrafiltração (P

UF).

Fig. 36.1 Representação esquemática da elevação da taxa de fil-tração por néfron (FPN) em função da perda de néfrons.

capítulo 36 651

Também a função tubular sofre adaptação intensa emindivíduos com IRC progressiva. Esse processo tornou-semais claro a partir dos experimentos realizados por Brickere colaboradores na década de 60.2,3 Esses investigadores uti-lizaram um modelo bastante engenhoso de lesão unilateralem cães, com três fases distintas (Fig. 36.3). Na primeira fase,ambos os rins estavam intactos, podendo a função de cadaum ser estudada separadamente por meio de um artifíciocirúrgico. Na segunda fase induzia-se no rim esquerdo umanefropatia crônica. Nessa fase, o rim intacto arcava com asfunções habitualmente desempenhadas pelos dois rins, ca-bendo ao rim doente apenas uma pequena parcela dessatarefa. Na terceira fase, o rim normal era removido, passan-do a recair sobre o rim lesado a totalidade das funções demanutenção da homeostase. Quando se mediu a taxa de fil-tração glomerular em cada um dos rins, verificou-se que,

conforme esperado, o rim lesado apresentava uma taxa defiltração glomerular bastante inferior à do rim controle2 (Fig.36.4). Mediu-se também nesses animais a taxa de excreçãode amônio, que funcionava como uma medida da funçãotubular desses rins.2 Também de acordo com as expectati-vas, a taxa de excreção de amônio era muito menor no rimdoente. No entanto, quando se expressava a taxa de excre-ção de amônio como uma fração da taxa de filtração glome-rular, encontravam-se valores bastante semelhantes nos doisrins. Esse achado sugeria que o rim lesado era capaz de ajus-tar-se à doença, mantendo uma proporção mais ou menosconstante entre função glomerular e função tubular (balan-ço glomérulo-tubular). Isso ficou ainda mais claro quandose procedeu à retirada do rim normal (fase III). Nessas cir-cunstâncias, observou-se que o RFG elevou-se em 50%, en-quanto a taxa de excreção de amônio elevou-se em 100%,configurando uma intensificação desproporcional da fun-ção tubular em relação à função glomerular (quebra do ba-lanço glomérulo-tubular). Esse achado indicava que o rimlesado se havia adaptado à nova situação, na qual se exigiade cada néfron uma taxa de excreção suficientemente altapara que, no conjunto, o tecido renal remanescente igualas-se a taxa de produção de ácido fixo pelo organismo. Numprimeiro momento, Bricker e colaboradores interpretaramesses achados de acordo com o seguinte raciocínio: 1) seriaimprovável que néfrons muito lesados pela doença crônicaparticipassem de uma adaptação funcional tão vasta e tãocomplexa quanto a que haviam detectado; 2) os resultadosobtidos em cães com nefropatia unilateral poderiam entãoestar indicando que somente os néfrons não atingidos peladoença contribuem para a função renal global, sendo des-prezível a participação dos néfrons lesados. Em outras pa-lavras, a notável adaptação observada nos cães com nefro-patia unilateral constituiria, segundo Bricker, o resultado doajuste, mais ou menos em uníssono, de uma reduzida po-

Fig. 36.4 Ritmo de filtração glomerular (RFG), excreção de amônio em valor absoluto (UNH4

V) e fracionada pelo RFG (UNH4

V/RFG)em cães com insuficiência renal crônica experimental. (Adaptado, com permissão, de Dorhout-Mees, E.J.; Machado, M.M.; Slatopolsky,E.; Klahr, S. e Bricker, N.S. J. Clin. Invest. 45:289, 1966.)

Fig. 36.3 Representação esquemática do procedimento adotado nosexperimentos de Bricker. (Adaptado, com permissão, de Malnic,G. e Marcondes, M. Fisiologia Renal, EDART, São Paulo, 1972.)

652 Insuficiência Renal Crônica (IRC)

pulação de néfrons poupados do processo mórbido. Essateoria foi chamada de “teoria do néfron intacto”, sendo aceitadurante alguns anos pela maioria dos investigadores nessaárea. Após algum tempo, porém, a teoria do néfron intactoprecisou ser revista. Embora seja verdade que nas doençasrenais crônicas muitos néfrons estão excessivamente destru-ídos para poder contribuir para a função renal, é tambémperfeitamente possível uma participação, ainda que maismodesta, dos néfrons apenas parcialmente atingidos. Naverdade, alguns experimentos posteriores demonstraramque a indução de nefropatias crônicas leva a uma enormevariação das taxas de filtração glomerular por néfron. Nãoobstante, quando se estudaram néfrons individuais pormicropunção, a atividade tubular (por exemplo a absorçãoproximal de sódio), e a FPN mantinham-se na mesma pro-porção: quando, por exemplo, a FPN caía a 10% do normal,também a taxa de absorção proximal de sódio se reduzia a10%. Em néfrons com FPN duas vezes superior ao normal,a taxa de absorção de sódio também dobrava, e assim pordiante.4 Por razões como essas, o próprio Bricker viria amodificar, já em fins da década de 60, o enunciado da hipó-tese que elaborara.5 De acordo com o novo enunciado, osnéfrons que contribuem para a função renal comportam-seem sua maior parte, do ponto de vista do balanço gloméru-lo-tubular, como se fossem normais, mantendo a proporçãoentre carga excretada e carga filtrada mesmo em face de umaenorme heterogeneidade funcional. Em outras palavras, aprópria denominação “teoria do néfron intacto” deixou deser apropriada, embora tenha curiosamente sobrevividoaté os dias de hoje. Bricker observava ainda que essa pro-porção entre glomérulo e túbulo (balanço glomérulo-tubu-lar) pode alterar-se, “atendendo às mutáveis necessidadesdo organismo”. O que queria dizer isso? Voltemos aomodelo de nefropatia unilateral estudado por Bricker. Nafase III do modelo, após a retirada do rim são, a taxa deexcreção de amônio elevava-se em desproporção à eleva-ção do RFG. De acordo com o novo enunciado da teoriade Bricker, os néfrons remanescentes do rim lesado man-tinham uma proporcionalidade entre função glomerular etubular, mas a constante de proporcionalidade aumenta-va em favor dos túbulos, indicando que a sobrecarga fun-cional a estes últimos era maior. Qual seria a razão paraesse comportamento? E o que teria isso a ver com as ne-cessidades do organismo?

OS MECANISMOS DEADAPTAÇÃO DO NÉFRON À

PERDA PROGRESSIVA DEMASSA RENAL

Vamos considerar em primeiro lugar o que acontecenos glomérulos. Conforme descrito acima (Fig. 36.1), aFPN aumenta nos modelos experimentais de insuficiên-

cia renal crônica, tais como a ablação de 5/6 do parênqui-ma renal. Esse aumento ocorre à custa de uma elevaçãosimultânea do fluxo plasmático glomerular e da diferen-ça de pressão hidráulica transglomerular (�P). Ambas asalterações dependem de adaptações, tais como a dilata-ção das arteríolas glomerulares, devendo predominar avasodilatação aferente. É evidente que a dilatação da ar-teríola aferente tem um limite máximo. Isso significa quetanto �P como QA tendem a um valor máximo. Em ou-tras palavras, o valor da FPN tem um teto, correspondente(no rato, onde tais medidas são possíveis) a cerca de trêsvezes o valor normal. E quanto à função tubular? Tome-mos como exemplo a excreção de amônio. Como sabemos,o íon amônio (NH4

�) é formado quando uma molécula deamônia (NH3), secretada pelos túbulos como parte doprocesso de acidificação de urina, liga-se a um próton(H�). A excreção de NH4

� deve necessariamente corres-ponder às necessidades do organismo, que gera ácido fixocontinuamente e precisa eliminá-lo. A produção de áci-do fixo pelo organismo não é afetada pelas doenças re-nais crônicas. Portanto, para que o organismo continue aeliminar a mesma quantidade de ácido dispondo de umnúmero reduzido de néfrons, é necessário que em cadanéfron remanescente os mecanismos de acidificação uri-nária, em especial a secreção de amônia, funcionem emritmo superior ao normal.6 A taxa de excreção urinária deNH4

� por néfron aumenta na proporção necessária paraque o tecido renal (isto é, o conjunto de néfrons sobrevi-ventes) compense exatamente a produção de ácido fixopelo organismo. Ou seja, é a necessidade deste, determi-nada por sua taxa metabólica, que vai ditar o ritmo deexcreção urinária de NH4

�. Portanto, enquanto a FPNaumenta até onde é fisicamente possível, a secreção deNH4

� por néfron remanescente vai aumentar na medidado necessário. É claro que aqui também existe um limi-te. Se a destruição de parênquima renal for suficiente-mente extensa, chegaremos a um ponto em que não maisserá possível aumentar indefinidamente a secreção deNH3 e a excreção de NH4

�, e o indivíduo passará a acu-mular H�. É por essa razão que, nas fases mais avança-das da IRC, os pacientes apresentam-se em acidose me-tabólica.

Pontos-chave:

Para preservar a função renal em umasituação de perda crônica de néfrons:

• A taxa de filtração por néfron aumenta atéonde é fisicamente possível

• A função tubular aumenta na medida exatanecessária a atender às necessidades doorganismo, até atingir o limite permitidopela capacidade funcional de suas células

capítulo 36 653

O CONCEITO DE BALANÇO ESUA MANUTENÇÃO NA IRC — O

BALANÇO DE SÓDIO

Pontos-chave:

• O balanço de sódio é mantido até as fasesterminais da IRC

• A fração excretada de sódio é inversamenteproporcional ao RFG

• Com frações de excreção de sódio baixas, aexcreção de sódio pode ser ajustadaexclusivamente no túbulo coletor

• Frações de excreção de sódio mais altasexigem a participação de todos ossegmentos do néfron na regulação daexcreção de sódio

Os conceitos discutidos acima com relação à secreção deNH4

� valem para praticamente todas as funções tubulares.No entanto, eles se tornam ainda mais claros quando con-sideramos a excreção de eletrólitos como sódio e potássio,cuja eliminação se faz quase exclusivamente através dosrins. Para compreender plenamente o que ocorre com es-ses íons na insuficiência renal crônica, é fundamental re-ver o conceito de balanço. Em uma situação estacionária,que é o que ocorre usualmente tanto em indivíduos sãoscomo nos pacientes com doença renal progressiva, a inges-tão e a excreção desses íons devem equivaler-se, caso con-trário haveria acúmulo ou depleção dos mesmos. Em ou-tras palavras, o organismo mantém-se em balanço com re-lação a esses íons. Como em geral os hábitos alimentaresvariam muito pouco com o tempo, a ingestão desses íonstende a permanecer constante a longo prazo. Portanto, paraque o balanço se mantenha, a excreção urinária (para sim-plificar, consideremos desprezível a excreção fecal ou atra-vés do suor) deve permanecer igual à ingestão, ainda queà custa de uma grande sobrecarga aos néfrons remanescen-tes. Em conseqüência, a fração excretada (ou seja, o quoci-ente entre a taxa de excreção urinária e a carga filtrada)*de cada um dos solutos habitualmente eliminados pelo rimacaba sendo uma função inversa do RFG, conforme ilus-trado na Fig. 36.5 (atenção: o RFG representa o ritmo de

filtração dos rins como um todo. Ao contrário da FPN, oRFG cai progressivamente na insuficiência renal crônica),de tal modo que, com uma redução dessa taxa a 50% donormal, a fração excretada do soluto dobra; para uma re-dução a 10% do normal, a fração excretada eleva-se em 10vezes, e assim por diante. Como o decréscimo do RFG cor-responde a uma queda do número de néfrons, é evidenteque, à proporção que a doença avança, aumenta a quanti-dade de cada soluto excretada por néfron, desde que, comoé habitual, a taxa de ingestão desse soluto permaneça cons-tante. Esse fenômeno tem importantes implicações fisiopa-tológicas. Consideremos por exemplo a regulação da ex-creção de sódio. Em um indivíduo normal, com dois rins,2 � 106 néfrons e um RFG de 120 ml/min, uma taxa deingestão de cloreto de sódio de 10 g/dia, equivalente a 150mEq/dia do íon sódio, é perfeitamente balanceada poruma taxa de excreção urinária de igual valor, correspon-dente a uma fração de excreção muito baixa, de cerca de0,6% (150 mEq/dia excretados para uma carga filtrada de24.000 mEq/dia). Em condições normais, cerca de 90% dacarga de sódio filtrada nos glomérulos são absorvidos notúbulo proximal (�65%) e na alça de Henle (�25%). Comoo túbulo distal absorve outros 7%, restam apenas 3% dacarga filtrada de sódio ao túbulo coletor. É no entanto essesegmento o principal responsável pelo ajuste fino da ex-creção de sódio,7 absorvendo 2,4% da carga filtrada e re-jeitando os 0,6% restantes, que constituem precisamente afração excretada de sódio no exemplo acima. Se o indiví-duo passar a ingerir 20 g/dia (300 mEq de Na), uma taxaexcessiva para os padrões habituais em nosso meio, o tú-bulo coletor ainda assim mantém o balanço de sódio sim-plesmente absorvendo 1,8% e excretando 1,2% da cargafiltrada (300 mEq excretados para uma carga filtrada de

*A carga filtrada (CF) é calculada como CF � RFG � [Na�], onde [Na�] éa concentração plasmática de sódio. Para uma [Na�] de 140 mEq/L e umRFG de 120 ml/min, a carga filtrada será de 120 � 140/1.000 � 16,8 mEq/min ou � 24.000 mEq/dia. Em condições estacionárias, sem sudoresesignificativa, a carga excretada (CE) equivale à taxa de ingestão. Se estafor de 150 mEq/dia, a fração de excreção (FE%) será igual a 150/24.000� 0,6%.

Fig. 36.5 A fração de excreção de qualquer soluto é uma funçãoinversa do ritmo de filtração glomerular (RFG).

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24.000). Se a taxa de ingestão cair para 2 g/dia (30 mEq/dia), a fração excretada de sódio cairá para 0,12% (30/24.000); para isso, o túbulo coletor precisa aumentar suataxa de absorção para 2,88%. Esses ajustes finos requeremalterações sutis, praticamente imperceptíveis, do VEC. Emcondições normais, esse mecanismo de sintonia fina dáconta de praticamente qualquer variação na ingestão desódio, desde as exageradas, como em certas partes do Ja-pão, onde pode chegar a 300 mEq/dia, até as baixíssimas,como a dos índios ianomâmis. Se no entanto o RFG sofreruma queda muito acentuada, esse controle pode tornar-seproblemático. Se por exemplo o RFG cair a 50% do normal(60/ml/min), mantendo-se a taxa de ingestão de sódio novalor habitual de 150 mEq/dia, a fração de excreção desódio irá a 1,2% para manter o balanço (150 mEq/dia aserem excretados, enquanto a carga filtrada de sódio cai a12.000 mEq/dia devido à queda do RFG). O túbulo cole-tor ainda é capaz de adaptar-se facilmente a essa situação,rejeitando 1,8% do sódio que lhe chega. Quedas aindamaiores do RFG, no entanto, tornam o funcionamento des-se mecanismo cada vez mais difícil, até inviabilizá-lo.

O MECANISMO DE “TRADE-OFF”

Pontos-chave:

A manutenção do balanço de sódio na IRCtem um preço:

• Há uma necessidade crescente de expandiro volume extracelular

• Tanto a ingestão de sódio excessiva quantoa deficiente tendem a ser mal toleradas peloorganismo

Se o processo de IRC estiver muito avançado, torna-senecessário elevar ainda mais a fração de excreção de sódio.Se o RFG já estiver reduzido, por exemplo, a 25% do nor-mal, a FENa terá de subir a 2,4%. Isso exige que o túbulocoletor rejeite quase todo o seu aporte de sódio e podedeprimir a absorção de sódio em outros segmentos donéfron. Para que tal adaptação ocorra, é necessário queocorra um certo grau de expansão, já clinicamente percep-tível, do VEC. Quando o RFG se reduz ainda mais, o ajus-te da taxa de excreção de sódio exclusivamente através dotúbulo coletor torna-se evidentemente impossível, tornan-do necessária uma expansão cada vez mais acentuada doVEC, para forçar uma rejeição de sódio cada vez maior nasporções mais proximais do néfron. Na verdade, a expan-são de VEC, com desenvolvimento de hipertensão e àsvezes com formação de edema, é um preço que o organis-mo paga para manter o balanço de sódio em face de umamassa renal diminuída. Esse conceito de preço a pagar é

mais conhecido por sua designação em inglês, “trade-off”(que poderíamos traduzir por algo como “toma-lá-dá-cá”ou “negociação”). O “trade-off” é um dos mecanismos bá-sicos de adaptação às nefropatias crônicas,8 aplicando-senão apenas ao processamento de sódio, mas ao de água ede vários outros íons, como veremos adiante.

A relação inversa entre a fração de excreção de sódio eo RFG está representada pela linha sólida na Fig. 36.5. Asituação pode agravar-se, com expansão ainda maior doVEC, se a ingestão de sódio for mais alta que o habitual,conforme ilustrado pela linha tracejada na Fig. 36.5. Porexemplo, um RFG de 20 ml/min exige uma fração de ex-creção de 4% para o sódio, o que já requer uma expansãoconsiderável do VEC mesmo que a taxa de ingestão desódio não ultrapasse 150 mEq/dia. Se essa taxa passar a300 mEq/dia, será necessário elevar a fração de excreçãode sódio a 8%, o que exige uma expansão muito maior doVEC, com graves conseqüências clínicas.

Assim como a ingestão excessiva de sódio agrava a ex-pansão do VEC na IRC, é possível facilitar a excreção desódio reduzindo-se sua taxa de ingestão (linha pontilhadana Fig. 36.5). Na verdade, essa é uma das medidas terapêu-ticas adotadas nas fases mais avançadas da insuficiênciarenal crônica. No entanto, é preciso compreender que asalterações fisiopatológicas impostas pela redução crônicada massa renal terminam por limitar progressivamente acapacidade do rim de adaptar-se não apenas ao excesso,mas também à escassez de sódio, tal como ocorre em paci-entes com diarréia e vômitos intensos, ou mesmo naque-les submetidos a tratamento prolongado com diuréticos.Em condições normais, o rim tem a capacidade de reduzira quase zero, se necessário, a excreção urinária de sódio(como ocorre com os índios ianomâmis). Para economizarsódio a tal ponto, o néfron utiliza-se da capacidade do tú-bulo coletor de transportar solutos contra enormes gradi-entes eletroquímicos. Essa atividade é extremamente difi-cultada quando o túbulo coletor é inundado com a enor-me sobrecarga de sódio decorrente do aumento da filtra-ção por néfron e da rejeição de sódio nos segmentos ante-riores do néfron (túbulo proximal e porção espessa da alçade Henle. Por essa razão, o paciente com IRC pode às ve-zes apresentar um aparente agravamento de sua condiçãoem razão de um processo de desidratação que não ocorre-ria tão facilmente em um indivíduo normal. Essa inflexi-bilidade no processamento renal de sódio faz parte do pre-ço a pagar pela manutenção da homeostase na IRC, cons-tituindo-se portanto em um mecanismo de “trade-off”.

O BALANÇO DE ÁGUA

A mesma disfunção que dificulta tanto aos rins adaptar-se a variações na ingestão de sódio também leva a uma li-mitação importante na capacidade de concentrar a urina ede manter a tonicidade do meio interno. Para manter-se em

capítulo 36 655

funcionamento, o sistema de contracorrente medular, essen-cial à geração de urina hipertônica, exige um fluxo intratu-bular adequado, nem muito alto nem muito baixo.9 Como ataxa de filtração por néfron aumenta muito na IRC, e comoa expansão do VEC deprime a absorção tubular de água esódio, todos os segmentos do néfron acabam recebendo flu-xos muito mais altos que o habitual, o que dificulta a manu-tenção do gradiente osmótico córtico-medular. Tambémcontribui para limitar a concentração da urina a desorgani-zação estrutural que acompanha a IRC, já que o sistema decontracorrente medular depende para o seu funcionamen-to de um arranjo anatômico preciso e altamente especializa-do. Em conseqüência dessa limitada capacidade de concen-trar a urina, o paciente com IRC pode sofrer uma desidrata-ção hipertônica em situações que seriam perfeitamente to-leradas por um indivíduo normal, como por exemplo umaprivação temporária de água em um dia muito quente.

A capacidade renal de diluir a urina também torna-se li-mitada na IRC. É fácil entender a razão dessa limitação quan-do lembramos que o volume urinário máximo correspondea cerca de 14% do RFG. Em um indivíduo normal, com umRFG de 120 ml/min, ou 170 L/dia, o volume urinário podechegar, em condições extremas, a 170 � 0,14 � 24 L/dia, oque permite que até mesmo pacientes com distúrbios docentro da sede, que ingerem compulsivamente quantidadesenormes de água, mantenham-se em balanço hídrico. Já emum paciente com IRC, com um RFG de 20 ml/min, porexemplo, o volume urinário máximo não ultrapassa 20 �0,15 � 3 L/dia, o que pode levar a um balanço positivo deágua e a uma intoxicação hídrica até mesmo com pequenosexcessos na ingestão de líquidos. A limitação imposta pelaIRC está ilustrada na Fig. 36.6, na qual a região cinzenta re-presenta a faixa de osmolalidades (e fluxos) urinários tipi-camente observada em pacientes com IRC avançada. É fá-cil perceber que tal paciente não poderá cometer grandesexageros em sua ingestão hídrica, mas também não poderáprivar-se de líquidos por muito tempo. Voltamos novamenteà questão do preço a se pagar: para atenuar a perda do RFGe manter o balanço de sódio, o rim é obrigado a sacrificarem parte sua capacidade de regular a excreção de água emanter o balanço hídrico.

OS BALANÇOS DE POTÁSSIO EDE ÁCIDO NA IRC

Pontos-chave:

• O desenvolvimento de hiperpotassemia,transitória ou permanente, é necessário paraa manutenção do balanço de potássio naIRC

• A manutenção do balanço de ácido épossível enquanto os túbulos conseguemaumentar sua secreção de NH3 paracompensar a perda de néfrons. Quando essacapacidade chega ao máximo, passa aocorrer um balanço positivo de ácido fixo,que é tamponado pelos ossos, os quais sedescalcificam lentamente

Conforme observado anteriormente, o mecanismo de“trade-off” nas nefropatias crônicas estende-se a váriosoutros aspectos da função renal além da manutenção dobalanço de sódio e de água. Por exemplo, a excreção depotássio fica limitada na IRC, uma vez que a excreção des-se íon ocorre necessariamente por via renal. Os néfronsremanescentes são capazes de secretar e excretar quanti-dades enormes de potássio, que podem até mesmo supe-rar a carga filtrada do íon. Para que isso ocorra, e para quese mantenha o balanço de potássio, é no entanto necessá-rio que seus níveis séricos se elevem após uma refeição,especialmente se esta incluir quantidades apreciáveis dealimentos ricos em potássio, como frutas e verduras. Pe-quenas elevações da concentração plasmática de potássio

Pontos-chave:

• A capacidade de concentrar e a de diluir aurina diminuem progressivamente na IRC

• Em conseqüência, a manutenção do balançode água é dificultada, facilitando oestabelecimento de desidratação hipertônicaou de intoxicação hídrica em circunstânciasque seriam facilmente toleradas porindivíduos com função renal normal

Fig. 36.6 Representação esquemática da relação entre fluxo e con-centração urinários. A área azul representa a faixa de osmolali-dades urinárias (e de fluxos urinários) tipicamente observada empacientes com IRC.

656 Insuficiência Renal Crônica (IRC)

são usualmente bem toleradas, mas elevações da ordem de30% ou mais podem provocar conseqüências sérias, a maisimportante das quais é o desenvolvimento de arritmiascardíacas. Ou seja, é necessário ao organismo correr o ris-co de uma disfunção cardíaca para manter o balanço depotássio, ilustrando mais uma vez o funcionamento domecanismo de “trade-off”.

A adaptação do organismo ao acúmulo de ácido fixo naIRC é outro exemplo do mecanismo de “trade-off”. Confor-me observado acima, a excreção de NH4

� por néfron au-menta proporcionalmente à medida em que cai o númerode néfrons.6 Há no entanto um limite para esse aumento,determinado pela disponibilidade de enzimas, substratoe cofatores necessários à biossíntese de NH3. Quando esselimite é atingido, qualquer queda ulterior no número denéfrons faz diminuir a eliminação renal de ácido fixo, le-vando assim a um acúmulo desse ácido no organismo. Naausência de outra alternativa, o excesso de ácido fixo aca-ba sendo tamponado pelo tecido ósseo, que se vaidescalcificando progressivamente. Esse processo de des-calcificação, denominado osteomalácia, leva a um enfraque-cimento ósseo, com conseqüente predisposição a fraturas.A osteomalácia é um dos preços a pagar na IRC para amanutenção da homeostase.

OS BALANÇOS DE CÁLCIO E DEFOSFATO NA IRC — A

OSTEODISTROFIA RENAL

Pontos-chave:

• Na IRC avançada, há uma tendência àhipocalcemia devido a uma deficiência daforma ativa da vitamina D

• A hipocalcemia leva a umhiperparatiroidismo secundário, queprovoca descalcificação e destruição ósseas

• Na fase terminal da IRC, e em pacientes jádependentes de diálise, a hiperfosfatemiaagrava ainda mais o hiperparatiroidismo,além de facilitar a calcificação de tecidonão-ósseo

Infelizmente, a osteomalácia não é o único processo deagressão ao tecido ósseo a ocorrer na IRC. Conforme ob-servado acima, o rim exerce algumas funções endócrinas,uma das quais é a biossíntese da forma ativa da vitaminaD [1,25-(OH)2 vitamina D3] a partir de um precursor sinte-tizado no fígado. Na IRC, a perda progressiva de massarenal leva a uma queda dos níveis circulantes de 1,25-(OH)2

vitamina D3 e, portanto, a uma drástica redução da absor-

ção intestinal de cálcio. A tendência resultante à hipocal-cemia leva ao estabelecimento de um quadro de hiperpara-tiroidismo secundário, que permite manter o cálcio plasmá-tico em níveis normais ou pouco reduzidos à custa de umamobilização das reservas ósseas e do estabelecimento deum balanço negativo de cálcio.10 Portanto, o preço dessaadaptação é uma progressiva descalcificação óssea, umavez que o paratormônio (PTH) vai buscar no reservatórioósseo o cálcio que deveria provir da absorção intestinal.Para agravar ainda mais a situação, os pacientes com IRCavançada e, especialmente, aqueles já dependentes de di-álise crônica apresentam grande retenção de fosfato (Fig.36.7), porque a taxa de excreção desse íon é grosseiramen-te proporcional ao RFG, e também porque sua absorçãointestinal é muito menos dependente de vitamina D do quea de cálcio. A elevação dos níveis séricos de fosfato fazaumentar o produto cálcio � fosfato acima do nível críticode 70 mg/dl,2 o que tende a provocar uma queda recípro-ca na concentração plasmática de cálcio, estimulando ain-da mais a secreção de PTH e agravando ainda mais o hi-perparatiroidismo. A ação combinada desses mecanismos— a carência de vitamina D, o hiperparatiroidismo secun-dário, a acidose e a hiperfosfatemia — associada a algunsmecanismos intrínsecos ao próprio tecido ósseo, levam auma osteopatia característica, denominada osteodistrofiarenal. Em grande parte, portanto, a osteodistrofia renalresulta da ação de um mecanismo — ou de vários meca-nismos combinados — de “trade-off”.

Outra conseqüência do distúrbio do metabolismo decálcio na IRC avançada ou terminal é a precipitação defosfato de cálcio em tecidos não-ósseos, especialmente asparedes vasculares.11 Esse processo pode ter conseqüênci-as graves, como por exemplo a obstrução coronariana.Quando a precipitação de fosfato de cálcio ocorre no pró-prio tecido renal, desenvolve-se um processo de nefrocal-cinose, no qual a deposição de sais de cálcio associa-se a um

Fig. 36.7 Representação esquemática do comportamento na IRCdas concentrações plasmáticas de cálcio ([Ca��]), fosfato ([HPO

4��])

e paratormônio ([PTH]) conforme o RFG se vai reduzindo.

capítulo 36 657

processo inflamatório, que leva à destruição de parênqui-ma e agrava ainda mais o próprio quadro de insuficiênciarenal crônica. A calcificação de tecidos não-ósseos é con-seqüência da hiperfosfatemia, inevitável nesses pacientes,já que 1) é muito difícil restringir a ingestão de fosfato e 2)não há outra via para a eliminação do fosfato que não arenal. A hiperfosfatemia por si só não teria maiores conse-qüências se a concentração sérica de cálcio pudesse baixarreciprocamente. Isso, no entanto, não pode ocorrer, umavez que a concentração de cálcio deve ser mantida dentrode limites estreitos para que os tecidos excitáveis, princi-palmente o músculo cardíaco, funcionem adequadamen-te. Por essa razão, o PTH defende tenazmente a calcemia,ainda que à custa de descalcificação óssea e da manuten-ção de um produto cálcio � fosfato cronicamente elevado,mais uma vez em obediência ao mecanismo de “trade-off”.Até mesmo a atuação do médico, a quem se recomendaprescrever suplementação de cálcio e vitamina D a essespacientes, pode acabar contribuindo para agravar a situa-ção. Nos pacientes dependentes de diálise o quadro é ain-da mais crítico, uma vez que a função renal é apenas resi-dual e nenhuma das modalidades existentes de diálise émuito eficiente na remoção de fosfato do organismo.

A NATUREZA PROGRESSIVA DAIRC: CONSEQÜÊNCIA DO

“TRADE-OFF”?

Pontos-chave:

• A hipertensão glomerular nos néfronsremanescentes tende a perpetuar a lesãorenal crônica

• O efeito da hipertensão glomerular requer aparticipação de vários eventos celulares e aliberação de citocinas, quimiocinas e fatoresde crescimento

• A progressão das nefropatias crônicasenvolve a presença de uma série de eventosinflamatórios, como a infiltração porlinfócitos, macrófagos e fibroblastos, e aprodução anômala de matriz extracelular

Os mecanismos de adaptação descritos acima permitemque o organismo resista admiravelmente e por muito tem-po a reduções drásticas do número de néfrons. Infelizmen-te, essa situação não se mantém por tempo indefinido. Commaior ou menor rapidez, a totalidade dos pacientes comdoença renal crônica acaba, a partir de um certo nível dedestruição renal, progredindo à fase terminal, na qual se

torna necessário submeter o paciente a diálise crônica outransplante renal. As razões para essa natureza progressi-va da IRC ainda não estão claras. Uma série de evidências,no entanto, sugerem que essa progressão é na verdade,também ela, o preço a se pagar pela relativa preservaçãoda função renal em face da progressiva destruição de né-frons. Conforme verificamos anteriormente, a elevação dataxa de filtração glomerular por néfron faz-se acompanhar(na verdade resulta) de elevações do fluxo plasmático glo-merular e da diferença de pressão hidráulica transglome-rular. Diversas evidências experimentais sugerem que es-sas alterações da dinâmica glomerular, particularmente aelevação da pressão hidráulica intraglomerular (Fig. 36.2),acabam lesando os glomérulos remanescentes, contribuin-do assim para a progressão da doença renal. É possível queisso se deva a uma ação mecânica direta dessa hiperten-são intracapilar sobre as delicadas paredes do glomérulo,aumentando a tensão mecânica a que são submetidas edando início a uma série de fenômenos de natureza infla-matória.

A agressão “mecânica” ao glomérulo pela hipertensãoglomerular não é suficiente para explicar a lesão crônicado parênquima renal associada à IRC. Outros mecanismosnão “mecânicos”, ou seja, não diretamente relacionados aoestiramento das paredes glomerulares, parecem essenciaisà perpetuação e propagação desse processo. Incluem-seentre esses fatores: 1) Hipertrofia glomerular. O aumento dasdimensões glomerulares é observado nos modelos expe-rimentais de glomerulopatia com freqüência semelhante àda hipertensão glomerular. Essas observações levaram àhipótese de que é a hipertrofia glomerular, e não o aumentoda pressão intracapilar, que leva ao desenvolvimento dasglomerulopatias progressivas. Admite-se hoje que a hiper-trofia glomerular também leva a uma lesão mecânica, au-mentando a tensão na parede glomerular em obediência àlei de La Place, segundo a qual a tensão mecânica na pare-de de uma estrutura cilíndrica ou esférica é diretamenteproporcional não somente à diferença de pressão hidráu-lica através de suas paredes, como também a seu raio. 2)Formação de microtrombos intracapilares. A idéia de que aprogressiva cicatrização do glomérulo pode ser devida aum processo de coagulação intracapilar não é nova. Des-de a década de 40 têm surgido estudos sugerindo que otratamento de glomerulopatias crônicas com drogas anti-coagulantes limita o desenvolvimento de lesões progres-sivas. Outros estudos chegaram a demonstrar a presençade agregados plaquetários em associação com o desenvol-vimento de glomerulopatias progressivas. É possível quepelo menos em alguns casos a formação desses microtrom-bos resulte de uma elevação acentuada da pressão glome-rular, com lesão endotelial, exposição de colágeno e ativa-ção local de plaquetas. 3) Proliferação exagerada de célulasglomerulares. Novamente em analogia com a patogênese daaterosclerose, uma série de evidências sugere que as glo-merulopatias progressivas acompanham-se de um aumen-

658 Insuficiência Renal Crônica (IRC)

to na taxa de proliferação de células mesangiais. É prová-vel que uma série de fatores mitogênicos, tais como o fa-tor de crescimento derivado de plaquetas (conhecido porseu acrônimo em inglês, PDGF), participe desse processoativando a multiplicação celular. Em consistência com esseconceito, demonstrou-se recentemente que a transfecção derins de rato com o gene que regula a produção do PDGFleva ao rápido desenvolvimento de uma glomerulosclero-se caracterizada por grande proliferação mesangial. Aquitambém pode ocorrer uma interação complexa entre vári-os dos fatores patogênicos aqui enumerados, uma vez quea formação de microtrombos (que por sua vez pode serdesencadeada pela hipertensão glomerular) pode acarre-tar a produção anômala de PDGF, levando à proliferaçãomesangial e à glomerulosclerose. 4) Produção excessiva dematriz mesangial. Em condições normais, a taxa de produ-ção de matriz extracelular pelas células mesangiais equi-vale exatamente à sua taxa de catabolização. Nas glome-rulopatias progressivas, a produção de matriz pode estaracentuadamente aumentada, levando ao seu acúmulo e àexpansão da área mesangial. Vários investigadores acre-ditam ser esse um dos principais mecanismos que levamà esclerose glomerular e à obsolescência dos glomérulos.A expansão mesangial é por exemplo um dos achados maisfreqüentes nas glomerulopatias diabéticas, podendo inclu-sive anteceder em vários anos o aparecimento das lesõescaracterísticas dessa enfermidade. A transfecção de rins deratos com o TGF

� (sigla em inglês de Transforming Growth

Factor �) leva ao desenvolvimento de um processo de glo-merulosclerose difusa, com grande crescimento da áreamesangial. De novo, pode ocorrer aqui uma interação en-tre vários fatores potencialmente lesivos ao glomérulo: háevidências de que a distensão anômala das paredes glome-rulares pode estimular a produção de TGF

�, constituindo

assim mais um mecanismo pelo qual a hipertensão glome-rular pode iniciar uma glomerulopatia progressiva. 5) De-posição glomerular de lípides. A patogênese das glomerulo-patias progressivas tem vários pontos em comum com ada aterosclerose. É possível demonstrar a presença de lí-pides em glomérulos esclerosados obtidos de ratos comdiabetes mellitus ou remoção cirúrgica de massa renal, mo-delos experimentais caracterizados pelo desenvolvimen-to de glomerulopatia progressiva. Além disso, a hiperco-lesterolemia promove um agravamento dessas lesões, en-quanto o tratamento com drogas hipolipemiantes as pre-vine. É provável que o acúmulo glomerular de lípides, es-pecialmente as lipoproteínas de baixa densidade (LDL),leve à ativação de macrófagos e, em conseqüência, à esti-mulação de leucócitos e à produção de interleucinas e fa-tores de crescimento. Outras evidências sugerem aindaque, de novo em analogia com a aterosclerose, ocorre noglomérulo uma forte interação entre a deposição glomeru-lar de lípides e a hipertensão intracapilar. 6) Estiramento decélulas endoteliais e mesangiais. Na ablação de 5/6 da massarenal, um modelo experimental de IRC em que a pressão

hidráulica glomerular sofre grande elevação, demonstrou-se que as células endoteliais produziam um excesso deTGF

�, angiotensinogênio, fibronectina e laminina várias

semanas antes do aparecimento da glomerulosclerose.Esses achados sugerem que a hiperatividade das célulasendoteliais pode ser uma das pontes entre a agressão me-cânica ao glomérulo e o processo inflamatório subseqüen-te. Outras evidências sugerem que também as células me-sangiais respondem a estímulos mecânicos. O estiramentocíclico de células mesangiais cultivadas estimula sua mul-tiplicação, bem como sua atividade metabólica, estimadapela biossíntese de prostaglandinas e pela produção decolágeno, fibronectina e laminina, componentes tipicamen-te associados à matriz mesangial. 7) Lesão de podócitos. De-vido ao alto grau de diferenciação do podócito, sua capa-cidade proliferativa é limitada. Por essa razão, o epitélioglomerular pode ser incapaz de se adaptar à expansão dotufo glomerular (resultante da própria hipertrofia glome-rular e da hipertensão intracapilar), podendo sofrer rup-tura ou necrose, desprendendo-se da membrana basal edando origem a pelo menos três conseqüências: a) Depo-sição de material protéico na região subendotelial. O des-colamento do podócito pode acarretar um aumento loca-lizado da taxa de ultrafiltração, que arrasta consigo gran-des quantidades de moléculas protéicas. Na presença deuma membrana basal competente, no entanto, grande partedessas moléculas pode ficar retida, acumulando-se no es-paço subendotelial sob a forma de depósitos análogos aosobservados em algumas glomerulonefrites de origem imu-nológica, podendo originar um processo inflamatório noglomérulo. b) Formação de sinéquias. Em certos modelosde glomerulosclerose focal e segmentar, a lesão glomeru-lar propriamente dita é precedida por microaderências dotufo glomerular ao folheto parietal da cápsula de Bowman.Essas sinéquias podem ser uma conseqüência direta daruptura de podócitos, sendo esta por sua vez resultante daincapacidade dessas células em regenerar-se quando sub-metidas a uma agressão. Esse processo evolui com a for-mação de aderências cada vez mais extensas, chegando àesclerose global do tufo glomerular. c) Atrofia glomerular.As sinéquias formadas em conseqüência da lesão podocí-tica descrita acima podem levar ao extravasamento do fil-trado glomerular, através do “ponto fraco” assim forma-do, em direção ao interstício periglomerular. Esse extrava-samento é limitado por uma reação inflamatória periglo-merular e pela formação de uma “cápsula” fibrosa ao re-dor do túbulo. Esse processo inflamatório crônico podefazer com que a pressão hidráulica peritubular se eleve osuficiente para comprimir o túbulo, resultando em umaobstrução daquele néfron e em uma progressiva atrofiaglomerular. 8) Inflamação renal. Em sua quase totalidade,os mecanismos descritos convergem para uma infiltraçãode macrófagos, linfócitos, fibroblastos e miofibroblastos,com produção excessiva de colágeno e outros componen-tes da matriz extracelular, configurando a existência de um

capítulo 36 659

processo inflamatório crônico. A inflamação é um proces-so em princípio destinado a defender o organismo contraa invasão por microrganismos. Na grande maioria dasvezes, esse processo é bem-sucedido e autolimitado, deten-do-se assim que a infecção é debelada. Na doença renalprogressiva, esses mesmos mecanismos de defesa são ati-vados de maneira anômala e não cessam espontaneamen-te. Isso pode ocorrer por um estímulo de natureza imune,como na nefropatia por IgA e na glomerulonefritemembrano-proliferativa, ou não-imune, como na esclero-se segmentar e focal e na nefropatia diabética. Em qualquercaso, a infiltração do tecido renal por linfócitos e monóci-tos, a expressão aumentada de moléculas de adesão e asíntese exagerada de matriz extracelular constituem umavia comum, de natureza inflamatória, que contribui deci-sivamente para a destruição progressiva do parênquimarenal. A caracterização das nefropatias progressivas comoum processo inflamatório crônico pode auxiliar substan-cialmente na compreensão da patogênese da IRC e servirde base para a instituição de novos esquemas terapêuticosbaseados no uso de antiinflamatórios. Alguns estudos ex-perimentais e clínicos sugerem que o uso de drogas anti-linfocíticas e antiproliferativas, como o micofenolato mo-fetil, pode atenuar significativamente a progressão dasnefropatias crônicas. 9) Nefrocalcinose. Conforme observa-do acima, a manutenção de um produto cálcio � fosfatocronicamente elevado tende a promover a precipitaçãoextra-óssea de fosfato de cálcio. No rim, isso pode dar iní-cio a um processo inflamatório que se soma ao engendra-do pelos demais fatores de agressão, contribuindo assimpara a progressão da nefropatia. 10) Proteinúria maciça. Aperda parcial da função de barreira do glomérulo leva àfiltração de uma quantidade de proteínas 2 ou 3 ordens demagnitude superior à habitual, obrigando as células dotúbulo proximal a aumentar tanto quanto possível sua taxade absorção. Essa intensa atividade, que envolve a forma-ção de endossomas e a hidrólise das proteínas absorvidas,pode estimular a síntese de mediadores capazes de atrairlinfócitos e macrófagos ao local, gerando ou agravando umprocesso inflamatório crônico. 11) Agravamento da sobrecar-ga aos néfrons remanescentes. A perda continuada de néfronsacarreta uma sobrecarga hemodinâmica às unidades res-tantes (Fig. 36.2), que devem compensar a ausência das queforam destruídas. Essa sobrecarga leva à destruição demais néfrons, colocando em movimento um ciclo viciosoque culmina com a perda da maior parte do parênquimarenal. Esse processo desenvolve-se até mesmo nas doen-ças renais de origem imunológica, nas quais, é claro, onúmero de néfrons também se reduz progressivamente.

Sejam quais forem os mecanismos envolvidos na pato-gênese das glomerulopatias progressivas, tudo indica quese trata de um processo multifatorial e extremamente com-plexo, envolvendo numerosas interações entre os diferen-tes fatores que dele participam. A elucidação desses fato-res e de suas interações é vital para que se compreendam

plenamente as nefropatias progressivas e se desenvolvamos meios adequados para detê-las.

CONCLUSÕES

Nas doenças que acarretam uma perda progressiva denéfrons, as unidades remanescentes são capazes de adap-tar-se de modo extremamente eficiente, continuando amanter a homeostase praticamente até os estádios termi-nais do processo. Essa adaptação tem no entanto um pre-ço: para preservar cada um dos balanços pelos quais é res-ponsável, o rim gera um desequilíbrio ou disfunção que, alongo prazo, contribui para debilitar o indivíduo e compro-meter sua qualidade de vida. É possível que a própria na-tureza progressiva da IRC seja o preço a pagar pela sur-preendente capacidade adaptativa dos néfrons remanes-centes.

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