1ª AULA
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QUÍMICA FARMACÊUTICA:DAS MOLÉCULAS AOS FÁRMACOS
Química Farmacêutica – 3ºano – Farmácia – ISCTEM
Intervenção da Química Farmacêutica nadescoberta, desenho e desenvolvimento de fármacos
QUÍMICA FARMACÊUTICA
UMA CIÊNCIA MULTI-, INTER- E TRANSDISCIPLINAR
BIOLOGIAMOLECULARQF
QUÍMICA
FARMACOLOGIA
BIOLOGIACELULAR
INSTRUMENTAÇÃO
INFORMÁTICA
FISIOLOGIA
BIOQUÍMICA
BIOTECNOLOGIA
PROTEÓMICAGENÉTICA
QUÍMICA FARMACÊUTICA
C. G. Wermuth et al Pure Appl. Chem.70, 1129-1143, 1998Erhardt, P.W., Pure Appl. Chem., 74, 703–785, 2002
Área científica multidisciplinar que, tendo como base a
Química, estuda as substâncias biologicamente
activas, o seu isolamento, invenção, descoberta, desenho,
identificação, preocupa-se em compreender a sua
interacção com o mundo biológico a nível molecular, o seu
metabolismo, o estabelecimento de relações estrutura-
actividade e contribui para a sua utilização segura ao
serviço do Homem, utilizando para o efeito os princípios
orgânicos químicos e físicos, a análise farmacêutica e a
síntese química.
QUÍMICA FARMACÊUTICA
ESTUDA AS SUBSTÂNCIAS BIOLOGICAMENTE ACTIVAS
MOLÉCULASnaturais ou sintéticas
“MOLÉCULAS ÚTEIS”biologicamente activas
Substâncias biologicamente activasAs que, não fazendo parte da alimentação, afectam a vida dos seres vivos
• Poluentes • Pesticidas• Semioquímicos• Nutracêuticos• FÁRMACOSFÁRMACOS
ÁREA CIENTÍFICA MODERNACOM MAIS DE 100 ANOS DE EXPERIÊNCIA
EM 1874 PAUL EHRLICH postula a existência de quimiorreceptores e refere a “bala mágica”.
MOLÉCULAS MOLÉCULAS FÁRMACOSFÁRMACOS
QUÍMICA FARMACÊUTICA
1DESCOBERTA
2DESENHO
3DESENVOLVIMEN
TO
www.chemheritage.org/.../ehrlich.html
FÁRMACOSFÁRMACOS
O PASSADO E O PRESENTE
3 PERÍODOS
• ATÉ MEADOS DO SÉC XX• 1950 – 1980• 1980 – ACTUALIDADE
ATÉ MEADOS DO SÉC XX
ANTES DO SÉC XIX: ERVAS E POÇÕES COMO PRODUTOS MEDICINAIS
A PARTIR DE MEADOS DO SÉC XIX: ISOLAMENTO E PURIFICAÇÃO DE SUBSTÂNCIAS NATURAIS ACTIVAS (exs: morfina do ópio, cocaína da coca, quinina da cinchona)
ELUCIDAÇÃO DE ESTRUTURAS ACTIVAS
SÍNTESE DE ANÁLOGOS
O MECANISMO DE ACÇÃO DOS FÁRMACOS A NÍVEL MOLECULAR ERA POUCO OU NADA CONHECIDO.
< 1950
< 1980
ACASO SORTE
RACIONALIZAÇÃO
QUÍMICOS E BIÓLOGOS TRABALHAM EM CONJUNTO PARA A DESCOBERTA DE NOVOS FÁRMACOS
O MECANISMO DE ACÇÃO DOS FÁRMACOS A NÍVEL MOLECULAR PASSA A SER UMA PREOCUPAÇÃO.
A INVESTIGAÇÃO SOBRE FÁRMACOS INCIDE NO COMPOSTO LÍDER – o princípio activo isolado – O QUAL É MODIFICADO QUIMICAMENTE ATÉ PODER SER UTILIZADO COMO FÁRMACO.
TENTATIVA E ERROTENTATIVA E ERRO CONSTITUEM A BASE METODOLÓGICA DE TRABALHO
DESCOBERTA DE FÁRMACOS
< 1980VELHO PARADIGMA(baseado na função fisiológica)
Substância Modelo animal da doença Efeito
Optimização molecular
RASTREIO MASSIVO
FIM DO SÉC XX E SÉC XXI
QUÍMICA COMBINATÓRIA(obtenção massiva de substâncias)
ALVOS TERAPÊUTICOS(identificação e validação)
QUÍMICA COMPUTACIONAL(estudo de alvos e ligandos)
Organismo
Processos
Celulares
Produtos dos genes (proteínas)
Genes envolvidos numa doença específica
Genoma
ALVOS TERAPÊUTICOS
Macromoléculas biológicas ou complexos moleculares relevantes para uma doença<> 400 alvos associados aos fármacos actuais no mercado
Bleicher et al, Nature Rev.Drug Discov 2, 369, 2003
QUÍMICA COMPUTACIONAL
research.chem.psu.edu (17/7/07)
www.cse.scitech.ac.uk
ALVO ouMECANISMO
ACTIVIDADE
SUBSTÂNCIAS QUÍMICA COMBINATÓRIA
HTS
A DESCOBERTA DE FÁRMACOS PODE SER UM PROCESSO ALTAMENTE AUTOMATIZADO
SUBSTÂNCIAS ACTIVAS - HITS
HTS – high throughput screening (rastreio massivo de substâncias)
FIM DO SÉC XX E SÉC XXIPRINCIPAL ESTRATÉGIA DE DESCOBERTA DE FÁRMACOS:BASEADA NO ALVO TERAPÊUTICO
NUMA DOENÇA ASSOCIADAA UM DETERMINADOALVO MOLECULARQUE SUBSTÂNCIAS SÃOCAPAZES DE INTERAGIR SELECTIVAMENTECOM ESSE ALVO?
tudo-em-cima.blogspot.com (17/09/07
ESTRATÉGIA BASEADA NO ALVO OU REDUCIONISTA
Selectividade, maior potência e diminuição/eliminação
dos efeitos laterais dos fármacos
Capacidade de identificar e validar um grande número de alvos
Capacidade de rastreio massivo e automatização do processode descoberta de novos fármacos
Possibilidade de formular requisitos simples e claros sobre aestrutura das moléculas capazes de interagir com determinadoalvo terapêutico
FÁRMACOS DESCOBERTOS PELA ESTRATÉGIA COM BASE NO ALVO
INIBIDORES DA COX2(anti-inflamatórios)Celecoxib
INIBIDORES SELECTIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA(antidepressivos)FluoxetinaINIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE(doença de Alzheimer)Donepezilo
INIBIDORES DA CÍNASE DA TIROSINA(anticancerígenos)Imatinib
A INDÚSTRIA FARMACÊUTICA INVESTIU FORTEMENTE NA ESTRATÉGIA COM BASE NO ALVO NOS ÚLTIMOS 20 ANOS.
APLICAÇÃO DA ESTRATÉGIA COM BASE NO ALVO:
- O NÚMERO DE FÁRMACOS INOVADORES (first-in-class)
TEM DIMINUÍDO NOS ÚLTIMOS ANOS.
- A MAIOR PARTE DOS NOVOS FÁRMACOS TÊM O MESMO
MECANISMO DE ACÇÃO DOS FÁRMACOS JÁ EXISTENTES E
NÃO TRAZEM AVANÇOS INOVADORES NA TERAPÊUTICA
(follow-on).
• Considera o organismo como um conjunto de genes ou de produtos desses genes e dissocia a fisiologia do processo de descoberta de fármacos
• A doença é um processo complexo que envolve frequentemente vários mecanismos bioquímicos interdependentes.
Imagem:Hajduk, P., et al, Drug Discov. Today 10, 1675-1682, 2005,
ASPIRINA
IBUPROFENO
CIMETIDINA
FLUTICASONA
BUDENOSIDA
etc
Fármacos com potências consideradas hoje irrelevantes e pouco selectivos
FÁRMACOS QUE NÃO TERIAM SIDO DESCOBERTOS
COM A ESTRATÉGIA ACTUAL (COM BASE NO ALVO)
DESCOBERTA DE FÁRMACOS 2 ABORDAGENS
BASEADA NO ALVO TERAPÊUTICO Visa desenvolver uma molécula que afecta
selectivamenteum determinado alvo ou mecanismo no organismo
BASEADA NA FUNÇÃO FISIOLÓGICAVisa desenvolver uma molécula que produza um
determinadoefeito biológico, independentemente do seu mecanismo
de acção
1
2
Substância AlvoMecanismo
• Interacção específica• Selectividade
Função fisiológica • Normalizaçãoda função
EFICÁCIATERAPÊUTICA
Substância
ALVO ouMECANISMO
FUNÇÃOFISIOLÓGICA
ACTIVIDADE
SUBSTÂNCIAS
SUBSTÂNCIASACTIVAS
(HITs)
A HISTÓRIA DA QUASE TOTALIDADE DOS FÁRMACOSCOMEÇA COM A IDENTIFICAÇÃO DE UMA SUBSTÂNCIA
DOTADA DE ACTIVIDADE BIOLÓGICA, MAS QUE NÃO PODESER USADA COMO FÁRMACO - HIT
HITS
Bleicher et al, Nature Rev.Drug Discov 2, 369, 2003
MOLÉCULAS FÁRMACOS
DESCOBERTA DESENHO DESENVOLVIMENTO
HITS – LÍDERES – FÁRMACO CANDIDATO – FÁRMACOAdaptado de Bleicher et al, Nature Rev.Drug Discov 2, 369, 2003
DESCOBERTA: encontrar hitshitsgerar lídereslíderes a partir de hitshits
DESENHO :optimizar líderes até obter candidatos a fármacos(melhorar a farmacocinética e a farmacodinâmica)
DESENVOLVIMENTO:transformar um fármaco candidato num fármaco viável clinicamente(ensaios clínicos, regulamentação)
HITS – LÍDERES – FÁRMACO CANDIDATO – FÁRMACO
MOLÉCULAS FÁRMACOS
1
2
3
Oprea, T., J Comput Aided Mol Des 16, 325-334, 2002;
SELECÇÃO DE HITS
São eliminados:• “hits” com aspectos estruturais proibidos (grupos reactivos, toxicidade)• “hits” pouco específicos para um alvo (“hits” promíscuos)
Estrutura molecular compotencial para ser optimizado• estrutura confirmada• potência e selectividade adequadas• fiabilidade farmacocinética
HIT SELECCIONADO
HITS
INCORPORAÇÃO DE PROPRIEDADES DE “DRUGLIKENESS”
‘Fail fast, fail cheap’
O CONCEITO DE “DRUG-LIKE” DEVE ACOMPANHAR TODO O PROCESSOEVOLUTIVO DE CRIAÇÃO DE UM FÁRMACO, DEPENDE DA VIA DE
ADMINISTRAÇÃO E DOS DESCRITORES UTILIZADOS NA SUA AVALIAÇÃO
optimização
“DRUG-LIKE”HIT LÍDER CANDIDATO
optimização
Guy W. Bemis e Mark A. Murcko, J. Med. Chem.42, 5095-5099, 1999Guy W. Bemis e Mark A. Murcko, J. Med. Chem. 39, 2887-2893, 1996
“Druglikeness” corresponde a um
conjunto de propriedades comuns a uma dada classe de fármacos
-presença ou ausência de certos grupos estruturais e funcionais,
-características bio-físico-químicas numa dada gama de valores
“An ugly drug structure is one that looks too different from other things that we already know are drugs.”
“DRUG-
LIKE”OBTENÇÃO DE PARÂMETROS PARÂMETROS
MOLECULARES, ESTRUTURAIS,MOLECULARES, ESTRUTURAIS,
BIO-FÍSICO-QUÍMICOSBIO-FÍSICO-QUÍMICOS
COMPARAÇÃO COM FÁRMACOS FÁRMACOS CONHECIDOSCONHECIDOS
Estruturas com característicassemelhantes a fármacos conhecidos
Actelion Pharmaceuticals Ltdhttp://www.organic-chemistry.org/prog/peo/druglikeness.html (17/09/2007)
“DRUG-
LIKE”ESTRUTURA COM CARACTERÍSTICAS BIOLÓGICAS(ADMET) e FISICO-QUÍMICAS (solubilidade, estabilidade)CONSISTENTES COM A EFICÁCIA CLÍNICA
www.cartoonstock.com (Agosto 2007)
PARÂMETROS AVALIADOSPARÂMETROS AVALIADOS
FÁRMACOS ADMINISTRADOS POR VIA ORAL (90%):REGRA DE 5 DE LIPINSKI (um marco histórico)
Lipinski. C.et al. Adv.Drug Delivery Rev, 23, 3-25, 1997
Peso Molecular ≤ 500
Log P ≤ 5
Dadores de ligações de Hidrogénio ≤ 5
Aceitadores de ligações de Hidrogénio ≤ 10
ENCAIXAR O ESPAÇO QUÍMICO E O ESPAÇO BIOLÓGICOENCAIXAR O ESPAÇO QUÍMICO E O ESPAÇO BIOLÓGICO
http://www.nature.com/horizon/chemicalspace/background/pdf/explore.pdf
ESPAÇO QUÍMICO
“DRUG-LIKE”
FÁRMACOS líderes
hits
A
B
CHIT
LÍDER CANDIDATO
A – CONSTRUÇÃO DE ANÁLOGOS ESTRUTURAIS
B – AVALIAÇÃO DA ACTIVIDADE
C – DETERMINAÇÃO DE PARÂMETROS BIO-FÍSICO-QUÍMICOS
OPTIMIZAÇÃO
CONSTRUÇÃO DE HIPÓTESES SOBRE O QUE É IMPORTANTE PARA A ACTIVIDADE E VIABILIDADE CLÍNICA (“SAR”, farmacóforo, ADMET)
A
B
C
Adaptado de Di, L., Kernsy, E., Curr Opin Chem Biol 7, 402–408, 2003
optimização propriedadesactividade
in vitro
in vivo
SolubilidadePermeabilidade
Log P e pKaPSAetc.
Síntese de análogos
in vitro
in vivo
Farmacocinética
A optimização de “hits” e “líderes” envolve uma sintonia fina e ortogonal:para tornar a substância mais potente, para reduzir os efeitos laterais epara resolver problemas farmacocinéticos e toxicológicos.
TODOS ESTES ASPECTOS DEVEM SER TRATADOS EM
SIMULTÂNEO
OPTIMIZAÇÃO MULTIDIMENSIONAL
www.fine-arts-restoration.com
SELECTIVIDADEAFINIDADEPOTÊNCIAADMET
TOXICIDADEEFEITOS LATERAIS
optimização
“DRUG-LIKE”HIT LÍDER CANDIDATO
optimização
OPTIMIZAÇÃO DA FARMACODINÂMICA (interacção com o alvo)
Estabelecimento de relações estrutura-actividade
Identificação do farmacóforo
Síntese de análogos (estratégias de modificação estrutural clássicas, bioisósteros, “desenho de fármacos baseado na estrutura”, modelização molecular (RX), RMN
OPTIMIZAÇÃO DA FARMACOCINÉTICA (acesso ao alvo)
Melhorar a absorção (modificar a polaridade e/ou pKa)
Inibir ou promover o metabolismo
Aumentar a selectividade
Utilizar pró-fármacos
Associar fármacos
Utilizar substâncias endógenas
alvo hit líder
melhorarhit
melhorarlíder
MOLÉCULAS
candidato
FÁRMACO
Investigational New Drug Application (IND).
lovetowrite.typepad.com/.../index.html
creationwiki.org/Phylogenetic_tree
FÁRMACOSFÁRMACOS
A NATUREZA esteve na origem dos primeiros fármacos e continua a contribuir fortemente para a DESCOBERTA DE FÁRMACOS NOVOS E INOVADORES
As SUBSTÂNCIAS NATURAIS provindo do espaço biológicosão capazes de atravessar os compartimentos biológicos e de INTERAGIR COM OS ALVOS TERAPÊUTICOS de forma perfeita
A EVOLUÇÃO DOS PRODUTOS NATURAIS SEGUIU AESTRATÉGIA BASEADA NO ALVO
A pressão evolutiva originou nas vias biossintéticas de metabolitos secundários de produtos naturais :
-Grande diversidade molecularGrande diversidade molecular
- Interacções metabolito/receptor perfeitas Interacções metabolito/receptor perfeitas (reconhecimento molecular)(reconhecimento molecular) rapamicina
A rapamicina liga-se simultaneamente a 2 proteínas
com partes da molécula a preencherem as bolsas
hidrofóbicas de cada proteína e a parte mais polar a ficar
exposta entre as 2 proteínas Fischbach, M., Clardy, J., Nat. Chem Biol 3, 353-355, 2007
N = produtos naturaisND = derivados de produtos naturaisS = totalmente sintéticosS* = sintéticos com porções de produto naturalB = produtos biológicosV = vacinasNM = mimetizam produtos naturais David J. Newman* and Gordon M. Cragg J. Nat. Prod. 70, 461-477, 2007
NOVAS ENTIDADES QUÍMICAS 01/1981 – 06/2006
PRENILFLAVONÓIDES de Artocarpus elasticus Reinw.
Kijjoa, A. et al,Phytochemistry 43, 691-694, 1996 ; Kijjoa, A,. Cidade, H., Gonzalez,M., Afonso C., Silva, A., Herzt, W., et al.,Phytochemistry 47,875-878, 1998
Cerqueira, F et al.,Life Sciences 73, 2321-2334, 2003
RELAÇÃOESTRUTURA-ACTIVIDADE
Presença da ligação dupla C2=C3
–essencial para a actividade
Posição e nº de OH no anel B (C4´)
– condicionam a potência.
Importância da prenilação em C-8Importância da prenilação em C-8
Cerqueira, F et al.,Life Sciences 73, 2321-2334, 2003
ARTELASTINA: “HIT”
artelastina
O
OOH
OH
OH
OH
O
OOH
OH
OH
O
O
OOH
OH
O
OH
OH
O
OOH
OH
O
O
O
OOH
O
OH
OH
O
O
OOH
OH
OH
OH
O
OOH
OH
OH
OO
OOH
OH
OH
O
3º
1º
4º
2º
5º
6º
7º
8º
Microscopia óptica ( 400) método de Wright (C) Células não tratadas (D) Células tratadas com artelastina 25.6 mM durante 6 h
Artelastina
Pedro, M et al.,Life Sciences 77, 293-311, 2005
Mecanismos potenciais da actividade antiproliferativa nas linhas celulares MCF-7 do cancro da mama:
- Interferência na replicação do ADN
- Desregulação dos microtúbulos
protein-ligand interactions in HIV1-PR system
QFBIOLOGIAMOLECULAR
QUÍMICA
FARMACOLOGIA
BIOLOGIACELULAR
INSTRUMENTAÇÃO
INFORMÁTICA
FISIOLOGIA
BIOQUÍMICA
BIOTECNOLOGIA
PROTEÓMICAGENÉTICA
QUÍMICA FARMACÊUTICA