Fármacos Colinomiméticos

DISCIPLINA DE FARMACOLOGIA

Sistema nervoso central

Sistema nervoso periférico

Vias Colinérgicas do SNA

COLINÉRGICA

SINAPSE

1. CAPTAÇÃO DO PRECURSOR

2. BIOSÍNTESE

3. ARMAZENAMENTO

4. SECREÇÃO

5. AÇÃO

6. TÉRMINO DA AÇÃO

GLICOSE

PIRUVATO

GLICÓLISE

Acetil colina

Fosfatidil-etanolamina

�

fosforilcolina

�

Acetil CoA

colina

acetilcolinacitosol

Fendasináptica

Acetato Colina

colinoquinase

fosforilcolina

Colino-acetilase

acetilcolinesterase

Na+ Captação precursor

Forma um complexo molecular que inicia e ou dirige a fusão da vesícula com a membrana

Na presença do cálcio iniciaria a exocitose

ACH armazenada dentro da vesícula sináptica

membrana

Os receptores colinérgicos foram classificados pelo uso de dois alcalóides:

Muscarina extraída do Cogumelo:Ammamita muscariae

Nicotinaextraída das folhas doTabaco

Mecanismo de ação nos receptores + importantes

1. Nicotínicos (canais ligantes )

N1 – gânglios

N2 – músculos esqueléticos

2. Muscarínicos

(receptores acoplados a proteína G)

( M1 – M2 – M3)

AGONISTAS COLINÉRGICOS

• PERTENCEM A DOIS GRUPOS DIFERENTES

1. AÇÃO DIRETAOCUPAM E ATIVAM OS RECEPTORESOCUPAM E ATIVAM OS RECEPTORESmuscarínicos e nicotínicos

2. AÇÃO INDIRETAINIBEM A ACETILCOLINESTERASEAUMENTAM OS NÍVEIS DE ACH E POTENCIALIZA SEUS EFEITOS

1. Mecanismo de ação

2. efeitos

É variado de acordo com o tipo de receptor

Receptores nicotínicos da acetilcolina

M 2

ATUA ATRAVÉS DA PROTEÍNA Gi E...

RECEPTORES MUSCARÍNICOS

(MECANISMO DE AÇÃO)

• ATIVA OS CANAIS DE POTÁSSIO

• INIBE A ADENILCICLASE

• SUPRIME ATIVIDADE DOS CANAIS DE CÁLCIO (L) VOLTAGEM DEPENDENTES

RECEPTORES MUSCARÍNICOS

(MECANISMO DE AÇÃO)

M 3

1. MÚSCULO LISO: SEMELHANTE AO M1

2. ENDOTÉLIO: PRODUZ ÓXIDO NÍTRICO

3. GLÂNDULAS : SEMELHANTE AO M1

{ Ação igual ao M1 }

RECEPTORES MUSCARÍNICOS(PRINCIPAIS LOCAIS)

M 1

1. GÂNGLIOS (simpático e parassimpático)

2. Célula parietal

3. SNC 3. SNC

M 2 1. TODO O CORAÇÃO (menos nos ventículos)

2. SNC

M 3

1. MUSCULATURA LISA

2. ENDOTÉLIO VASCULAR

3. GLÂNDULAS SECRETORAS

É É IMPORTANTEIMPORTANTE PORQUE A INTERFERÊNCIA NA SUA PORQUE A INTERFERÊNCIA NA SUA ATIVIDADE PERMITE O TRATAMENTO DE MUITAS ATIVIDADE PERMITE O TRATAMENTO DE MUITAS

PATOLOGIASPATOLOGIAS

TRATAMENTO DAS BRADICARDIAS

BRONCOESPASMO DE ORIGEM VAGAL

CÓLICA INTESTINAL

UM DOS FATORES PROMOTORES DA GASTRITES

DROGAS COLINOMIMÉTICAS SÃO EMPREGADAS NO

GLAUCOMA

NOS EFEITOS OBSERVADOS NA CRISE COLINÉRGICA CAUSADA POR INTOXICAÇÃO

COM ANTICOLINESTERÁSICOS E NO TRATAMENTO COM DROGAS

ANTICOLINÉRGICAS

hemicolíneo

vesamicol

DROGAS QUE INTERFEREM COM SINAPSES COLINÉRGICAS

Tox. botulínica

Agonista e antagonistas

Anti colinesterásicos

COLINOMIMÉTICOS

• REPRESENTA O CONJUNTO DE SUBSTÂNCIAS • REPRESENTA O CONJUNTO DE SUBSTÂNCIAS QUE REPODUZEM OS EFEITOS DA

ACETILCOLINA DE MODO DIRETO OU INDIRETO

Principais Ésteres da Colina

H3C - C - O - CH2 - CH2 - N+

O CH3

CH3

CH3

A c e t y l c h o l i n e

H C - C - O - CH - CH - N+

CH3O

H3C - C - O - CH - CH2 - N+CH3

CH3CH3

Me t h a c h o l i n e

H2N - C - O - CH - CH2 - N+

CH3

CH3

CH3

B e t h a n e c h o l

CH3

NN

CH 3

N i c o t i n e

ALCALÓIDES

CH 2

H 3 CCH 2

O O N

N CH 3

P i l o c a r p i n e

N i c o t i n e

Por sua natureza hidrofílica os ésteres da colina são pouco absorvidos por via oral e inadequadamente distribuidos para o SNCinadequadamente distribuidos para o SNC

O mesmo não podemos dizer para os alcalóides que são bem absorvidos e distribuídos. A nicotina, por sua lipossolubilidade pode ser absorvida inclusive pela pele

Droga Hidrólise p/ colinesterase

Atividademuscarínica

Atividadenicotínica

Acetilcolina ++++ +++ +++

Os ésteres da colina diferem na sua SELETIVIDADE e HIDRÓLISE

pelas colinesterases.

Metacolina + ++++ +

Carbacol - ++ +++

Betanecol - ++ 0

Utilidade Clínica

1. Acetilcolina: ausência de seletividade e ação fugaz

De um modo geral os colinomiméticos de ação direta não são empregados na clínica

1. Acetilcolina: ausência de seletividade e ação fugaz

2. Carbacol: efeito prolongado mas apresenta efeitos muscarínicos e nicotínicos (ausência de seletividade)

3. Betanecol:seria a droga mais indicada ( ação prolongada e mais seletiva)

Principais órgãos inervados pelo parassimpático

Ductos e vesícula biliar

Intest. delgado

estômago

Gl. & músculo brônquico

SA & AV Músculo circ. da Iris

Músculo ciliar

Gl. lacrimal

Genitália

Bexiga

Intestino grosso

rim

vesícula biliar

Gls. Submaxilar &Sublingual

Gl. Parotida

Principais efeitos

ORIGEM Mesencéfalo

(núcleo edinger westphal)

NERVO Óculo motor

1. GLOBO OCULAR

NERVO Óculo motor

GÂNGLIO ciliar

EFETOR

M3

Músculo ciliar

Músculo circular da íris

Importância

Músculo circular da íris

1. Contrai (miose)1. Contrai (miose)

2. Participa do reflexo fotomotor

3. Favorece a drenagem do humor aquoso

Músculos da íris

Músculo CircularControle: parassimpático

Músculo Radial Controle: simpático

Importância

1. Cones: visão fotópica

- elevado limiar para luz

- operam melhor com alta luminosidade

- visão de alta resolução- visão de alta resolução

- visão das cores

2. Bastonetes: visão escotópica

- funcionam melhor com baixa luminosidade

- não identifica as diferentes cores

- baixa eficiência ( cegueira noturna)

Músculo ciliar1. contrai2. diminui a tensão dos ligamentos

Importância

2. diminui a tensão dos ligamentos que prendem o músculo ciliar ao cristalino

3.Adapta a visão para perto

Contração

Músculo ciliar

Músculo ciliar

lentelente

Funções do parassimpático

ORIGEM Mesencéfalo (ponte)

NERVO Petroso ramo do facialNERVO Petroso ramo do facial

GÂNGLIO esfenopalatino

EFETOR

M3

Glândula lacrimal

Glândulas da mucosa

ORIGEM Mesencéfalo (ponte)

( núcleo salivar inferior)

NERVO glossofaringeo

Funções do parassimpático

NERVO glossofaringeo

GÂNGLIO ótico

EFETOR

M3

ParótidaAção se deve a cotransmissão ( ACH e VIP )

ORIGEM Mesencéfalo (ponte)

( núcleo salivar superior)

NERVO Corda do tímpano

Funções do parassimpático

NERVO Corda do tímpano

Ramo do facial

GÂNGLIO Sub mandibular

EFETOR

M3

Glândula salivar sub-maxilar

Glândula salivar sub-lingual

ORIGEM bulbo

NERVO vago

Funções do parassimpático

GÂNGLIO ***

EFETOR M2 - Sistema cardiovascular

M3 -Sistema digestivo

M3 - Sistema respiratório

Efeitos cardiovasculares

1. Fisiologicamente

- coração de modo direto

Funções do parassimpático

2. Farmacologicamente

- coração de modo direto

- vasos sanguíneos de modo indireto

COUBE A OTTO LOEWI (1921)

A DEMONSTRAÇÃO

DE QUE A TRANSMISSÃO

NEURONAL ERA QUÍMICA.

Estímulo elétrico

VAGO Os ventrículos são menos afetados

( a inervação parassimpática para os ventrículos é menor do que para os átrios)

• Aumenta a condutância ao potássio (hiperpolariza)

• diminui a velocidade de despolarização diastólica ( no nódulo SA e AV )

Obs.: por ação heterotrópica a ach inibe a liberação de nor

A acetilcolina inibe adenilciclase

Menos AMPc

Menos proteína fosforilada

EFEITO INOTRÓPICO NEGATIVO

Menor disponibilidade de cálcio

Menor força de contração

acetilcolina (AÇÃO VASCULAR)

Ca

Ca

⊕

CALMODULINA

ON sintetase

L-arginina

ON L-citrolina

endotélio

Ca

Proteína Gip3

M3

guanilato ciclase

GTP GMPc

GMPc.PK

Ca

Ca⊕

CALMODULINA

miosina

⊕

Miosina. P⊕

actinacontração

∅ ∅K+

K+

⊕

+++++++ +++++++ hiperpolariza

MÚSCULO LISO

VASCULAR

Efeitos Respiratórios

• Contração do músculo liso dos brônquios

• Aumento da secreção das gl. brônquicas• Aumento da secreção das gl. brônquicas

• Produz crise de asma em paciente sensíveis

Efeitos gastrointestinais

• Aumenta secreção – glândulas salivares– glândulas salivares

– glândulas gástricas

• Aumenta a motilidade GI

ORIGEM sacra

NERVO Nervo pélvico

Funções do parassimpático

NERVO Nervo pélvico

GÂNGLIO ***

EFETOR M3 - Cólon distal

M3 - Bexiga

Genitália masculina

Co-transmissão:

Ach Vasodilatação dos Ach

ON

Vasodilatação dos corpos cavernosos

Principais indicações clínicas dos colinomiméticos de ação direta

betanecol atividadeSensibilidade a colinesterase -

Ação cardiovascular ±gastrointestinal +++

vesical +++vesical +++

Ocular (tópico) ++

Antagonismo pela atropina +++

Atividade nicotínica -

I. INDICAÇÕES PARA O BETANECOL

- atonia GI pós cirúrgica - distensão abdominal

- gastroparesias - retenção urinária

- xerostomia

II. REAÇÕES ADVERSAS

- queda da pressão arterial - crises de angina

- broncoconstricção - cólicas - sialorréia

III. CONTA INDICAÇÕES

- hipertireoidismo - cardiopatias

- asmáticos - portadores de gastrites

pilocarpina atividade

Sensibilidade a colinesterase -Ação cardiovascular +

PILOCARPINA

PRODUTO NATURAL ( Pilocarpus jaborandi)

Ação cardiovascular +

gastrointestinal +++vesical +++

Ocular (tópico) ++Antagonismo pela atropina +++

Atividade nicotínica -

Fármacos anticolinesterásicos

acetilcolina

DISCIPLINA DE FARMACOLOGIA

COLINOMIMÉTICOS DE AÇÃO INDIRETAINDIRETA

HISTÓRICO

ach

O primeiro anticolinesterásico descoberto

Fisostigmina (também conhecida como eserina), um alcalóide extraído da fava-de-calabar isolado por Jobst e Hese em 1864

Inibidores das colinesterase

importância

São largamente utilizados

1. Na clínica

2. Como inseticidas

localização

ACETILCOLINESTERASE• SINAPSES

• HEMÁCIAS

PSEUDOCOLINESTERASE* PLAQUETAS * PLASMA * FÍGADO

ESTRUTURALMENTE PERTENCEM A 3 GRUPOS

ÁLCOOL SIMPLES DE UM GRUPO DO AMÔNEO

QUARTENÁRIO EDROFÔNIO

NEOSTIGMINE ÉSTER DO ÁCIDO

CARBÂMICO

NEOSTIGMINE

FISOSTIGMINA

DERIVADOS DO ÁC. FOSFÓRICO

(ORGANOFOSFORADOS)

ECOTIOFATO PARATION - MALATION SOMAN

- SARIM

• CARBAMATOS

• ORGANOFOSFORADOS

CARBAMATOS

1. POSSUEM NA MOLÉCULA O AMÔNEO QUARTENÁRIO

2. TORNA ABSORÇÃO PREVISIVELMENTE BAIXA

3. POR VIA ORAL REQUEREM QUANTIDADES MAIORES 3. POR VIA ORAL REQUEREM QUANTIDADES MAIORES DO QUE POR VIA PARENTERAL

4. EXCETO: FISOSTIGMINA QUE É BEM ABSORVIDA POR TODAS AS VIAS E ATUA NO SNC

1. TODOS SÃO MUITO BEM ABSORVIDOS POR TODAS AS VIAS

2. DISTRIBUIÇÃO EFETIVA POR TODOS OS COMPAR-TIMENTOS

3. MALATION E PARATION SÃO CONSIDERADOS PRÓ-

ORGANOFOSFORADOS

3. MALATION E PARATION SÃO CONSIDERADOS PRÓ-DROGAS

4. MALATION É MAIS SEGURO É METABOLIZADO PELOS ANIMAIS E NÃO PELOS INSETOS E PEIXES E O PARATION QUE NÃO É DETOXIFICADO PELO ANIMAIS É MAIS PERIGOSO

5. EXCEÇÃO: ECOTIOFATO (MAL ABSORVIDOS VO)

CENTRO ESTERÁSICO

CENTRO ANIÔNICO

ACETILCOLINA SIM SIM

INTERAÇÃO DROGA/ENZIMA

ENZIMA

SIM SIMEDROFÔNIO NÃO SIM

DERIV. ÁC. CARBÂMICO

SIM SIM

ORGANO-FOSFORADOS

SIM NÃO

LIGAÇÃO A ENZIMA

• Álcool simples (edrofônio) se liga a enzima reversívelmente {ação de curta duração}

• carbamatos – se liga a enzima reversivelmente • carbamatos – se liga a enzima reversivelmente {ação de duração intermediária}

• Organofosforados se ligam irreversivelmente {ação muito prolongada}

ESSAS DROGAS POTENCIALIZAM OS EFEITOS DA ACH

droga Duração Ação indicaçãoedrofônio 5- 15 min Diagnóstico

neostigmine 30 – 60 min Miastenia

íleo paralítico

fisostigmina 30 – 60 min Glaucoma

ambenônio 4 – 8 horas miasteniaambenônio 4 – 8 horas miastenia

ecotiofato 100 horas glaucoma

isoflurofato > 100 horas glaucoma

Malation e paration

Muito prolongada Inseticidas

Soman esarim

Muito prolongada Altamente tóxico guerra química

Intoxicação com Anticolinesterásicos

I. aguda: contacto com a mucosa por vapores e aerossóis

Globo ocular:

• Miose

Vias aéreas:

• Rinorréia• Miose

• Congestão da conjuntiva

• Visão embaçada

• Dor

• Rinorréia

• Aumento secreção brônquica

• Broncoconstricção

• Dispnéia

Intoxicação com Anticolinesterásicos

I. aguda: pela ingesta

1. SNC - pode causar confusão mental – perda dos reflexos -convulsão

2. Globo ocular: secreção lacrimal, congestão, miose

3. S. digestivo: estimulação (cólicas – náuseas – vômitos-defecação)

4. S. respiratório: aumento secreção – bronconstricção

5. S. cardiovascular: estímulos simpáticos e parassimpáticos mas predominam os efeitos parassimpáticos (queda da pressão arterial)

6. Músculos esqueléticos: miofasciculações – paralisia flácida

7. S. urinário: micção

1. Clínico:

* história* história

* sinais e sintomas

2. Exame complementar

* dosar atividade da colinesterase plaquetária

Conduta terapêutica

Medidas de apoio:

• manter vias aéreas livres

• respiraçào artificial

• oxigenoterapia

Tratamento farmacológico:

1. Atropina: 2 – 4 mg via EV e administrar 2 mg a cada intervalo de 5-10 min até desaparecer sinais • oxigenoterapia

• soro EV

desaparecer sinais muscarínicos

2. Pralidoxima 1-2g via EV lentamente

Conduta terapêutica

Tartamento farmacológico:

1. Atropina: 2 – 4 mg via EV e administrar 2 mg a cada intervalo de 5-10 min até desaparecer sinais muscarínicos

2. Pralidoxima 1-2g via EV lentamente melhora da atividade muscular somática em alguns melhora da atividade muscular somática em alguns minutos. Se a fraqueza muscular não melhorar em 20 min repetir. * pouco eficaz no SNA e insignificante no SNC

3. Diazepan: 5- 10 mg via EV se acontecer convulsão

Intoxicação com Anticolinesterásicos

II. CRÔNICA

OS PRINCIPAIS SINAIS E SINTOMAS DIZEM RESPEITO AS AÇÕES NO SNC.

• PERTURBAÇÕES SENSORIAIS• PERTURBAÇÕES SENSORIAIS

• ATAXIA

• DIMINUIÇÃO DOS REFLEXOS TENDINOSOS

• MIOFASCICULAÇÕES FRAQUEZA MUSCULAR

• ALTERAÇÕES ESTRUTURAIS DA PLACA MOTORA PODEM CAUSAR PARALISIA

F I M

UM BOM DIA

F I MATÉ A PRÓXIMA

F I M

UM BOM DIA

F I MATÉ A PRÓXIMA

INERVAÇÃO AUTONÔMICA NOS PRINCIPAIS ÓRGÃOS

OLHO

GL. SALIVAR

PULMÃOCORAÇÃO

FÍGADO – VESÍCULA -PÂNCREASPÂNCREAS

SISTEMA DIGESTIVO

ÓRGÃOS EXCRETORES -REPRODUÇÃO

Contração

Músculo ciliar

lentelente

Músculo ciliar

lentelente

lentelentelentelente

Contração

Músculo ciliar

Músculo ciliar

lentelente

lente lentelentelente lentelente

Receptores colinérgicos no SNC

O SNC POSSUI RECEPTORES MUSCARÍNICOS E NICOTÍNICOS

– Os ésteres não atravessam a BHE

– Os alcalóides penetram bem

Vias Colinérgicas + Importantes do SNC

1. Do septo para córtex frontal,parietal e occipital: sua des-truição generalizada parece estar ligada a doença de Alzheimer e a mais seletiva com a demência

2. Do septo para hipocampo: parece ter alguma importância na recuperação da memória a curto prazo ( atropina pode causar amnésia anterógrada)anterógrada)

3. Estriado:excesso de atividade colinérgica = a doença de Parkinson

4. Centro do vômito:cinetose

5. Medula espinhal: ativa célula de renshaw

6. Centro termorregulador: estimula termogênesis