15 Individualizacao Farmacocinetica Das Doses de 5 Fluoruracil No Cancer Colorretal

7/26/2019 15 Individualizacao Farmacocinetica Das Doses de 5 Fluoruracil No Cancer Colorretal

1/10

271Revista Brasileira de Cancerologia 2013; 59(2): 271-280

Reviso de Literatura5-Fluoruracil e Cncer Colorretal

Artigo submetido em 6/2/13; aceito para publicao em 11/4/13

Individualizao Farmacocintica das Doses de 5-Fluoruracil no

Cncer ColorretalPharmacokinetic Individualization of 5-Fluorouracil Doses in Colorectal Cancer

Individualizacin Farmacocintica de las Dosis de 5-Fluorouracil en el CncerColorrectal

Carina Gomes Martins1; Sandrine Comparsi Wagner2; Rafael Linden3

ResumoIntroduo:O 5-Fluoruracil (5-FU) um antimetablito amplamente utilizado no tratamento do cncer colorretal,

com significativa variabilidade na resposta teraputica e na ocorrncia de toxicidade associada sua farmacocinticavarivel.Objetivo:Revisar os aspectos clnicos e laboratoriais da individualizao farmacocintica dos tratamentos com

5-FU em pacientes com cncer colorretal. Mtodo: Realizou-se uma reviso de literatura nas bases de dados PubMed,Peridicos Capes, SciElo, Medline e Bireme. Foram includos estudos publicados a partir de 1997, com as palavras-

chave: 5-Fluoruracil; Individualizao farmacocintica; Cncer colorretal; Monitoramento teraputico de frmacos.Resultados:Existem evidncias de uma relao entre a exposio sistmica ao 5-FU e as respostas teraputicas no

tratamento, sendo que reas sob a curva concentrao-tempo entre 20 a 25 mg. h/L permitem um adequado balanoentre maximizao da eficcia e reduo da toxicidade. ambm possvel avaliar a atividade da enzima diidropirimidina

desidrogenase (DPD) previamente ao tratamento com 5-FU atravs de mtodos fenotpicos, identificando os pacientesem risco de toxicidade grave. Mtodos analticos baseados em cromatografia lquida de alta eficincia esto disponveispara determinar 5-FU em plasma de forma confivel, permitindo a disseminao do monitoramento teraputico desse

frmaco. Concluso:Atravs da individualizao farmacocintica possvel desenvolver regimes teraputicos de 5-FUpersonalizados no cncer colorretal, com impactos significativos nos resultados teraputicos.

Palavras-chave:Neoplasias Colorretais; Famacocintica; Antineoplsicos-uso teraputico; Antineoplsicos-efeitos adversos;Quimioterapia

1Farmacutica. Graduada em Farmcia pela Universidade Feevale. Novo Hamburgo (RS), Brasil. E-mail: [email protected] do Departamento de Mtodos Diagnsticos da UFCSPA. Porto Alegre (RS), Brasil e do Instituto de Cincias da Sade da UniversidadeFeevale. Novo Hamburgo (RS), Brasil. E-mail:[email protected] itular do Instituto de Cincias da Sade da Universidade Feevale. Novo Hamburgo (RS), Brasil. E-mail: [email protected] de Correspondncia:Rafael Linden. Universidade Feevale - Campus II RS-239,275 Vila Nova. Novo Hamburgo (RS), Brasil. CEP: 93352-000.


2/10

272

Martins CC, Wagner SC, Linden R

Revista Brasileira de Cancerologia 2013; 59(2): 271-280

INTRODUO

O cncer colorretal uma neoplasia maligna que

abrange tumores que acometem um segmento do intestinogrosso (clon) e o reto, podendo comprometer outros

rgos atravs de metstases. A estimativa do InstitutoNacional de Cncer Jos Alencar Gomes da Silva (INCA)

de 30.140 novos casos de cncer colorretal no Brasildurante o ano de 2012, sendo 14.180 homens e 15.960

mulheres. Esses valores correspondem a um risco estimadode 15 casos novos a cada 100 mil homens e 16 a cada

100 mil mulheres. Em 2010, ocorreram 8.109 mortespor cncer colorretal no Brasil, sendo 5.878 homens e

2.231 mulheres1. O quadro clnico apresentado dependedos padres de crescimento e localizao do tumor, sendo

que os sintomas mais comuns so sangramento, alteraodo hbito intestinal e dor abdominal2.

A taxa de sobrevida em pacientes com essa patologia

depende do estgio da doena metasttica3. O local maiscomum de metstases o fgado, seguido pelos pulmese ossos, especificamente o sacro, cccix, plvis e vrtebras

lombares4.Entre as alternativas de tratamento com antineoplsicos,

destaca-se o emprego do 5-Fluoruracil (5-FU) que, apesardo seu longo tempo de utilizao teraputica, ainda

considerado um dos frmacos mais ativos contra o cncercolorretal5. O 5-FU foi introduzido na teraputica em

1957 e continua a ser parte essencial do tratamento deuma variedade de tumores, particularmente tumores

gstricos, colorretais, de cabea e pescoo, mama, ovrio,prstata, fgado e do trato geniturinrio6. O 5-FU foi

usado inicialmente de forma isolada e com o passar dosanos passou a ser utilizado em diferentes esquemas de

combinaes, melhorando assim a resposta clnica dospacientes. Esses esquemas variam em suas doses, tempo

e tipo de infuso, que pode ser em blus ou infusescontnuas. A abordagem para calcular as doses de 5-FU

mais amplamente utilizada baseada na rea de superfciecorporal7.

Mesmo com o emprego dos esquemas combinados,diversos estudos indicaram uma ampla variabilidade na

resposta teraputica ao 5-FU. A falha no tratamento e aocorrncia de toxicidade ao 5-FU podem estar relacionadas

com a variabilidade farmacocintica individual, incluindodiferenas na absoro, distribuio, metabolismo e

excreo do frmaco. Outros fatores que tambm devemser considerados incluem idade, peso, sexo e variaescircadianas, alm de fatores especficos como horrios de

administrao do frmaco, estado nutricional, interaescom outros medicamentos, suplementos nutricionais,

fitoterpicos e no adeso com agentes orais8. Estudo

prvio documentou uma falta de associao entre a rea de

superfcie corporal e a depurao de 5-FU, o que suportauma viso de que o uso da dosagem de 5-FU baseada na

rea de superfcie corporal de uso limitado9.A farmacocintica do 5-FU desempenha papel

importante na determinao de sua eficcia e toxicidade,com ampla variabilidade entre os pacientes, o que pode

justificar a individualizao das doses com base na avaliao

farmacocintica individualizada. Dessa forma, este trabalhotem como objetivo revisar os aspectos clnicos e laboratoriaisda individualizao farmacocintica dos tratamentos com

5-FU em pacientes com cncer colorretal.

MTODO

Foi realizada uma reviso bibliogrfica sobre a

individualizao farmacocintica das doses de 5-FUno cncer colorretal em peridicos em lngua inglesae portuguesa. A busca bibliogrfica foi realizada nas

bases de dados PubMed, Peridicos Capes, SciElo,Medline e Bireme, atravs do cruzamento e busca isolada

das palavras-chave: 5-fluoruracil, farmacocintica,farmacodinmica, cncer colorretal e monitoramento

teraputico de frmacos, bem como seus sinnimos emingls. Foram selecionados os materiais publicados a

partir do ano de 1997, incluindo livros, artigos e sitesoficiais. Como critrios de incluso, foram inicialmente

selecionados todos os artigos com a palavra-chave5-fluoruracil, com posterior cruzamento com as demaispalavras-chave acima descritas. A partir dessa buscainicial, foram encontradas 972 publicaes. Aps leitura

dos ttulos e resumos, foram selecionados os artigos que:a) estivessem em portugus ou ingls; b) inclussemos temas abordados; c) estavam publicados na ntegra.Foram priorizadas as mais publicaes mais recentes e/ouveiculadas em revistas de maior ndice de impacto, sendoexcludas aquelas que continham informaes repetidas.Foram includos dois artigos de reviso devido qualidadedas informaes apresentadas, relacionadas aos mtodosanalticos usados para determinao do 5-fluorouracil

em matrizes biolgicas e estudos clnicos envolvendo o5-fluorouracil.

RESULTADOS

Aps a primeira busca, foram identif icados 972publicaes com a palavra-chave 5-fluoruracil. Em seguida,foram realizados os cruzamentos com as palavras-chave:cncer colorretal, farmacocintica, farmacodinmica emonitoramento teraputico de frmacos, resultando em387, 45, 11 e 14 publicaes, respectivamente. Apsanlise criteriosa, foram classificadas como relevantes eincludas neste trabalho 35 publicaes utilizadas paraa redao dos seguintes tpicos: tratamento do cncer


3/10

273

5-Fluoruracil e Cncer Colorretal


colorretal, efeitos adversos do 5-FU, farmacocintica do5-FU, avaliao da atividade da enzima diidropirimidina

desidrogenase, farmacogentica, exposio ao 5-FU eresultados teraputicos e mtodos para determinao de

5-FU em bioamostras.

DISCUSSO

O tratamento do cncer colorretal pode incluir

cirurgia, na qual so retirados parte do intestino eos ndulos linfticos prximos regio, bem comoradioterapia e quimioterapia, e suas combinaes1.

Nos esquemas quimioterpicos, o 5-FU amplamenteutilizado estando associado ao aumento da sobrevida

dos pacientes4,10. No entanto, quase 50% dos pacientesdiagnosticados com cncer colorretal sofrero metstases

associadas a um prognstico negativo11.O 5-FU administrado tanto como nico agente ou

em esquemas infusionais combinados e est associado ocorrncia de toxicidades hematolgicas, digestivas e

cutneas10. Os esquemas variam dose, tempo de infusoe tipo de infuso, que pode ser em blus ou contnua7.

Os esquemas infusionais mais utilizados so FOLFOX412,FOLFOX13, FOLFIRI14, AIO15e MAYO16.

Nos primeiros dois anos, usualmente ocorrem 80%das recidivas do cncer colorretal. Portanto, nesse perodo,

o paciente deve ter acompanhamento mdico a cada trsmeses e aps o acompanhamento pode ser semestral2.

Cordier et al. relataram que 10 a 25% dos pacientestratados com 5-FU apresentam toxicidades graves,

incluindo 0,5 a 3% de mortes txicas, dependendo dadose e do regime infusional recebido10. A intensidade da

toxicidade pode representar risco de morte para pacientescom deficincia da enzima diidropirimidina desidrogenase

(DPD). A deficincia da enzima DPD est relacionada farmacogentica (polimorfismos genticos no gene que

codifica a enzima) resultando em uma perda parcial oucompleta da sua atividade e levando ao acmulo de 5-FU

e causando toxicidades graves17. Mesmo assim, a maioriados pacientes recebe uma dosagem padro de 5-FU,

independente de sua atividade DPD ser total ou parcial10.

Na ltima dcada, uma grande variedade de esquemasde infuso intravenosa com 5-FU foi desenvolvida,

levando a uma melhora na resposta teraputica, porm

sem reduo significativa na toxicidade. As doses de

5-FU continuam sendo calculadas usando a rea de

superfcie corporal, mas tornou-se claro que as variaes

interindividuais na sua farmacocintica requerem um

ajuste de dose individualizado. Estudo recente demonstrou

que o ajuste das doses de 5-FU com base na rea sob a

curva (ASC) parece ser a melhor alternativa para todos

os regimes de 5-FU7.

Os tratamentos quimioterpicos possuem toxicidadetanto para as clulas cancerosas como para as clulas normais.

Os efeitos adversos dependem do tipo do medicamento eda dose administrada e podem ser divididos em dois grupos

principais: agudos, que se iniciam em minutos aps aadministrao dos agentes antineoplsicos e persistem por

alguns dias, e tardios, que aparecem semanas ou meses

aps a infuso dos mesmos18. Pacientes com deficinciada enzima DPD so mais suscetveis a desenvolver reaesadversas aps a administrao de 5-FU, as quais incluem

febre, mucosite, estomasite, vmitos, nuseas, diarreia quepode levar a casos extremos de desidratao e hipotenso,

exantema maculopapular, neutropenia e sndrome mo-p.Outras reaes que ainda podem ser observadas podem

incluir mudanas na funo cognitiva e ataxia cerebelar. Noentanto, essas manifestaes podem passar despercebidas a

menos que seja realizado um exame neurolgico completo19.O 5-FU pode ser potencialmente neurotxico, mas

esses efeitos so raros na prtica clnica10

. Conforme dadosdo INCA, mais de 10% dos pacientes em tratamento

com 5-FU iro desenvolver dermatite, exantemamaculopapular, alopecia, nusea, vmito, anorexia,

estomatite, esofagite, faringite, diarreia, granulocitopenia,trombocitopenia e estomatite ulcerativa. Entre 1 a

10% dos pacientes apresentaro pele seca, ulceraogastrointestinal, bradicardia, edema perifrico, cefaleia,dor abdominal, manifestaes hemorrgicas maiores, e

trombocitopenia. ambm, menos de 1% ir apresentardor no peito, hipotenso, alteraes semelhantes

isquemia, ataxia cerebelar, sonolncia, hiperpigmentaode face, mos, fotossensibilidade radiao UV,

eritrodisestesia palmar-plantar (sndrome mo-p),coagulapatia, hepatotoxicidade e distrbios visuais1.

Recentemente, foi demonstrado que 70% dastoxicidades graves e 80% das mortes txicas podem

estar relacionadas com a deficincia da enzima DPD e,portanto, poderiam ser prevenidas com a avaliao prvia

da atividade dessa enzima10.O 5-FU desaparece rapidamente do plasma com uma

meia vida entre 10 a 20 minutos. Sua depurao total docorpo varia conforme o esquema de administrao: 0,5-1,5

L/min para aplicao emblus e 5-58 L/min para infusescontnuas. A enzima DPD a principal responsvel pela

degradao do 5-FU, sendo expressa principalmente nofgado. Entretanto, diversos pacientes possuem mutaes

genticas que levam no expresso dessa enzima, o quepode provocar efeitos adversos graves devido ao acmulo

do frmaco5,7. Entre esses efeitos, destacam-se neutropenia,diarreia e mucosite20. A sndrome de toxicidade ao 5-FU

indetectvel por observao clnica antes do incio dotratamento e s pode ser identificada aps administrao

do 5-FU19.


4/10

274



Aps ocorrer a penetrao na clula , o 5-FU metabolizado atravs de duas vias que concorrem entre si:

a via anablica, que d origem aos metablitos ativos, e avia catablica, que inativa o 5-FU e conduz a eliminao

do frmaco (Figura 1).A atividade biolgica do 5-FU est associada ao

seu metabolismo, devido formao de monofosfato

de fluorodeoxiuridina (FdUMP). O FdUMP ummetablito ativo que age inibindo a enzima timidilatosintetase (S) e impedindo assim a sntese de DNA,

levando a clula apoptose6.O 5-FU tambm convertido em monofosfato

de fluorouridina (FUMP), que pode ser submetido aduas fosforilaes sucessivas para formar o difosfato de

fluorouridina (FUDP) e, em seguida, o trifosfato de

fluorouridina (FUP), o qual pode ser incorporado noRNA ao invs da uridina-5-trifosfato (UP), interferindo

no processamento do RNA. A citotoxicidade resulta dainterferncia do frmaco na replicao do RNA e da

depleo da timidina, que segue ligada com a enzimatimidilato sintetase5.

Estudos demonstram que as concentraes de

5-FU apresentam ampla variao, mesmo quandodeterminadas com base na rea de superfcie corporal.Estudo recente demonstrou que, quando as doses de

5-FU so calculadas com base na rea de superfciecorporal, entre 40 a 60% dos pacientes recebem doses

inferiores s adequadas. Esses dados justificam o uso damonitorizao teraputica, uma vez que o 5-FU possui

um estreito ndice teraputico8.

Figura 1. Metabolismo do 5-fluoruracil

5-FU: 5-Fluoruracil; DPD: diidropirimidina desidrogenase; DHFU: diidrofluorouracil; FUMP: monofosfato de fluorouridina; FUDP: difosfato de fluorouridina;FUP: trifosfato de fluorouridina; FdUMP: monofosfato de fluorodeoxiuridina; FdUDP: difosfato de fluorodeoxiuridina; FdUP: trifosfato de fluorodeoxiuridina;S: timidilato sintetase; FUR: fluorouridina; 5-10-CH

2FH

4: 5,10-metilenotetrahidrofolato; dUMP: desoxiuridina monofosfato; dMP: desoxitimidina monofosfato;

dP rifosfato de desoxitimidina; FdURd 5- fluorodesoxiuridina; MHFR - Metilenotetrahidrofolato redutase; 5-CH2FH

4: 5-Metilenotetrahidrofolato

Fonte: Malet-Martino & Martino, 2002


5/10

275



Embora os benefcios da administrao de 5-FU emquimioterapia estejam estabelecidos, a toxicidade associada

ao 5-FU um grande problema clnico e tem sido relatadoem associao com variantes deletrias na sequncia do

gene diidropirimidina desidrogenase (DPYD)21,22. Dessaforma, a administrao de uma dose padro de 5-FU para

uma populao de pacientes produz uma ampla gama

de respostas, devido grande variabilidade metablicaindividual19. A anlise da atividade da enzima DPD podeser um determinante importante para predizer a eficcia

e toxicidade do 5-FU e pode ser til para individualizara administrao de 5-FU antes da primeira dose,

pois essa enzima geneticamente polimrfica controlaaproximadamente 80% da eliminao de 5-FU4.

A deficincia da DPD pode ser total ou parcial, oque pode resultar em falha teraputica e efeitos adversos

graves, incluindo a morte, devido ao acmulo dofrmaco no organismo4. Essas reaes adversas devido

quimioterapia interferem drasticamente com a sade,e estima-se aumentar significativamente os custos

hospitalares e com outros medicamentos. Vrios mtodospara prever a atividade da DPD tm sido propostos, tais

como: genotipagem dos genes DPYD20-23, timidilatosintetase (YMS) e metilenotetrahidrofolato redutase

(MHFR)22-24, determinao da atividade DPD em clulasmononucleares do sangue perifrico19,20,23, administrao

de uma dose teste de 5-FU e avaliao endgena da razouracil/diidrouracil (U/UH2) no plasma17,20,24.

Estudos moleculares identificaram uma relao entreas variantes allicas no gene DPYD, que codifica a DPD,associado a uma deficincia na atividade enzimtica. O gene

DPYDpossui pelo menos sete mutaes identificadas. Amutao mais frequente em pacientes com deficincia parcial

ou completa de atividade enzimtica o alelo DPD*2A. Ospacientes heterozigotos para esse polimorfismo tm baixa

atividade da enzima DPD e apresentam toxicidade para5-FU. Cerca de 3% dos pacientes podem ser heterozigotos

para um alelo mutante DPYD4.As tcnicas empregadas para a identifi cao de

mutaes conhecidas do gene DPYDincluem a reaoem cadeia de polimerase associada a polimorfismos dos

comprimentos dos fragmentos de restrio e reao emcadeia de polimerase em tempo real. Esses mtodos

oferecem capacidade de deteco rpida. Entretanto, eless podem ser utilizados para rastrear as mutaes que j

so conhecidas. Assim, devido provvel existncia deoutras mutaes ainda no conhecidas, a genotipagem

considerada de baixo valor preditivo19.Recentemente, foram propostas alternativas mais

simples e eficientes para caracterizar a atividade da enzimaDPD antes do incio do tratamento com 5-FU, tais como:

administrao oral de uma dose teste de uracil e subsequente

determinao das concentraes plasmticas de uracil eseu metablito diidrouracil atravs de cromatografia

lquida de alta eficincia (CLAE), normalmente associadaa detectores espectrofotomtricos20,25. Considerando que

a enzima DPD responsvel pela reduo fisiolgica deuracil (U) para diidrouracil (UH

2), a avaliao da razo

U/UH2no plasma est relacionada atividade da DPD e

pode permitir individualizar as doses de 5-FU de acordocom o nvel de atividade da enzima de cada paciente17.Essa abordagem foi aplicada em um estudo com pacientes

que receberam uma dose de 500 mg/m2de uracil por viaoral, sendo 11 indivduos com atividade normal da DPD

e dez indivduos com deficincia enzimtica. O estudodemonstrou que em indivduos com atividade normal

da DPD o uracil foi completamente eliminado dentro deaproximadamente 180 minutos, enquanto em pacientes

com deficincia de DPD, a concentrao plasmtica deuracil esteve entre 2,1 a 2,5 mg/L aps o mesmo intervalo

de tempo, indicando que a depurao do uracil estavadiminuda20.

Cordier et al. tambm descreveram a avaliao da razoU/UH

2atravs de CLAE como um mtodo eficaz para

identificar a deficincia de DPD. Em estudo com doispacientes que receberam 5-FU aps resseco cirrgica,

foi determinado que o paciente que recebeu uma dose de5-FU totalizando 6.400 mg desenvolveu efeitos adversosgrau 4 como mucosite e alteraes hematolgicas e

grau 2 como trombocitopenia, assim como distrbiosneurolgicos como sonolncia e disartria. Atravs da

determinao da razo U/UH2 no plasma empregandoCLAE, foi caracterizado que o paciente apresentava uma

grave deficincia da atividade da DPD, com um razo de3,6. O segundo paciente, que recebeu um total de 6.150

mg de 5-FU, apresentou repentina neurotoxicidade grau5 (crises convulsivas associadas perda persistente de

conscincia), com uma razo U/UH2de 5,6. Ambos os

pacientes apresentaram razes U/UH2significativamente

superiores quelas encontradas em indivduos nodeficientes de DPD, que estiveram entre 0,5 a 1,910.

Outra forma para avaliar a atividade da DPD a incubao de clulas mononucleares do sangue

perifrico com uracil e a avaliao da taxa de produo demetablitos. Entretanto, a complexidade do procedimento

limita a sua utilizao na triagem dos pacientes antes doincio da terapia com 5-FU19.

Vrios estudos foram realizados para avaliar o valorpreditivo de polimorfismos nos genes DPYD, TYMS

e MTHFRna teraputica com 5-FU22,24. Loganayaganet al. investigaram essa associao em um estudo com

47 pacientes com cncer colorretal que desenvolveramtoxidades graves de graus 3 e 4 aps administrao de

5-FU. odos os 23 xons foram sequenciados em todos os


6/10

276



pacientes. Mielotoxicidade (38%) e diarreia (38%) foramos efeitos txicos mais comuns, seguidos de mucosite

(18%), sndrome mo-p (4%) e neurotoxicidade (2%). Aprevalncia de heterozigotos com variantes na sequncia do

gene DPYDcom risco de toxicidade grave com a variante1905+1 G>A (DPYD 2) foi considerada a mais comum

(8,5%). odos os casos desenvolveram diarreia grave.Em quatro pacientes (8,5%), foi identificada a variante

2846A> (DPYD 9B), e, em apenas um, foi identificadaa variante 1679>G (DPYD 7). No total, nove pacientes

(19%) que desenvolveram toxicidade precoce relacionadaao 5-FU possuam variantes no gene DPYD21.

A metilenotetrahidrofolato redutase (MHFR) uma enzima fundamental no metabolismo do folato e

na citotoxidade do 5-FU23,25,26. Dois polimorfismos denucleotdeo nico, MHFR 677C> e 1298A>C, reduzem

a atividade dessa enzima22. Em um estudo realizado com331 pacientes tratados com 5-FU e leucovorina, no foi

observada associao dos polimorfismos MHFR 677C>e 1298A>C com a sobrevida ou sobrevida livre de recidiva

dos pacientes8. No entanto, o polimorfismo 677C> podeestar associado com menor toxicidade no tratamento de

5-FU. A deteco de uma mutao MHFR est associada diminuio da atividade de MHFR e ao aumento

da S; porm os autores concluram que a aplicao deanlises de polimorfismos de nucleotdeo nico para

tratamento individualizado considerada de baixo valorpreditivo8. Afzal et al. realizaram um estudo semelhante

com dois grupos de 161 e 340 pacientes e identificaramque alelos associados baixa atividade de MHFR foram

associados com diminuio do risco de toxicidade e queuma combinao especfica de polimorfismos daMTHFR

e TYMSfoi associada significativamente com aumento datoxidade grave em ambos os grupos24. As mutaes no gene

TYMS resultam em expresso reduzida de S e podemestar associadas com uma maior capacidade de resposta

clnica terapia com 5-FU e possivelmente um aumentodo risco de toxicidade22,24.

A exposio total do paciente a um frmaco expressapela rea sob a curva de concentrao plasmtica versuso tempo aps a administrao do frmaco (ASC). Nessa

curva, podem ser visualizados o pico de concentraoplasmtica e o estado de equilbrio (steady-state) em funo

do tempo aps a administrao do medicamento, variveisque apresentam relao com magnitude da toxicidade e a

taxa de sobrevivncia4.Gamelin et al. investigaram a relao entre rea de

superfcie corporal e farmacocintica do 5-FU em doisgrupos de pacientes com cncer colorretal metasttico.

Os autores encontraram uma falta de associao completaentre a rea de superfcie corporal e a depurao de 5-FU9.

ALNAIM relata que a dosagem de 5-FU baseada na rea

de superfcie corporal no apresenta nenhuma correlaocom depurao plasmtica, caracterizando a limitao

da determinao de doses de 5-FU com base na rea desuperfcie corporal4.

Da mesma forma, Gamelin et al. compararamas respostas de 5-FU em funo de sua dosagem

convencional e da dose ajustada para manuteno deuma ASC de 20 a 25 mg.h/L (27). Participaram do

estudo 208 pacientes com cncer colorretal, sendo asdoses ministradas da seguinte forma: em um dos braos

de 104 pacientes (brao A) a dose de 5-FU ministradafoi calculada com base na rea de superfcie corporal;

enquanto no outro brao (brao B) de 104 pacientes adose de 5-FU foi ajustada individualmente com base nas

concentraes plasmticas do frmaco, a fim de obtera ASC desejada. O regime inicial era de 1.500 mg/m2

de 5-FU em conjunto com 200 mg/m2de infuso decido folnico durante um perodo de 8 horas contnuas,

administrado uma vez por semana. As doses de 5-FUforam ajustadas semanalmente no brao B, sendo que

17,3% dos pacientes necessitaram de reduo de dosese 68% necessitaram de aumento de doses para obter a

ASC determinada. Aps esse ajuste farmacocintico,94% dos pacientes do brao B atingiram a ASC esperada.

Os pacientes submetidos ao tratamento com dosesajustadas farmacocineticamente apresentaram reduo da

incidncia de toxidade graus 3 e 4 quando comparadas dosagem padro (4% versus18%). Os pacientes do brao

B tiveram uma taxa de resposta total de 33,7% e os dobrao A, uma taxa de 18,3%. Os pacientes com dosesajustadas tiveram uma taxa de sobrevida mdia de 22

meses contra 16 meses nos regimes padres. Com baseneste estudo, foi proposta uma ASC de 20-25 mg.h/L

como sendo a exposio tima ao 5-FU27.

Capitain et al. realizaram estudo em que tambmcompararam as respostas de 5-FU em funo da dosagem

convencional e da dose ajustada. Nesse estudo, umtotal de 118 pacientes receberam doses de 5-FU noesquema infusional FOLFOX, as quais foram ajustadas

individualmente. O brao de comparao consistiu em39 pacientes que receberam doses de 5-FU no mesmo

esquema infusional com dosagens baseadas na rea desuperfcie corporal. No brao que recebeu doses ajustadas,

a taxa de resposta objetiva foi de 69,7% e a sobrevidaglobal mediana e sobrevida livre de progresso mediana

foi de 28 e 16 meses, respectivamente. Nos pacientesque receberam as dosagens baseadas na rea de superfcie

corporal, a taxa objetiva de resposta foi de 46% e asobrevida global mediana e sobrevida livre de progresso

mediana foi de 22 e 10 meses, respectivamente. Asincidncias de toxicidades mais comuns foram 1,7% para

diarreia, 0,8% para mucosite e 18% para neutropenia


7/10

277



no grupo de dose ajustada e 12%, 15% e 25% para osmesmos efeitos no grupo com doses baseadas na rea de

superfcie corporal11.Em estudo semelhante, Ychou et al. relataram uma taxa

de resposta objetiva nos pacientes com regimes infusionaisajustados de 32,6% contra 14,5% nos pacientes com doses

baseadas em rea corporal. E uma incidncia de toxicidadede 11,1% nos pacientes com doses ajustadas contra 23,9%

nos pacientes sem ajuste de dose3.Saif et al. identificaram uma associao entre nveis

de ASC superiores a 25 mg.h/L e risco aumentado para odesenvolvimento de toxicidade em pacientes com cncer

colorretal, enquanto entre pacientes com cncer de cabeae pescoo a maior chance de toxicidade foi associada

ASC superiores a 30 mg.h/L8. Assim, pode-se supor ainfluncia do tipo de cncer sobre os valores alvos de ASC

para a definio da maior toxicidade pelo 5-FU. A abela 1apresenta estudos que avaliaram a relao entre a exposio

sistmica ao 5-FU e os resultados teraputicos obtidos.Dessa forma, existem fortes evidncias de uma associao

entre a concentrao plasmtica de 5-FU em regimesinfusionais e a toxicidade e eficcia clnica, indicando que

doses de 5-FU ajustadas farmacocineticamente podemmelhorar substancialmente a resposta teraputica a esse

frmaco. Por outro lado, esses estudos demonstraramque apenas 20 a 30% dos pacientes tratados com regimes

usuais de 5-FU apresentam exposies adequadas aofrmaco4. As evidncias acumuladas indicam que as

variaes individuais do 5-FU requerem um ajuste de doseindividual. Estudos recentes demonstraram que a ASC

ideal para todos os regimes infusionais de 5-FU de 20-25 mg.h/L7,28. Dessa forma, a monitorizao teraputica

de 5-FU, ou seja, a determinao de concentraesplasmticas para o devido ajuste farmacocintico

pode representar uma abordagem mais racional para a

administrao de 5-FU de modo a obter uma exposiosistmica tima ao frmaco, com aumentos de eficcia e

reduo de toxicidade8,23.Vrios mtodos analticos, plenamente validados,

foram relatados para a determinao de 5-FU em fluidosbiolgicos incluindo a cromatografia gasosa (CG) e

cromatografia lquida de alta-eficincia (CLAE), comdiversas formas de preparao das amostras e de detectores.

Entretanto, devido sua sensibilidade e facilidadeoperacional, a CLAE tem sido o mtodo mais empregado,

normalmente associado a separaes em fase reversa e adeteco espectrofotomtrica8,23,29,30.

Um dos principais desafios na determinao de 5-FUem amostras biolgicas a estabilidade desse frmaco. O

5-FU instvel em sangue total, principalmente devido atividade da enzima DPD eritrocitria, e a separao

de clulas a partir do plasma crtica para a estabilidadedesse composto. ambm, a temperatura de conservao

das amostras fundamental para a estabilidade de5-FU5. A degradao minimizada quando o plasma

armazenado a temperaturas de 4C ou inferiores ese o plasma for livre de clulas sanguneas 31,32. Dessa

forma, o sangue deve ser colocado em gelo e o plasmaseparado do sangue total dentro de 1 hora aps coleta,

cuidando para assegurar plasma livre de clulas do sanguee para que no ocorra hemlise31. No plasma humano,

o 5-FU estvel pelo menos durante cinco ciclos decongelamento-descongelamento33. Kosovec et al. relatam

que a estabilidade de 5-FU em soluo aquosa de 6horas em temperatura ambiente e de 22 meses a -80C34.

O 5-FU estvel no plasma humano por at 1 ano e naurina humana por at 3 meses, quando armazenadas a

-80 C3,23,33. Casale et al. descreveram a estabilidade do5-FU em plasma humano por 3-4 semanas se mantida

a -28C35.

Estudos Associao observada Resultados teraputicos

Ychou et al. Aumento da eficcia clnica

Diminuio da toxicidade

Aumento da taxa de resposta objetiva de 32,6% vs14,5% em regimes sem ajuste de doseReduo de toxicidade graus 3 e 4 de 11,1% vs23,9%nos regimes sem ajuste de dose

Gamelin et al. Aumento da eficcia clnica

Diminuio da toxicidade

Aumento da taxa de sobrevida de 22 vs16 meses nosregimes sem ajuste de doseReduo de toxicidade graus 3 e 4 de 4% vs18% nosregimes sem ajuste de dose

Alnaim Aumento da eficcia clnica 70-80% dos pacientes com doses ajustadas atingiramintervalo teraputico adequado vs20-30% nos regimessem ajuste de dose

Kaldate Aumento da eficcia clnica Aumento da taxa de resposta objetiva de 39% etaxa de sobrevida de 22 meses vs19% e 16 meses,respectivamente, nos regimes sem ajuste de dose

Tabela 1. Estudos clnicos avaliando a exposio ao 5-FU e resultados teraputicos em cncer colorretal


8/10

278



CONCLUSO

Existem evidncias clnicas e laboratoriais de umarelao entre a exposio sistmica ao 5-FU e as respostas

teraputicas no tratamento do cncer colorretal, sendoque reas sob a curva concentrao-tempo entre 20a 25 mg.h/L permitem um adequado balano entre

maximizao da eficcia e reduo da toxicidade. ambm, possvel avaliar a atividade da enzima DPD previamente

ao tratamento com 5-FU para identificar os pacientes emrisco de toxicidade grave. Mtodos analticos baseados

em CLAE esto disponveis para determinar 5-FU emplasma de forma confivel, permitindo a disseminao do

monitoramento teraputico desse frmaco. Dessa forma, possvel desenvolver regimes teraputicos individualizados

de 5-FU no cncer colorretal, com impactos significativosnos resultados teraputicos.

CONTRIBUIES

odos os autores contriburam na concepo eplanejamento, obteno e anlises dos dados, bem como

na redao e reviso do manuscrito.

Declarao de Conflito de Interesses: Nada a Declarar.

REFERNCIAS

1. Instituto Nacional de Cncer Jos Alencar Gomes daSilva. Estimativa2012: incidncia de cncer no Brasil.

Rio de Janeiro: INCA; 2011. 122p.2. Santos C, Mello E. Manual de cirurgia oncolgica. 2 ed.

So Paulo: Tecmed; 2008. 1224 p.

3. Ychou M, Duffour J, Kramar A, Debrigode C, GourgouS, Bressolle F, et al. Individual 5-FU dose adaptation inmetastatic colorectal cancer: results of a phase II studyusing a bimonthly pharmacokinetically intensifiedLV5FU2 regimen. Cancer Chemother Pharmacol 2003;52(4): 282-90. Epub 2003 Jun 19.

4. Alnaim L. Individualization of 5-Fluorouracil in theTreatment of Colorectal Cancer. SRX Pharmacology2010; 2010: 1-12. doi:10.3814/2010/352491.

5. Breda M, Baratt S. A review of analytical methods for thedetermination of 5-fluorouracil in biological matrices. AnalBioanal Chem 2010; 397(3): 1191-201. Epub 2010 Apr 11.

6. Malet-Martino M, Martino R. Clinical studies of threeoral prodrugs of 5-fluorouracil (capecitabine, UFT, S-1):a review. Oncologist 2002;7(4): 288-323.

7. Blaschke M, Cameron S, Emami K, Blumberg J, WegnerU, Nischwitz M, et al. Measurement of 5-FU plasmalevels in patients with advanced cancer: correct approachto practical procedures is essential. Int J Clin PharmacolTher 2011; 49(1): 83-5.

8. Saif MW, Choma A, Salamone SJ, Chu E.Pharmacokinetically guided dose adjustment of5-fluorouracil: a rational approach to improvingtherapeutic outcomes. J Natl Cancer Inst 2009; 101(22):1543-52. Epub 2009 Oct 19.

9. Gamelin E, Boisdron-Celle M, Gurin-Meyer V, DelvaR, Lortholary A, Genevieve F, et al. Correlation between

uracil and dihydrouracil plasma ratio, fluorouracil (5-FU)pharmacokinetic parameters, and tolerance in patients

with advanced colorectal cancer: A potential interest forpredicting 5-FU toxicity and determining optimal 5-FUdosage. J Clin Oncol 1999;17(4): 1105.

10. Cordier PY, Nau A, Ciccolini J, Oliver M, Mercier C,Lacarelle B, et al. 5-FU-induced neurotoxicity in cancerpatients with profound DPD deficiency syndrome:a report of two cases. Cancer Chemother Pharmacol2011;68(3):823-6.

11. Capitain O, Asevoaia A, Boisdron-Celle M, PoirierAL, Morel A, Gamelin E. Individual Fluorouracil Dose

Adjustment in FOLFOX Based on PharmacokineticFollow-Up Compared With Conventional Body-Area-Surface Dosing: A Phase II, Proof-of-Concept Study.Clin Colorectal Cancer 2012; 11(4): 263-7. Epub 2012

Jun 9.

12. Park SH, Sung JY, Han SH, Baek JH, Oh JH, BangSM, et al. Oxaliplatin, folinic acid and 5-fluorouracil(FOLFOX-4) combination chemotherapy as second-linetreatment in advanced colorectal cancer patients withirinotecan failure: a Korean single-center experience. Jpn

J Clin Oncol 2005;35(9):531-5. Epub 2005 Jul 18.

13. Pasetto LM, Jirillo A, Iadicicco G, Rossi E, Paris MK,

Monfardini S. FOLFOX versus FOLFIRI: a comparisonof regimens in the treatment of colorectal cancermetastases. Anticancer Res 2005; 25(1B): 563-76.

14. Teufel A, Steinmann S, Siebler J, Zanke C, Hohl H,Adami B, et al. Irinotecan plus folinic acid/continuous5-fluorouracil as simplified bimonthly FOLFIRI regimenfor first-line therapy of metastatic colorectal cancer. BMCCancer 2004 4: 38.

15. Mitry E, Douillard JY, Van Cutsem E, Cunningham D,Magherini E, Mery-Mignard D, et al. Predictive factorsof survival in patients with advanced colorectal cancer:an individual data analysis of 602 patients included in

irinotecan phase III trials. Ann Oncol 2004; 15(7): 1013-7.

16. Popov IP, Jelic SB, Matijasevic MM, Grbic B, BabicDR. Mayo regimen plus three different second-linechemotherapy regimens in sequential therapy in patients

with advanced colorectal cancer (ACRC). J Exp ClinCancer Res 2004; 23(3): 395-401.

17. Yang CG, Ciccolini J, Blesius A, Dahan L, Bagarry-Liegey D, Brunet C, et al. DPD-based adaptive dosingof 5-FU in patients with head and neck cancer: impacton treatment efficacy and toxicity. Cancer ChemotherPharmacol 2011; 67(1): 49-56. Epub 2010 Mar 5.


9/10

279



27. Gamelin E, Delva R, Jacob J, Merrouche Y, Raoul JL,Pezet D, et al. Individual fluorouracil dose adjustmentbased on pharmacokinetic follow-up compared withconventional dosage: results of a multicenter randomizedtrial of patients with metastatic colorectal cancer. J ClinOncol 2008; 26(13): 2099-105.

28. Kaldate RR, Haregewoin A, Grier CE, HamiltonSA, McLeod HL. Modeling the 5-fluorouracil areaunder the curve versus dose relationship to develop apharmacokinetic dosing algorithm for colorectal cancerpatients receiving FOLFOX6. Oncologist 2012; 17(3):296-302. Epub 2012 Mar 1.

29. Alsarra IA, Alarifi MN. Validated liquid chromatographicdetermination of 5-fluorouracil in human plasma. JChromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2004;804(2): 435-9.

30. Dporte R, Amiand M, Moreau A, Charbonnel C, CampionL. High-performance liquid chromatographic assay withUV detection for measurement of dihydrouracil/uracil ratio

in plasma. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci2006; 834 (1-2): 170-7. Epub 2006 Mar 20.

31. Beumer JH, Boisdron-Celle M, Clarke W, Courtney JB,Egorin MJ, Gamelin E, et al. Multicenter evaluation ofa novel nanoparticle immunoassay for 5-fluorouracil onthe Olympus AU400 analyzer. Ther Drug Monit 2009;31(6): 688-94.

32. Joullia JM, Pinguet F, Grosse PY, Astre C, Bressolle F.Determination of 5-fluorouracil and its main metabolitesin plasma by high-performance liquid chromatography:application to a pharmacokinetic study. J ChromatogrB Biomed Sci Appl 1997; 692(2): 427-35.

33. Loos WJ, de Bruijn P, van Zuylen L, Verweij J, NooterK, Stoter G, et al. Determination of 5-fluorouracil inmicrovolumes of human plasma by solvent extraction andhigh-performance liquid chromatography. J ChromatogrB Biomed Sci Appl 1999; 735(2): 293-7.

34. Kosovec JE, Egorin MJ, Gjur ich S , Beumer JH.Quantitation of 5-fluorouracil (5-FU) in human plasmaby liquid chromatography/electrospray ionizationtandem mass spectrometry. Rapid Commun MassSpectrom 2008; 22(2): 224-30.

35. Casale F, Canaparo R, Muntoni E, Serpe L, Zara GP,

Della Pepa C, et al. Simultaneous HPLC determination

of 5-fluorouracil and its metabolites in plasma of cancer

patients. Biomed Chromatogr 2002; 16(7): 446-52.

18. Roque VMN, Forones NM. Evaluation of the toxicityand quality of life in patients with colorectal cancertreated with chemotherapy. Arq. gastroenterol 2006;43(2): 94-101.

19. Lee A, Ezzeldin H, Fourie J, Diasio R. Dihydropyrimidinedehydrogenase deficiency: impact of pharmacogeneticson 5-fluorouracil therapy. Clin Adv Hematol Oncol

2004; 2(8): 527-32.20. van Staveren MC, Theeuwes-Oonk B, Guchelaar HJ,

van Kuilenburg AB, Maring JG. Pharmacokinetics oforally administered uracil in healthy volunteers and inDPD-deficient patients, a possible tool for screening ofDPD deficiency. Cancer Chemother Pharmacol 2011;68(6): 1611-7. Epub 2011 May 18.

21. Loganayagam A, Arenas-Hernandez M, Fairbanks L, Ross P,Sanderson JD, Marinaki AM. The contribution of deleteriousDPYD gene sequence variants to fluoropyrimidine toxicityin British cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol2010; 65(2): 403-6. Epub 2009 Oct 1.

22. Schwab M, Zanger UM, Marx C, Schaeffeler E, Klein K,Dippon J, et al. Role of genetic and nongenetic factors forfluorouracil treatment-related severe toxicity: a prospectiveclinical trial by the German 5-FU Toxicity Study Group.

J Clin Oncol 2008; 26(13): 2131-8. Epub 2008 Feb 25.

23. Afzal S, Jensen SA, Vainer B, Vogel U, Matsen JP,Srensen JB, et al. MTHFR polymorphisms and 5-FU-based adjuvant chemotherapy in colorectal cancer. AnnOncol 2009; 20(10): 1660-6.

24. Afzal S, Gusella M, Vainer B, Vogel UB, Andersen JT,Broedbaek K, et al. Combinations of polymorphismsin genes involved in the 5-Fluorouracil metabolismpathway are associated with gastrointestinal toxicity inchemotherapy-treated colorectal cancer patients. ClinCancer Res 2011;17 (11): 3822-9.

25. Gusella M, Frigo AC, Bolzonella C, Marinelli R, BarileC, Bononi A, et al. Predictors of survival and toxicityin patients on adjuvant therapy with 5-fluorouracil forcolorectal cancer. Br J Cancer 2009;100(10):1549-57.Epub 2009 Apr 21.

26. Sohn KJ, Croxford R, Yates Z, Lucock M, Kim YI.Effect of the methylenetetrahydrofolate reductase C677Tpolymorphism on chemosensitivity of colon and breastcancer cells to 5-fluorouracil and methotrexate. J NatlCancer Inst 2004; 96(2): 134-44.


10/10

280



Abstract

Introduction:5-FU is an antimetabolite widely used in the treatment of colorectal cancer, presenting a significantinterindividual variability in both therapeutic response and occurrence of toxicity, which may be attributed to its

variable pharmacokinetics. Objectives:Te purpose of this study is to review the clinical and laboratory aspectsof the pharmacokinetic individualization of 5-FU dose regimens in colorectal cancer. Method:It was performed a

bibliographic search on the databases PubMed, Periodicals Capes, SciElo, Medline and Bireme, including studiespublished since 1997. Search key-words were 5-Fluorouracil; Pharmacokinetic individualization; Colorectal cancer;

Terapeutic drug monitoring, both in English and Portuguese. Results:Tere are evidences of a relationship betweenthe systemic exposure to 5-FU and treatment responses, with an area under the concentration-time curve of 20-

25 mg.h/L representing a compromise between efficacy maximization and toxicity reduction. It is also possible toevaluate the DPD enzyme activity prior to 5-FU treatment through phenotypic methods, identifying patients at risk

of severe toxicity. Analytical methods based on high performance liquid chromatography are available to measure5-FU concentrations in plasma, allowing the dissemination of therapeutic drug monitoring in 5-FU treatments.

Conclusion:Pharmacokinetics individualization allows the tailoring of personalized 5-FU therapeutic regimens incolorectal cancer, with significant impacts on the results of the therapy.

Key words: Colorectal Neoplasms; Pharmacokinetics; Antineoplastc Agents-therapeutic use; Antineoplastc Agentsadverse effects; Drug Terapy

ResumenIntroduccin:El 5-Fluoruracil (5-FU) es un antimetablito ampliamente utilizado en el tratamiento del cncer

colorrectal, con significativa variabilidad en la respuesta teraputica y en la ocurrencia de toxicidad asociada a sufarmacocintica variable. Objetivo:Revisar los aspectos clnicos y laboratoriales de la individualizacin farmacocintica

de los tratamientos con 5-FU en pacientes con cncer colorrectal. Mtodo: Se realiz una revisin de literatura enlas bases de datos PubMed, Peridicos Capes, SciElo, Medline y Bireme. Se incluyeron estudios publicados a partir

de 1997, con las palabras clave 5-Fluoruracil; individualizacin farmacocintica; cncer colorrectal; monitoreoteraputico de frmacos. Resultados:Existen evidencias de una relacin entre la exposicin sistmica al 5-FU y las

respuestas teraputicas en el tratamiento, siendo que reas bajo la curva concentracin-tiempo entre 20 y 25 mg.h/Lpermiten un adecuado balance entre maximizacin de la eficacia y reduccin de la toxicidad. ambin, es posible

evaluar la actividad de la enzima dihidropirimidina desidrogenasis (DPD) previamente al tratamiento con 5-FU atravs de mtodos fenotpicos, identificando los pacientes en riesgo de toxicidad grave. Mtodos analticos basados

en cromatografa lquida de alta eficiencia estn disponibles para determinar 5-FU en plasma de manera fiable,permitiendo la diseminacin del monitoreo teraputico de este frmaco. Conclusin:A travs de la individualizacinfarmacocintica es posible desarrollar regmenes teraputicos de 5-FU personalizados en el cncer colorrectal, con

impactos significativos en los resultados teraputicos.Palabras clave: Neoplasias ColorrectalesFamacocintica; Antineoplsicos-uso teraputico; Antineoplsicos-efctos

adversos; Quimioterapia

15 Individualizacao Farmacocinetica Das Doses de 5 Fluoruracil No Cancer Colorretal

Documents

Transcript of 15 Individualizacao Farmacocinetica Das Doses de 5 Fluoruracil No Cancer Colorretal