1

1. Perceber o interesse e as limitações inerentes aos modelos farmacocinéticos

Para uma descrição adequada da evolução temporal dos níveis do fármaco recorre-se a modelos nos quais se

expressam matematicamente as velocidades dos diferentes processos e que levam a equações que permitem

descrever e predizer as quantidades/concentrações do fármaco no corpo em função do tempo. Nota: Os

modelos compartimentais são os mais utilizados.

O número de parâmetros necessários para descrever um modelo dependerá da complexidade dos

processos implicados e da via de administração considerada;

Por outro lado, devido ao facto da determinação dos parâmetros ser feita a partir da informação

proveniente de pares de valores de concentração vs tempo, a limitação do número de dados

disponíveis é determinante sempre e quando se pretenda uma determinação fiável de parâmetros

farmacocinéticos.

Um compartimento representa uma fracção de material biológico no qual se supõe um fármaco

uniformemente distribuído e no qual apresenta as mesmas propriedades cinéticas.

Assim, um compartimento tende a agrupar zonas orgânicas semelhantes mas, na realidade, trata-se

apenas de um conceito cinético cuja entidade não é necessariamente fisiológica no sentido estrito

apesar de abarcar zonas com constantes cinéticas semelhantes.

Têm como principais funcões:

1) Prever concentrações plasmáticas, tecidulares e urinárias associadas a qualquer regime

medicamentoso;

2) Calcular o regime de classificação óptimo para cada doente, permitindo a individualização posológica;

3) Avaliar uma possível acumulação no organismo do fármaco e/ou dos seus metabolitos;

4) Correlacionar concentrações de fármaco com o efeito farmacológico e/ou toxicológico;

5) Avaliar diferenças na biodisponibilidade e bioequivalência das formulações;

6) Explicar interacções farmacológicas

É de realçar que os modelos farmacocinéticos, independentemente da sua complexidade, são apenas

simplificações dos sistemas biológicos, desta forma deverá existir precaução na sua aplicação especialmente

se não foram devidamente validados.

2. Diferenciar farmacocinética linear e não linear

Modelo farmacocinético linear- Se todos os processos de transferência/reacção do modelo proposto forem

processos de ordem 1, isto é, se as velocidades de transferência/reacção forem directamente proporcionais à

concentração ou à diferença de concentrações entre os compartimentos.

2

A linearidade de um modelo farmacocinético é demonstrada pela relação linear existente entre a

dose administrada pela via intravenosa e a concentração plasmática observada num determinado

momento a área sob a curva da concentração plasmática em função do tempo.

Se a dose for duplicada ou triplicada, a concentração plasmática, num determinado momento (ou a

área sob a curva) aumentará proporcionalmente.

A equação representa a taxa de variação da concentração do fármaco no sangue ou plasma ao

longo do tempo e Kel é a constante de velocidade de eliminação de 1ªordem do corpo.

As equações das taxas são escritas em relação à quantidade de fármaco num compartimento especial.

Modelo farmacocinético não-linear

Quando a velocidade de transferência/reacção é de ordem 0 o modelo é não linear Deixa de existir relação

linear entre a dose administrada e a área sob a curva da concentração plasmática em função do tempo

(ex.:saturação das enzimas de biotransformação). A taxa não está, portanto relacionada linearmente com a

concentração.

1. No caso de saturação de uma via metabólica: a área sob a curva concentração plasmática - tempo

aumenta não-linearmente com a dose e, muitas vezes, apresenta um acentuado aumento nas concentrações

plasmáticas que pode conduzir a toxicidade.

2. No caso de elevada afinidade às proteínas do plasma: a concentração total do fármaco no plasma

também aumenta e a fracção de fármaco livre pode aumentar porque o local de ligação plasmático está

saturado. Acima do nível de saturação de ligação, ocorre a distribuição não-linear que pode levar à toxicidade.

Não relacionado à não-linearidade está o caso em que um segundo fármaco pode ser administrado com

afinidade para o mesmo sítio de ligação, levando à deslocação do fármaco ligado e aumentar marcadamente

a concentração de fármaco livre e também levar à toxicidade (ex: varfarina e outros fármacos

anticoagulantes)

3. Aprender a calcular a AUC

Método 1: estimativa numérica simples da área pela “regra do trapézio”.

A vantagem deste método é que apenas requer uma simples extensão de uma tabela com dados

experimentais.

Outros métodos envolvem uma enorme complexidade numérica ou equações convenientes para as

observações e cálculo da área por integração da equação adaptada.

Caso geral

Considere os dados concentração no sangue-tempo (as duas primeiras colunas da tabela A-1) obtidos após a

administração oral de 50mg de fármaco. Qual a AUC?

3

Tabela A-1 – Cálculo da AUC total usando a regra do trapézio ; Fig. A-1 – Gráfico dos dados concentração-

tempo da tabela A1.

Se se desenhar uma linha a partir da concentração na primeira hora (7mg/L) até ao eixo do tempo, a área

pintada entre o tempo zero e a primeira hora é um trapézio com uma área dada pelo produto da

concentração média e o intervalo de tempo. Obtida pela adição das concentrações no início e no fim do

intervalo de tempo e dividindo por 2.

Como no primeiro intervalo as concentrações correspondentes são 0 e 7 mg/L e o intervalo de tempo é 1h,

obtém-se:

1h L/mg

2

7 0 AUC

1

Ou, AUC1 = 3,5 mg.h/L

Neste exemplo, a concentração no tempo zero é 0. Se o fármaco fosse dado como um bólus intravenoso (IV),

a concentração no tempo zero teria de ser o valor extrapolado, C(0).

A área sob a curva em cada intervalo de tempo pode ser obtida numa maneira análoga à mostrada

anteriormente. A AUC total de todos os tempos é dada por: AUC total = soma das áreas individuais.

Neste exemplo a AUC total é 26,6mg.h/L. Usualmente, a AUC total representa a área sob a curva desde o

tempo zero até ao infinito. Na prática, o tempo infinito é considerado o tempo após o qual a área é

insignificante.

Caso especial

Bólus intravenoso: num declive da concentração plasmática monoexponencial, a AUC total é calculada

mais rapidamente pela divisão da concentração extrapolada no tempo zero (C(0)) pela constante de

eliminação (k).

Por exemplo, se C(0) for 100mg/L e k for 0,1h-1, a AUC total seria 1000mg.h/L.

A AUC total é dada por:

Mas C = C(0) . e-kt, e como C(0) é uma constante, segue-se que:

Pela integração entre o tempo 0 e o infinito obtemos:

Quando o declive é logarítmico: o método numérico usado para calcular a AUC pela regra trapezoidal

assume uma relação linear entre observações. Frequentemente, durante o declínio da concentração de

Área do trapézio dentro

do primeiro intervalo Concentração média no

primeiro intervalo

Intervalo de tempo

4

fármaco, a queda é exponencial. Assim, o método mais rigoroso para calcular a área durante o declínio é o log

da regra do trapézio.

Considerarando duas observações consecutivas C(ti) e C(ti+1) aos tempos ti e ti+1 respectivamente. Estas

observações estão relacionadas por:

Onde ki é a constante que permite que a concentração diminua de forma exponencial

de C(ti) para C(ti+1) no intervalo de tempo ti+1 - ti, ou seja, Δti. O valor de ki é dado

colocando o log em ambos os lados da equação anterior e rearranjando-a.

A AUC durante um intervalo de tempo Δti é a diferença entre as áreas totais desde o ti até o infinito e desde

ti+1 até ao infinito, respectivamente. Pode-se então concluir que:

E por uma substituição apropriada de ki na equação anterior obtém-se:

Este cálculo é depois repetido para todas as equações que fiquem

antes do pico da concentração.

Na prática uma maior discrepância aparece entre o método acima descrito e o que utiliza a regra

trapezoidal (linear) apenas quando observações consecutivas diferem para mais do dobro.

4. Entender os princípios subjacentes à análise farmacocinética compartimental

4.1 Entender a noção de compartimento e as propriedades respectivas. Diferenciar modelo

compartimental linear e não linear.

Modelos Compartimentais

Consideram o organismo como sendo constituído por um ou mais compartimentos reversivelmente ligados

entre si e baseiam-se em sistemas físico-químicos de transferência de matéria, regidos por constantes de

velocidade. É assumida para cada compartimento uma incorporação (entrada de fármaco no compartimento)

instantânea e homogénea cujo resultado se traduz na existência de uma concentração que, para qualquer

ponto do mesmo, é representativa do resto do compartimento.

O modelo compartimental mais simples é aquele que considera o organismo como um

compartimento único modelo monocompartimental.

O organismo pode ser dividido em vários compartimentos (modelos bicompartimentais, …,

multicompartimentais), nos quais o fármaco apresenta um comportamento cinético diferente.

Na prática clínica, utilizam-se essencialmente os modelos mono e bicompartimentais os modelos mais

complexos são de difícil aplicação.

Geralmente, os processos cinéticos considerados são do tipo linear, embora seja possível incluir termos ou

elementos matemáticos que descrevem processos cinéticos não-lineares implicados na disposição de fármaco

no organismo (ex. metabolismo de acordo com a equação de Michaelis-Menten).

Propriedades de um Compartimento Farmacocinético Clássico

Cinética homogénea um compartimento contém tecidos agrupados de acordo com propriedades

cinéticas semelhantes permitindo ao fármaco uma rápida distribuição reversível entre os tecidos.

5

As barreiras entre os compartimentos, (representadas pelas

setas na figura), são limitadas pela difusão e podem representar

o transporte através de barreiras anatómicas (ex.: epitélio do

TGI ou os glomérulos no rim), conversão metabólica, ou, se

desconhecido, o transporte para dentro ou fora de um grupo de

tecidos com diferentes propriedades cinéticas.

Os compartimentos encontram-se relacionados por constantes

de primeira ordem. As constantes de saída e entrada podem ser

de ordem zero.

Compartimento

É definido por sectores aquosos que ocupam um determinado volume

(V) e que contêm uma quantidade determinada de fármaco (Q). Assim, a

concentração de fármaco (C) no compartimento é dada por: C = Q/V.

Uma representação esquemática de um compartimento pode ser feita

mediante um quadrado/rectângulo com setas que indicam a

entrada/saída do fármaco. Exemplo: representação de um

compartimento com saída do fármaco de acordo com uma

cinética de 1ª ordem será a seguinte: , sendo k a constante de

velocidade de primeira ordem.

Atenção: nem sempre um compartimento engloba uma entidade

fisiológica, tratando-se de uma unidade conceptual, e zonas próximas e relacionadas do organismo podem

pertencer a compartimentos diferentes.

Modelos Farmacocinéticos Lineares e Não-Lineares

Modelo Farmacocinético Linear- Os processos cinéticos respondem a uma cinética de 1ª ordem.

Desta forma, os valores dos parâmetros farmacocinéticos não devem variar com a dose.

A linearidade de um modelo farmacocinético é demonstrada pela relação linear existente entre a dose

administrada pela via intravenosa e a concentração do fármaco num determinado momento a área sob a

curva da concentração plasmática em função do tempo.

Modelo Farmacocinético Não – Linear- A velocidade de transferência/reacção é de ordem 0 e o modelo é não

linear.Observa-se que ao variar a dose de um fármaco, o valor de um ou mais parâmetros farmacocinéticos

varia e a concentração num determinado momento não é directamente proporcional à variação da dose.

FIGURE 1.1 The three most commonly used pharmacokinetic

models in explaining the pharmacokinetic behavior of drugs.

The symbols C, P, S, and D represent central, peripheral,

shallow, and deep compartments, whereas the first-order

rate constants, symbolized by kij, represent drug transport

from compartment i to compartment j. DIV, ka, and k0

represent a bolus IV dose, the absorption rate constant, and

constant rate infusion, respectively.

6

4.2 Conhecer os principais tipos de modelos farmacocinéticos compartimentais: modelos

monocompartimentais e modelos multicompartimentais (ênfase particular nos modelos

bicompartimentais)

Modelos Farmacocinéticos Compartimentais Lineares

Um compartimento pode ser constituído por um conjunto de órgãos ou de tecidos, que têm quase o mesmo

débito sanguíneo e a mesma afinidade pelo princípio activo.

Modelo Farmacocinético Monocompartimental

Assume-se que o fármaco se distribui de forma instantânea e homogénea no espaço fisiológico acessível

não supõe que em qualquer instante exista a mesma concentração de fármaco em todos os tecidos, mas sim

que qualquer alteração na concentração plasmática reflecte quantitativamente alterações de níveis

tecidulares de fármaco. Considera o organismo como compartimento único de carácter fundamentalmente

aquoso.

Exemplo 1. Supondo-se um fármaco que, devido às suas características físico-químicas, não é capaz de

atravessar o endotélio capilar, ficando a sua distribuição restringida à corrente circulatória. Neste caso, o

modelo monocompartimental representaria a corrente sanguínea, assumindo-se que a distribuição do

fármaco é instantânea em todo o seu volume após a administração.

Exemplo 2. Fármaco que após a sua administração intravenosa, distribui-se também no líquido intersticial; o

modelo monocompartimental neste caso representaria tanto a corrente sanguínea como o liquido intersticial.

Este modelo após administração pela

via intravenosa, comporta apenas

uma constante de velocidade:

velocidade de eliminação (ke).

A diminuição da quantidade (Q) do

princípio activo, ou a diminuição da

concentração (C), é função desta

constante de velocidade de

eliminação.

No caso de uma administração

extravascular, é necessário

introduzir uma segunda constante de

velocidade: constante de velocidade

de absorção (ka).

A equação que descreve a

concentração em função do tempo

contém dois termos exponenciais, um representando a absorção e o outro a eliminação.

7

A principal característica deste modelo é o facto de se considerar instantânea a distribuição do fármaco.

Desta forma, a representação esquemática deste modelo é a seguinte:

A equação de velocidade de eliminação do fármaco é a seguinte:

Dividindo ambos os membros por Vd, obtém-se a expressão da velocidade em função da concentração do

fármaco no compartimento:

Quando a administração é extravascular, existe uma fase durante o qual se absorve fármaco. O modelo,

neste caso, é o seguinte:

Qa – quantidade de fármaco que permanece no local de absorção num determinado momento, após a

administração; Ka – constante de absorção (que se supõe ser de primeira ordem)

Neste caso a equação da variação da quantidade de fármaco no organismo:

ka . Qa -representa a velocidade de absorção do fármaco; e kel . Q - velocidade de eliminação.

Modelo Farmacocinético Bicompartimental

Modelo constituído por dois compartimentos apresenta boa capacidade predictiva para uma grande

quantidade de fármacos mas peca pelo número de concentrações necessárias para uma correcta

determinação dos parâmetros que o caracterizam.

Ao contrário do que acontecia com o modelo monocompartimental, não se assume a existência de um

equilíbrio instantâneo na distribuição do fármaco a todos os tecidos ao qual ele tem capacidade de acesso.

Assim, considera-se a existência de:

Compartimento central (Q1): inclui o sangue e todos os tecidos fortemente irrigados e que se caracteriza por

um volume específico (Vc – volume do compartimento central).

Compartimento periférico (Q2): agrupa os tecidos menos acessíveis ao fármaco;caracterizado por um volume

aparente de distribuição diferente (Vp – volume do compartimento periférico).

O equilíbrio entre os compartimentos central e periférico é regulado por microconstantes de transferência k12

e k21, que por sua vez, dependem das propriedades físico-quimicas do fármaco:

k12 : caracteriza a velocidade de distribuição do compartimento central para o periférico

k21: caracteriza a velocidade de distribuição do compartimento periférico para o central.

A constante de velocidade de eliminação do compartimento central é representada por k10.

Div – dose de fármaco administrada por via intravenosa

Vd – volume de distribuição do fármaco

C – concentração do fármaco no compartimento num determinado

momento

Q – quantidade de fármaco no compartimento nesse mesmo momento

Kel – constante de eliminação (primeira ordem)

Qel – quantidade de fármaco eliminada

8

A equação que descreve a concentração

plasmática em função do tempo contém os

expoentes α e β, que são macroconstantes,

ou constantes híbridas, que compreendem

as microconstantes k12, k21 e k10.

Uma vez alcançado o equilíbrio de

distribuição entre ambos os

compartimentos, completa-se dessa forma

a denominada fase α ou fase de rápida

disposição; no caso da eliminação ser linear

(mais frequente), esta irá decorrer de

acordo com um processo

monoexponencial, o que indica uma

homogeneidade cinética em todos os

fluidos e tecidos do organismo (fase β ou

fase de lenta disposição).

O esquema que representa este modelo é o seguinte:

A equação da variação da quantidade de fármaco no compartimento central:

Caso a administração seja feita por via extravascular e a absorção seja de 1ª

ordem, o modelo é o seguinte:

A equação de velocidade é a seguinte:

Apesar de se poderem aplicar modelos bem mais complexos (com três ou mais compartimentos), na prática, o

modelo bicompartimental permite uma adequada descrição farmacocinética da maioria dos fármacos.

Qc- quantidade de fármaco existente no comp. Central

Vc- volume do comp. Central

Qp- quantidade de fármaco existente no comp. Periférico

K12- constante de distribuição do fármaco desde o comp. central até ao

comp. periférico

K21- constante de distribuição do fármaco desde o comp. periférico até

ao comp. central

Kel- constante de eliminação

9

Modelos Farmacocinéticos Compartimentais Não Lineares

Os processos de absorção, distribuição e eliminação dos fármacos não são sempre de 1ª ordem, e em alguns

casos podem tratar-se de processos saturáveis.

A absorção pode ter lugar mediante um processo activo de transporte.

A distribuição pode ser afectada pela natureza saturável da união do fármaco às proteínas

plasmáticas, a união saturável aos tecidos e o transporte saturável através das membranas celulares.

A eliminação pode ser afectada pela união saturável às proteínas plasmáticas ou pela natureza dos

mecanismos próprios de eliminação que respondem a cinéticas de Michaelis-Menten, como a

secreção tubular passiva e o metabolismo.

Na maioria dos casos, a não linearidade deve-se a um processo de eliminação saturável com cinética de

Michaelis-Menten. Assim:

Modelo monocompartimental Modelo bicompartimental

Dado que as equações de velocidade estão expressas em função da quantidade de fármaco no organismo

(modelo monocompartimental) ou no compartimento central (modelo bicompartimental), a constante de

Michaelis (Km) tem, nestas equações, unidades de massa e Vm, unidades de massa x tempo-1.

4.3 Entender o porquê da larga aplicação do modelo monocompartimental na clínica.

A principal vantagem do modelo monocompartimental reside na sua boa capacidade preditiva aliada a uma

simplicidade matemática, embora não lhe possa ser atribuída qualquer tipo de realidade fisiológica. Mais

usada também devido à escassez de informação disponível-> neste modelo qualquer alteração na

concentração plasmática reflecte quantitativamente alterações de níveis tecidulares de fármaco.

Apesar da biofase residir nos tecidos (podendo ou não residir no compartimento central), as concentrações

plasmáticas foram escolhidas para a medição devido à facilidade de amostragem e porque são referência para

uma dose apropriada, através do estabelecimento da janela terapêutica.

10

5. Estudar a farmacocinética de dose única mediante a administração intravenosa rápida (tipo

bólus), administração intravenosa contínua (perfusão contínua) e administração extravascular.

5.1 Entender a aplicação do modelo farmacocinético monocompartimental para descrever a

cinética da administração intravenosa rápida (tipo bólus) de fármacos: curva da concentração

plasmática em função do tempo, estimação dos parâmetros farmacocinéticos e o seu significado.

Ct – concentração plasmática ao tempo t; D – dose administrada

Vd – volume de distribuição; Ke – constante de velocidade de eliminação

Constante de eliminação

Geralmente, o fármaco parental ou activo é medido no compartimento vascular.

A remoção total ou eliminação do fármaco parental do compartimento vascular é afectado pelo

metabolismo (biotransformação) e excreção.

A constante de eliminação representa a soma de cada um destes processos:

Cada um destes processos tem a sua própria constante de eliminação.

A expressão para a figura 3.1 é:

Justificação para o uso clínico do modelo monocompartimental, em vez do modelo multicompartimental,

teoricamente mais correcto:

1. O fármaco distribui-se rapidamente apenas para os tecidos perfundidos e fluidos circulantes localizados no

compartimento central (ex. fármacos hidrofílicos, como as penicilinas e as cefalosporinas)

2. O fármaco distribui-se tanto para os tecidos centrais como periféricos; contudo, a concentração do fármaco

no compartimento periférico encontra-se abaixo da janela terapêutica (ex. aminoglicosídeos)

3. O fármaco distribui-se ao compartimento periférico em concentrações significativas. Ignorando a

distribuição nos compartimentos periféricos e utilizando as equações do modelo monocompartimental, o

erro encontra-se dentro dos limites aceitáveis )ex. teofilina).

DB – fármaco no corpo no tempo t

D0B – fármaco no corpo no tempo t=0

Km – taxa de 1ª ordem do processo de metabolismo

Ke – taxa de 1ª ordem do processo de excreção

Parâmetros derivados:

Semi-vida de eliminação:

Clearance:

11

Esta expressão mostra que a taxa de eliminação do fármacono corpo é

um processo de 1ª ordem. A sua integração é:

A equação 3.3 também pode ser expressa por:

Volume de distribuição aparente

Representa o volume que deve ser considerado para estimar a

quantidade de fármaco no corpo a partir da concentração do fármaco encontrada no compartimento

de amostra. É também o volume aparente (VD) no qual o fármaco está dissolvido (equação 3.5)

A quantidade de fármaco no corpo não é determinada directamente. Em vez disso, uma amostra de

sangue é colhida em intervalos periódicos e analisada a concentração de fármaco.

O VD relaciona a concentração de fármaco no plasma (Cp) e a quantidade de fármaco no corpo (DB):

Substituindo na equação 3.3:

A equação 3.6 também pode ser expressa por:

EXEMPLO: Exactamente 1g de fármaco é dissolvido num volume de água desconhecido. Após o ensaio, a

concentração nesta solução é 1 mg/mL. Qual é o volume original desta solução?

O volume original da solução pode ser obtido pela seguinte proporção e lembrando que 1g = 1000mg

Portanto, o volume original é 1000 mL ou 1 L.

Se no exemplo acima o volume de solução fosse 1L e a concentração da solução 1 mg/mL, para calcular a

quantidade total de fármaco presente:

Portanto, a quantidade total de fármaco presente na solução é 1000 mg ou 1 g.

Do exemplo anterior, se o volume de solução no qual o fármaco está dissolvido e a concentração do fármaco

na solução fossem conhecidos, a concentração total de fármaco presente na solução podia ser calculada.

Esta relação entre a concentração de fármaco, volume e a concentração total de fármaco presente é dada

pela seguinte expressão:

O corpo pode ser considerado um sistema de volume constante. Assim, o volume de distribuição aparente

para um dado fármaco é geralmente constante.

Cp – concentração do fármaco no plasma no tempo t

C0p – concentração do fármaco no plasma no tempo t=0

12

Cálculo do volume de distribuição (eq.3.8)

Quando determinado por extrapolação, C0p, representa a concentração

instantânea de fármaco (concentração do fármaco a t=0) após o fármaco

ter tempo para se equilibrar no corpo.

A dose de fármaco dada por bólus IV (injecção IV rápida) representa a

quantidade de fármaco no corpo, D0B, a t=0.

Porque C0p e D0

B são conhecidos a t=0, o volume aparente de distribuição,

VD, pode ser calculado a partir da expressão 3.8.

O volume aparente de distribuição, VD, pode também ser calculado a

partir do conhecimento da dose, constante de eliminação e AUC deste T=0 a t=∞:

A partir da expressão 3.2, a constante de eliminação do fármaco é:

Através da substituição da equação 3.5 na equação 3.2:

Após rearranjo da eq.3.10:

Como k e VD são constantes, a equação pode ser integrada:

A equação 3.12 mostra que uma pequena alteração no tempo (dt) resulta numa pequena alteração na

quantidade de fármaco no corpo, DB

, que é a área debaixo da curva de t=0 a t=∞, O é O integral representa o

usualmente estimado pela regra do trapézio.

Após integração, a equação 3.12 fica:

Rearranjada:

O cálculo do VD por esta expressão é um método independente do modelo uma vez que nenhum modelo

farmacocinético é considerado e a AUC é determinada directamente pela regra do trapézio.

Significado do volume aparente de distribuição

A equação 3.8 mostra que o VD aparente é dependente da C0p

• A partir da equação 3.8 podemos deduzir:

1. Se C0p for pequena -> o VD é alto -> O fármaco está mais concentrado no tecido extravascular

e menos concentrados no intravascular.

2. Se C0p for alta (no caso de ligação às proteínas plasmáticas ou se o fármaco permanecer na

região vascular) -> o VD é pequeno.

Expressão do VD em termos de percentagem do peso corporal:

13

1 L de volume é assumido ser equivalente ao peso de 1 Kg. Por exemplo, se o VD for 3500 mL para uma

pessoa com um peso de 70 Kg, o VD será expresso como percentagem de peso corporal da seguinte forma:

Expressando o VD em termos de percentagem do peso corporal, os valores de VD podem corresponder a

verdadeiros valores anatómicos (tabela 3.1). Contudo pode ser apenas ocasional que o valor do VD aparente

para um fármaco seja o mesmo que o volume anatómico real-> é necessária depois uma investigação para

testar esta hipótese.

Em certos casos patológicos, o

VD aparente do fármaco pode

ser alterado se a distribuição

deste for alterada:

1. Em condições edematosas (água corporal e extracelular total aumentam aumento do VD)

2. Alterações do peso corporal total e perda de massa corporal (normalmente com a idade)

Clearance do fármaco no modelo monocompartimental

• Volume de plasma que é “limpo” de fármaco por unidade de tempo ou a fracção de fármaco removido

por unidade de tempo.

Eliminação do fármaco expressa como QUANTIDADE por unidade de tempo (mg/min, mg/hr)

a) Para um processo de eliminação de ordem 0:

A expressão da taxa de eliminação do fármaco como massa

por unidade de tempo é conveniente porque a taxa é

constante (Fig. 3-4A).

b) Para um processo de eliminação de ordem 1:

O processo de eliminação não é constante e altera em

relação à concentração de fármaco no corpo.

A clearance é expressa como volume por unidade de tempo

(L/h ou mL/min) porque é constante.

Eliminação do fármaco expressa como VOLUME por

unidade de tempo

Comum na farmácia:

Fig 3-4 – Diagrama que ilustra 3 diferentes formas de eliminação do fármaco após a injecção IV de uma dose de 100 mg num volume de 10 mL

Se o valor de VD for um número grande (isto é, > 100% do

peso do corpo) então pode-se assumir que o fármaco está

concentrado em certos compartimentos do tecido. Deste

modo, o VD aparente é um parâmetro útil em considerar as

quantidades relativas do fármaco nos tecidos vascular e

extravascular.

14

Exemplo: a um paciente pode ser dada uma dose na proporção de 2 colheres de chá (teaspoonsful)

(10 mL) de um medicamento líquido diariamente (10 mg/mL), ou, em alternativa, uma dose (peso) de

100 mg do mesmo fármaco diariamente.

Uma vez que um volume constante de plasma (cerca de 120 mL/min em humanos) é filtrado através dos

glomérulos, a taxa de fármaco removido é dependente da concentração do fármaco no plasma em todos os

tempos. A clearance para um processo de 1ª ordem é constante independentemente da concentração do

fármaco porque a clearance é expressa em volume por unidade de tempo.

Matematicamente a taxa de eliminação do fármaco é semelhante à equação 3.10:

Rácio da clearance e volume de distribuição, Cl/VD

Exemplo: 100 mg de fármaco são dissolvidos em 10 mL de fluido e 10 mg do fármaco são removidos no

primeiro minuto. O processo de eliminação do fármaco pode ser descrito como:

a) mg de fármaco eliminado por minuto.

b) mL de fluído de fármaco ‘cleared’ por minuto.

c) Fracção de fármaco eliminado por minuto

Se a concentração de fármaco é Cp, a taxa de eliminação do fármaco é:

Para um processo de primeira ordem:

Equacionando as duas expressões:

Equação em termos de Cl e VD - Modelo de um compartimento.

dDB/dt– taxa de eliminação do fármaco no corpo em relação ao

tempo (mg/hr)

Cp – concentração do fármaco no plasma (mg/L)

k – constante de 1ª ordem (hr-1 ou 1/hr)

VD – volume de distribuição aparente

Cl – Clearance (L/hr , neste exemplo)

O sinal negativo refere-se à saída do fármaco do corpo

Mostra que a clearance é uma

constante porque tanto o VD como o k

são ambos constantes.

Dividindo a expressão em ambos os lados por Cp

rearranjo da equação 3.15

15

A equação 3.20 pode ser reescrita em termos de clearance e volume de distribuição pela substituição de k

por Cl/V.

Quando apenas uma amostra está disponível, isto é, Cp é conhecida a determinado tempo t após uma dose

dada, a equação não pode ser determinada sem ambiguidadade, uma vez que dois parâmetros

desconhecidos devem ser resolvidos, isto é, Cl e VD. Na prática, os valores médios para Cl e VD de um

fármaco são obtidos através de valores teóricos da população (posteriormente ajustados usando um

programa de computador). A razão Cl/VD pode ser calculada descuidando o tipo de modelo compartimental,

usando as mínimas amostras de plasma.

Practical Focus

O método cinético mais exacto para determinar o VD e a cinética de distribuição de um fármaco num paciente

é dar o fármaco por um bólus único IV. A equação de dose única IV (3.22) pode ser modificada para calcular a

constante de eliminação ou o tempo de meia vida de um fármaco num paciente quando duas amostras

plasmáticas e os seus tempos de colheita são conhecidos:

Se a primeira amostra plasmática for recolhida a t1, em vez de a t0 e corresponder à concentração plasmática

do fármaco, então C2 é a concentração ao tempo t2 e t = (t2-t1)

Rearranjando:

Na prática clínica, várias doses do fármaco podem ter sido administradas ao paciente e os tempos das doses

prévias podem não ser exactamente conhecidos.

Se o farmacêutico julgar que o fármaco no organismo está numa fase de declínio (i.e., a absorção está

completa), esta equação pode ser usada para determinar o tempo de meia vida de um fármaco num paciente

recolhendo duas amostras de plasma temporalmente afastadas e registando os tempos de recolha.

Clearance a partir de tecidos eliminadores de fármaco

Desde que esteja envolvido um processo de eliminação de primeira ordem a clearance total representa a

soma das clearances para cada órgão eliminador de fármaco:

A ClNR é principalmente devida à clearance hepática (ClH) na ausência de outras clearances não significativas

tais como a eliminação através do pulmão ou da bílis tal como se mostra na equação 3.27:

t1 = tempo da primeira colheita

c1 = concentração plasmática em t1

t2 = tempo da segunda colheita

c2= concentração plasmática em c2

Onde:

ClR - a clearance renal.

ClNR - a clearance não renal, através de

outros órgãos.

16

Alternativamente, ClT pode ser definida como a taxa de eliminação dividida pela concentração plasmática.

Rearranjando a equação 3.29, obtém-se a equação

3.30:

Onde: ClT é a constante para um fármaco específico e representa o declive da recta obtida traçando dDE/dT vs

CP.

Para fármacos que seguem uma eliminação de 1ª ordem, a taxa de eliminação é dependente da quantidade

de fármaco remanescente no corpo:

Substituindo a taxa de eliminação na equação 3.30 por kCPVD na equação 3.31 e resolvendo em ordem a ClT:

Esta equação mostra que a clearance é o produto de VD e k (similar à equação 3.19)

À medida que a concentração plasmática de fármaco diminui, dDE/dT também diminui, mas a clearence

permanece constante (desde que a taxa de eliminação seja um processo de 1ª ordem).

Para alguns fármacos, o processo de taxa de eliminação é mais complexo e para calcular certos parâmetros

farmacocinéticos como a clearance pode ser usado um método não-compartimental.

A clearance pode ser determinada directamente a partir das concentrações plasmáticas de fármaco versus

curva de tempo:

Onde, D0 – é a dose e

Nenhum modelo compartimental é assumido porque é calculada a partir da concentração

plasmática de fármaco versus a curva de tempo a partir de 0 ao usando a regra do trapézio.

Contudo para extrapolar os dados para o infinito para obter a ou é usualmente

assumida uma eliminação de primeira ordem.

Neste caso, se o fármaco segue uma cinética de modelo monocompartimental, a ClT é numericamente similar

ao produto de VD e o k obtido ajustando os dados para um modelo monocompartimental.

Cálculo de k a partir de dados da excreção urinária

O termo ke é a constante de excreção renal e Du é a quantidade de fármaco excretada na urina

Onde: DE é a quantidade de fármaco

eliminado e dDE/dT é a taxa de

eliminação.

17

A partir da equação 3.34, DB pode ser substituído por

Colocando o logaritmo natural em ambos os lados e transformando em logaritmos comuns:

Uma linha recta é obtida a partir desta equação num traçado semilogaritmico dDU/dt em relação ao tempo

(Figura 3-5 e 3-6)

O declive desta curva é igual a e y intercepta-a em

Para uma administração IV rápida DB0 é igual a dose D0. Assim, se DB

0 for conhecido, a constante de excreção

renal (ke) pode ser obtida.

ke e k podem ser determinados por este método e a constante não-renal (Knr) para qualquer via de eliminação

além da excreção renal pode ser encontrada por:

Contudo, como a eliminação do fármaco é normalmente afectada pela excreção renal e pelo metabolismo

(biotransformação) do fármaco:

A substituição de km por knr na equação 3.37 origina a equação 3.1

A taxa de excreção urinária de um fármaco (dDu/dt) não pode ser determinada experimentalmente a

qualquer instante. Assim, a taxa média de excreção urinária de um fármaco, Du / t é traçada versus o tempo

médio, t* para a amostra colhida de urina.

PROBLEMAS PRÁTICOS

1- Uma única dose IV de um AB é dada a uma mulher de 50kg com uma dose de 20 mg/kg. Amostras de

sangue e de urina foram removidas periodicamente e ensaiadas para o fármaco parental. Foram obtidos

os seguintes dados:

18

SOLUÇÃO

Configurando a seguinte tabela:

t* - ponto médio do período de colheita

t – intervalo de tempo para a colheita da amostra de

urina

Construindo um gráfico numa escala semilogaritmica de Du/t versus t*. O declive desta linha mostra-se igual a

–k /2.3. O t1/2 de eliminação é mais fácil determinar-se directamente a partir da curva e depois calculado o k a

partir:

Aqui, t1/2=1,0 hr e k = 0,693 hr-1. Um gráfico semelhante dos valores de Cp versus t pode originar uma curva

com um declive com o mesmo valor do derivado da curva anterior. Note-se que o declive da constante de

excreção log é uma função da constante de eliminação k e não da constante de excreção urinária ke (Figura 3-

6).

Um método alternativo para calcular a constante de eliminação k a partir dos valores de excreção urinária é o

método sigma-minus ou o método quantidade de fármaco que falta excretar. O método sigma-minus é por

vezes preferido em relação ao método anterior porque as flutuações na taxa de eliminação são minimizadas.

A quantidade de fármaco não alterada na urina pode ser expressa como uma função do tempo através da

seguinte equação:

Onde Du é a quantidade cumulativa de fármaco não alterado excretado na urina.

A quantidade de fármaco não alterada que é, em última instância, excretada na urina pode ser

determinada tornando o tempo igual ao infinito. Assim, o termo fica desprezível e é obtida a

seguinte expressão:

Substituindo por na equação 3.39 e rearranjando:

A equação 3.41 pode ser escrita na forma logarítimica para obter uma equação linear:

A equação 3.42 descreve a relação entre a quantidade de fármaco que falta excretar

versus o tempo.

É obtida uma curva linear através do gráfico em escala logaritmica

da quantidade de fármaco não alterada ainda a ser eliminada log

versus o tempo. O declive desta curva é –k /2.3 e a

intercepção de y é

2- Usando os dados no problema anterior, determine a constante de

eliminação

19

SOLUÇÃO

Construindo a tabela seguinte:

Plot log versus tempo. Usando uma escala

semilogaritmica para . Estimar k e t1/2 a partir

do declive.

Comparação dos métodos Rate e Sigma-Minus

O método Rate não requer conhecimento do e a parte de uma amostra de urina não invalida o estudo

inteiro da excreção urinária do fármaco. O método Sigma-Minus requer uma determinação exacta do

o que requer uma colheita de urina até que a excreção urinária do fármaco esteja completa.

Um pequeno erro no acesso do introduz um erro em termos da curvatura pois cada ponto é

baseado no versus tempo.

Flutuações na taxa de eliminação do fármaco e erros experimentais incluindo esvaziamento incompleto da

bexiga para um período de colheita causam afastamento da linearidade usando o método Rate, enquanto a

precisão do método Sigma-minus é menos afectada. O método Rate é aplicado ao processo de eliminação de

primeira ordem do fármaco, enquanto o método Sigma-minus não o é e a constante de excreção renal no

fármaco pode ser obtida pelo método Rate mas não pelo Sigma-minus.

Aplicação Clínica

O método Sigma-minus e o método de excreção Rate são aplicados à excreção urinária em indivíduos a

seguir a terem fumado uma única dose de marijuana. A curva de excreção urinária do 11-nor-carboxi 9-

tetrahidrocanabinol (THCCOOH), um metabolito da marijuana, num indivíduo das 24 às 144 horas após ter

fumado um cigarro de marijuana é mostrada nas seguintes figuras:

Um total de 199,7 g de THCCOOH foi excretado na

urina durante 7 dias, o que representa 0,54% do total do 9-tetrahidrocanabinol disponível no cigarro. Usando

o método de excreção urinária do fármaco, a meia-vida de eliminação foi determinada ser cerca de 30 horas.

Contudo, os dados da excreção urinária pelo método Rate foram mais dispersos (variáveis) e o coeficiente de

20

correlação r foi igual a 0,744 (Figura 3-9) comparando o coeficiente de correlação r de 0,992 usando o método

Sigma-minus.

Problemas na obtenção de dados válidos da excreção urinária

Certos factores podem tornar difícil a obtenção de dados válidos da excreção urinária. Alguns destes

factores são:

1. Uma fracção significante de fármaco não alterado pode ser excretada na urina.

2. A técnica de ensaio pode ser específica para o fármaco não alterado e não deve ter interferências devido

aos metabolitos dos fármacos que têm semelhantes estruturas químicas.

3. São necessárias amostras frequentes para a descrição de uma boa curva.

4. Amostras de urina devem ser colhidas periodicamente até quase todo o fármaco ser excretado. Um

gráfico do fármaco cumulativo excretado versus tempo originará uma curva que se aproxima a uma

assimptota ao tempo infinito. Na prática, aproximadamente 7 meias vidas de eliminação são necessárias para

que 99% do fármaco seja eliminado.

5. Variações no pH urinário e volume podem causar variações significativas nas taxas de excreção urinária.

Os sujeitos devem ser cuidadosamente instruídos quanto à necessidade de uma amostra completa de urina

(i.e. esvaziamento completo da bexiga).

5.2 Entender a aplicação do modelo farmacocinético monocompartimental para descrever a cinética da

administração intravenosa contínua (perfusão contínua) de fármacos: curva da concentração plasmática em

função do tempo (concentração no estado de equilíbrio estacionário e tempo para a alcançar), estimação

dos parâmetros farmacocinéticos e o seu significado. Perceber o conceito e o interesse de uma dose de

carga (bólus) seguida de perfusão contínua.

Para fármacos com uma margem terapêutica estreita, a infusão IV mantém

uma concentração plasmática do fármaco eficaz, eliminando as grandes

flutuações entre o pico (máximo) e o mínimo da concentração plasmática do

fármaco.

Porque não existe fármaco no corpo para t=0, os níveis de fármaco

aumentam a partir da concentração zero e gradualmente se torna constante

quando um determinado nível (“plauteau” ou “steady-state” ) é atingido.

No steady-state, a taxa de fármaco que é eliminada iguala a taxa de fármaco que entra no corpo (taxa de

infusão). A taxa de mudança da concentração plasmática do fármaco é dada por: dCp/dt=0

Perfusão contínua (via intravenosa)

No modelo monocompartimental, os fármacos seguem uma cinética de

infusão de ordem zero e uma cinética de eliminação de ordem 1. Assim

sendo, uma alteração da quantidade de fármaco no corpo num dado

momento é igual à velocidade de infusão menos a velocidade de eliminação.

21

Integrando esta equação, e substituindo DB por CPVD vem que:

A próxima equação dá-nos a concentração plasmática do fármaco a qualquer tempo durante a infusão IV.

A eliminação segue uma cinética de ordem 1 → as concentrações do fármaco decrescem de acordo com uma

constante de eliminação de primeira ordem, sendo o declive da recta –k/2.3 (fig. 14-2)

Parâmetros derivados: t1/2= o,693 /ke ; semi-vida de eliminação

CL= Vd . ke ; clearance

Se a administração for interrompida antes do estado estacionário (steady

state/ SS) ser atingido, o declive da curva permanece igual (fig.14-2 B)

Matematicamente: todas as infusões são interrompidas antes do estado

estacionário porque teoricamente, este só é atingido após um tempo de

infusão infinito (porque a eliminação do fármaco é de ordem 1).

Na prática clínica: a concentração plasmática de um fármaco a aproximar-se do estado estacionário é

considerada a concentração plasmática do fármaco no SS.

À medida que o fármaco é infundido, t aumenta; enquanto aproxima-se de zero.

Concentração do fármaco no estado estacionário (Css) e tempo necessário para o atingir

O tempo requerido para se atingir o estado estacionário da concentração plasmática do fármaco depende da

constante de eliminação do fármaco para um volume constante de distribuição.

DB – quantidade de fármaco no corpo R – taxa de infusão (ordem zero) k – taxa de eliminação constante (ordem 1)

Ct - concentração plasmática a tempo “t” k0 – velocidade de perfusão Vd – volume de distribuição ke - constante de velocidade de eliminação t – qualquer tempo após o início da perfusão T – tempo real da perfusão (t-T) - tempo ocorrido após o término da perfusão

22

Processo de ordem zero: se a velocidade de infusão é maior que a velocidade de eliminação, a

concentração no plasma aumenta e não é atingido nenhum estado estacionário.

Nota: Isto é potencialmente perigoso devido à saturação do processo metabólico.

Processo de ordem 1: se a infusão é constante (e, portanto, a velocidade de infusão é constante),

enquanto que a velocidade de eliminação aumenta gradualmente até se atingir o estado

estacionário (CP aumenta até se atingir SS).

A concentração plasmática do fármaco no estado estacionário está relacionada com a taxa de infusão e

inversamente relacionada com a clerance (eq.5.5)

Na prática clínica, a actividade do fármaco será observada quando a concentração de fármaco está perto da

concentração plasmática desejada, que é geralmente a concentração no estado estacionário.

O tempo para atingir 90, 95 e 99% do estado estacionário pode ser calculado (tabela 14.1)

Depois de uma infusão IV de fármaco para 5 meias-vidas a concentração plasmática estará entre

95% (4,32 t1/2) e 99% (6,65 t1/2) do estado estacionário.

O tempo para o fármaco cujo t1/2 é 6 h para alcançar >95% do estado estacionário será 5 t1/2 ou

5x6h = 30h.

Um aumento na velocidade de infusão não encurta o tempo para se atingir a CSS , se

o fármaco é administrado mais rapidamente, é obtido um nível mais elevado no

estado estacionário, mas o tempo para o atingir é igual.

No estado estacionário, a velocidade de infusão equivale à velocidade de eliminação,

por isso a velocidade de alteração da concentração plasmática é igual a zero.

Exemplo 1:

Um antibiótico tem um volume de distribuição de 10 L e k=0,2h-1. É desejado um estado estacionário de 10

µg/mL. A taxa de infusão necessária para manter esta concentração pode ser determinada:

CSS depende do volume de distribuição,

constante da velocidade de eliminação e

velocidade de infusão. A alteração de

qualquer um destes factores afecta a CSS.

23

Assumindo que o doente tinha uma condição urémica e a constante de eliminação diminuiu para 0,1h-1, para

manter o estado estacionário é necessário determinar uma nova taxa de infusão:

Quando a constante de eliminação diminui, a taxa de infusão deve diminuir proporcionalmente para manter a

mesma CSS. Contudo, porque a constante de eliminação é pequena (ie, o t1/2 é longo), o tempo para alcançar

CSS será longo.

Exemplo 2:

É necessário um tempo infinito para alcançar o estado estacionário. Contudo, na prática isto é bastante

aceitável para alcançar 99% CSS (ie, 99% do estado estacionário).

Então, 99% do estado estacionário é dado por:

Substituindo na eq.5.2 por CP, podemos encontrar o tempo necessário para atingir o estado estacionário,

resolvendo em ordem a t.

Fazendo o logaritmo natural em ambos os lados:

Substituindo (o,693/t1/2) por k,

Usando cálculos similares, o tempo necessário para alcançar qualquer percentagem do estado estacionário

pode ser obtido (tabela 14.1). A infusão IV pode ser usada para determinar a clearance se a taxa de infusão e

o nível do estado estacionário forem conhecidos:

Porque a clearance total, CLT, é igual para VDk:

Exemplo 3:

Um doente está a tomar um antibiótico (t1/2 = 6h) por infusão IV constante a uma taxa de 2mg/h. Ao fim de 2

dias, a concentração de fármaco no soro era 10mg/L. Calcular a clearance total, CLT, para este antibiótico.

A clearance total pode ser estimada a partir da equação:

A amostra de soro foi obtida 2 dias (ou 48h) após infusão, o qual representa 8 t1/2. A concentração de fármaco

no soro aproxima-se de CSS.

O tempo necessário para alcançar o estado

estacionário não é dependente da taxa de infusão

mas é-o da meia vida de eliminação.

24

Método de infusão para calcular o tempo de meia vida de eliminação

A equação 5.2 pode ser usada para calcular k, ou indirectamente o tempo de meia

vida de eliminação do fármaco num doente. O conhecimento da meia vida na

população ajuda a determinar se a amostra é colhida no estado estacionário do paciente.

Como:

Substituindo a equação acima na equação 5.2:

Rearranjando e colocando o log em ambos os lados:

Exemplo 1

Um antibiótico tem um tempo de meia vida de 3 a 6 h na população em geral. Um doente recebe uma infusão

IV de um antibiótico a uma taxa de infusão de 15 mg/h. Amostras de sangue são recolhidas às 8 e 24h e as

concentrações plasmáticas eram 5,5 e 6,5 mg/h, respectivamente. Estimar o tempo de meia vida de

eliminação do fármaco neste doente.

Porque a segunda amostra é recolhida às 24h, ou 24/6=4 meias vidas depois da infusão, a concentração

plasmática do fármaco na amostra é aproximadamente 95% da verdadeira concentração plasmática no

estado estacionário, assumindo um caso extremo de t1/2=6 horas.

Substituindo na equação 5.8:

O tempo de meia vida de eliminação calculado desta forma não é tão preciso quanto ao cálculo do t1/2 usando

vários pontos do tempo de concentração do fármaco após uma dose única em bólus IV ou após a interrupção

da perfusão IV. Como a segunda amostra é recolhida mais perto do estado estacionário, a precisão deste

método melhora. Às 30h, por exemplo, a concentração plasmática deverá ser 99% do verdadeiro valor do

estado estacionário (correspondendo a 30/6 ou 5 meias vidas de eliminação), e um menor erro poderia

resultar na aplicação da equação 5.8. Quando esta equação é usada,como no exemplo acima para calcular o

t1/2 do fármaco no doente, a segunda concentração plasmática do fármaco é assumida teoricamente como

CSS.

Note que CSS é o mesmo que a concentração obtida às 24h no

exemplo acima.

Na prática, antes do início da infusão IV, uma taxa de infusão (R) apropriada é geralmente calculada a partir

da equação 5.8. São recolhidas 2 amostras de plasma e os tempos são registados. Se o tempo de meia vida de

eliminação calculado confirmar que a segunda amostra foi recolhida no estado estacionário, a concentração

plasmática é simplesmente assumida como o estado estacionário e uma nova taxa de infusão pode ser

calculada.

CP – concentração no plasma no

tempo t

CSS – concentração no estado

estacionário

25

Exemplo 2

Se a concentração plasmática terapêutica desejada é 8 mg/L para o doente do exemplo 1, qual é a taxa de

infusão adequada para o doente?

Para o exemplo 1, a taxa de infusão era 15 mg/h. Assumindo que a segunda amostra de sangue está no

estado estacionário, 6,5µg/L, a clearance do doente é:

A nova taxa de infusão pode ser:

Neste exemplo, o t1/2 deste doente é um pouco mais curto, cerca de 3h comparando com as 3 a 6h reportadas

para a população em geral. A taxa de infusão pode aumentar um pouco a fim de manter o nível de estado

estacionário desejado de 15µg/L.

Dose de carga e perfusão contínua

A dose de carga DL, ou bólus inicial de fármaco, é usado para obter rapidamente um estado estacionário. A

concentração de fármaco no corpo para o modelo monocompartimental depois de um bólus IV é descrita por:

A concentração por infusão a uma taxa R é dada por:

Assumindo que um bólus IV, DL, de fármaco é administrado e que uma infusão IV é iniciada ao mesmo tempo,

a concentração total, CP, às t horas depois do início da infusão seria igual a C1 + C2 devido à soma das

contribuições do bólus e da infusão, ou:

A dose de carga (DL) é igual à quantidade de fármaco no corpo no estado

estacionário:

Como e pela equação temos que:

Substituindo na equação 5.12 na equação 5.11 a expressão entre parênteses é

igual a zero. Logo:

Se uma dose de carga IV de R/k é dada por infusão IV, as CSS são obtidas e mantidas imediatamente.

Por diferenciação no estado estacionário:

26

Para manter o nível do SS constante instantâneo , a dose de carga deve ser

igual a R/k.

Curva b: níveis sanguíneos após dose de carga de R/k mais infusão da qual se obtém o SS.

Curva a: dose de carga é aumentada->concentração plasmática demora mais tempo a

atingir o SS.

Se a dose de carga é diminuída, a concentração plasmática vai aumentar lentamente

até ao SS, mas mais rapidamente que sem qualquer dose de carga (curva c).

Outro modo para calcular a dose de carga é baseado no conhecimento da CSS

desejada e o volume aparente de distribuição:

Para muitos fármacos, CSS é descrito na literatura como sendo a concentração

terapêutica efectiva.

EXERCÍCIOS

1- Um médico quer administrar um anestésico a uma taxa de 2 mg/h por infusão IV. A constante de

eliminação é 0,1 h-1 e o volume de distribuição (monocompartimento) é 10 L. Qual a dose a

administrar de o médico pretender alcançar uma concentração imediata de 2µg/mL?

Solução:

Para alcançar CSS imediatamente,

2- Qual é a concentração de fármaco 6 h depois da administração de uma dose de carga de 10 mg e

simultaneamente uma infusão de 2mg/h (o fármaco tem um t1/2 de 3h e um volume de distribuição

de 10L)? Solução:

3- Calcular a concentração de fármaco no sangue após a infusão ser tido parada.

Solução: Esta concentração pode ser calculada em 2 partes (ver fig. 14.2-A). Primeiro, calcular a

concentração do fármaco durante a infusão, e segundo, calcular a concentração presente, C0. Em seguida,

utiliza-se a equação do bólus IV (C=C0e-kt) para cálculos a qualquer outro ponto do tempo. Por conveniência,

as 2 equações podem ser combinadas. ( equação igual à da página 21 Ct para cada tempo)

b – extensão do tempo do período de infusão t – tempo total (infusão e pós-infusão) (t-b) – extensão do tempo depois da infusão ser parada

27

4- Um doente está com uma infusão à 6h (k=0,01h-1; Vd=10L) a uma taxa de 2mg/h. Qual é a

concentração de fármaco no corpo 2 h depois do término da infusão?

Solução:

Alternativamente, quando a

infusão pára, CP´ é calculado:

5- Um homem adulto asmático (78 kg, 48 anos) com uma história de tabagismo intenso recebe uma

infusão IV de aminofilina a uma taxa de 0,5mg/kg por h. Uma dose de carga de 6 mg/kg é

administrada num bólus IV apenas antes do início da infusão. 2 h depois do início da infusão IV, a

concentração plasmática de teofilina foi medida, sendo de 5,8 L/kg. O VD aparente para a teofilina é

0,45 L/kg. Aminofilina é o sal etilenodiamina da teofilina e contém 80% da base de teofilina.

O doente não tem respondido bem à terapia com aminofilina e, portanto, o médico aumentou a

concentração plasmática de teofilina no doente para 10µg/mL. Qual a recomendação de dosagem

que daria ao médico? Recomendaria outra carga de dose?

Solução: Se não fosse dada outra carga de dose e a taxa de infusão IV fosse aumentada, o tempo para

alcançar o estado estacionário seria cerca de 4 a 5 t1/2 para alcançar 95% de CSS. Uma segunda carga de dose

deve ser recomendada para aumentar rapidamente a concentração plasmática de teofilina para 10µg/mL. A

taxa de infusão pode também ser aumentada para manter a CSS desejada.

O cálculo da carga de dose DL pode ser considerado como a concentração plasmática de teofilina presente.

Para a aminofilina S é igual a 0,80 e para um bólus IV F é igual a 1.

A manutenção da taxa de infusão IV pode ser calculada depois da estimativa da clearance do doente, CLT.

porque uma dose de carga e uma infusão IV de 0,5 mg/h por kg pode ser dada ao doente, a concentração

plasmática de teofilina de 5,8 mg/L está no estado estacionário CSS. A clearance total pode ser estimada por:

A normal CLT para um adulto, não fumador com asma não complicada é aproximadamente 0,65 mL/min

por kg. Tabagismo intenso aumenta a CLT da teofilina.

Uma nova taxa de infusão, R´, é calculada por:

S – sal do fármaco

F – fracção de fármaco biodisponível

28

6- A um homem adulto (43 anos, 80kg) é administrada um antibiótico por infusão IV. De acordo com a

literatura, o antibiótico tem um t1/2 de 2h, VD de 1,25 L/kg, e é efectivo a uma concentração

plasmática de 14mg/L. O fármaco é fornecido em ampolas de 5 mL contendo 150 mg/mL.

a. Recomenda-se uma taxa de infusão inicial em miligramas por litros por hora.

Solução: Assume-se que a concentração plasmática efectiva é a concentração do fármaco alvo ou CSS.

Porque o fármaco é fornecido a uma concentração de 150 mg/mL,

Então,

b. Amostras de sangue são recolhidas do doente às 12, 16 e 24 h depois do início da infusão.

Para este dado adicional, calcular a clearance total CLT do fármaco no doente.

Solução: Porque as concentrações plasmáticas às 12, 16 e 24h são semelhantes,

o estado estacionário foi atingido. Nota: um aumento contínuo nas concentrações plasmáticas

pode ser causado por acumulação do fármaco para um segundo compartimento, ou por variação da quantidade de fármaco.

Assumindo um CSS de 16,3 mg/mL, CLT é calculado.

c. A partir dos dados acima, estimar a meia vida de eliminação para o antibiótico no doente.

Solução: Geralmente, o volume aparente de distribuição (VD) varia menos que o t1/2. Assumindo que o

valor da literatura para VD é 1,25 L/kg, então o t1/2 pode ser estimado a partir da CLT.

Deste modo, o t1/2 para o antibiótico no doente é 2,32 h, que está mais ou menos de acordo com o valor da

literatura de 2h.

d. Depois de rever a farmacocinética do antibiótico no doente, a taxa de infusão para o antibiótico deve

ser mudada?

Solução: Para decidir correctamente se a taxa de infusão deve ser mudada, o farmacêutico deve ter em

conta a farmacodinâmica e a toxicidade do fármaco. Assumindo que o fármaco tem uma grande janela

terapêutica e não tem grandes efeitos adversos, a taxa de infusão de 485,1 mg/h, calculada de acordo com os

valores farmacocinéticos da literatura para o fármaco, parece ser correcta.

29

Estimativa da clearance do fármaco e VD a partir de dados de infusão

A concentração plasmática de um fármaco durante uma infusão constante é descrita em termos de volume

de distribuição a constante de eliminação k na equação 5.2.

Alternativamente, a equação pode ser escrita em termos de clearance substituindo k=CL/VD

na equação:

Neste modelo, o tempo para o estado estacionário e a concentração neste é dependente da clearance e do

volume de distribuição.

Quando o volume de distribuição é constante, o tempo para o estado estacionário está inversamente

relacionado com a clearance.

5.3. Entender a aplicação do modelo farmacocinético monocompartimental para descrever a cinética da

administração extravascular (oral, rectal,…) de fármacos: curva da concentração plasmática em função do

tempo (absorção de ordem um), estimação dos parâmetros farmacocinéticos, incluindo a constante de

velocidade de absorção, e seu significado.

Farmacocinética da absorção oral do fármaco

A taxa de absorção do fármaco pode ser descrita matematicamente como

um processo de primeira ordem ou de ordem zero (maioritariamente

como 1ª ordem). A taxa de mudança da quantidade de fármaco no corpo,

DdB/dt, depende das taxas de absorção e eliminação. A taxa de acumulação do fármaco no corpo, a qualquer

tempo, é igual à taxa de absorção menos a taxa de

eliminação:

Durante a fase de absorção a sua taxa é maior que a taxa de

eliminação.

No pico de concentração no plasma, a taxa de absorção é igual à taxa de

eliminação, e não há mudança na quantidade de fármaco no corpo.

Imediatamente depois do pico de absorção, algum fármaco pode ainda estar no sítio de absorção (ie, no

tracto GI). Contudo, a taxa de eliminação é, neste tempo, maior que a taxa de

absorção.

Quando o fármaco no sítio de absorção se esgota, a taxa de absorção aproxima-se de zero, ou dDGI/dt =

0.

Durante a fase de eliminação a taxa de mudança da quantidade de fármaco no corpo é descrito como

um processo de ordem 1.

Onde k é a constante de eliminação de ordem 1.

Modelo de absorção de ordem zero

30

Neste modelo, o fármaco no TGI, DGI, é absorvido sistemicamente a uma

taxa constante, k0. O fármaco é eliminado do corpo por um processo de

ordem 1, com uma constante de ordem 1, k->A taxa de eliminação, a

qualquer tempo, é igual a DBk.

A mudança de quantidade de fármaco por unidade de tempo pode ser expressa por:

Integrando esta equação com substituição de VDCp por

DB:

O tempo em que a absorção do fármaco é contínua é igual a DGI/k0 -> depois deste tempo, o fármaco já

não está disponível para absorção no intestino, e a equação 7.7 já não faz sentido.

Modelo de absorção de ordem 1

Este modelo assume como primeira ordem o processo de absorção

através da parede intestinal e o processo de eliminação. Nota:Fármacos

administrados por injecções intramusculares aquosas também pode ser descrito como

um processo de ordem 1.

A taxa de desaparecimento do fármaco do tracto GI é descrita como:

Integrando a equação diferencial 7.8 obtém-se:

A taxa de eliminação é igual a –kDB.

A taxa de fármaco no corpo, dDB/dt, é, portanto, a taxa de fármaco dentro, menos a taxa de fármaco

fora, como demonstrado pela equação diferencial 7.10:

Desde que o fármaco no TGI também siga um processo de declínio de ordem 1, a quantidade de

fármaco no TGI é igual a D0e-kat. Nota: F pode variar de 1, para fármacos absorvido completamente, a zero, para fármacos que

não são absorvidos.

Esta equação pode ser integrada para originar uma equação geral para a absorção oral para calcular a

concentração de fármaco (Cp) no plasma a qualquer tempo t:

O tempo necessário para alcançar a Cmáx é

independente da dose e é dependente das

constantes de absorção (ka) e eliminação (k) (equação 7.13a).

Onde ka é a constante de absorção de ordem 1 a partir do

tracto GI, F é a fracção absorvida, e DGI é a quantidade de

fármaco em solução no tracto GI a qualquer tempo t.

D0 é a dose do fármaco.

F é a fracção de fármaco absorvido

sistemicamente

Ct – concentração plasmática a tempo “t” F – fracção absorvida D – dose administrada ka – constante de velocidade de absorção Vd – volume de distribuição ke – constante de velocidade de eliminação

31

A taxa de mudança de concentração na Cmáx é igual a zero → pode ser obtida

pela diferenciação da equação 7.11:

Simplificando,

O tempo para a concentração máxima, tmáx, é dependente apenas das constantes de absorção (ka) e

eliminação (k) (eq.7.13a).

Para calcular o pico da concentração plasmática, o valor para tmáx é determinado pela equação 7.13a e

depois substituindo-se na equação 7.11, resolve-se em ordem a Cmáx. A equação 7.11 mostra que a Cmáx é

directamente proporcional à dose administrada (D0) e à fracção de fármaco absorvido (F).

Intervalos de tempo mais tarde, quando a absorção do fármaco está completa , a

equação 7.11 reduz-se à expressão seguinte:

Colocando o logaritmo natural na expressão:

Substituição dos logaritmos comuns:

Com esta equação, o gráfico construído pelo traçado do log Cp versus o tempo originará uma recta com uma

inclinação de –k/2,3 (fig. 9-6A).

32

A taxa de excreção de fármaco depois de uma dose única oral de fármaco origina:

O gráfico construído pelo traçado de dDu/dt versus o tempo originará uma curva idêntica à curva nível

plasmático – tempo (fig. 9-7B)

Depois da absorção do fármaco estar virtualmente completa, aproxima-se de zero, e a

equação 7.17 reduz-se para a expressão seguinte:

Fazendo o logaritmo natural em ambos os lados da expressão e substituindo

os termos dos

logaritmos

comuns:

Quando o log (dDu/dt) é traçado em função do tempo, o gráfico resulta numa

recta com declive –k/2,3 (fig. 9-6B).

Porque a taxa de excreção urinária do fármaco, dDu/dt, não pode ser

determinada directamente, obtém-se uma média, e este valor é traçado

contra o ponto médio do período de colheita para cada amostra de urina.

Para obter a excreção cumulativa do fármaco na urina, a equação 7.17 deve

ser integrada:

O traçado de Du vs tempo origina a curva de excreção urinária do fármaco (fig. 9-8).

Quando todo o fármaco já foi excretado, a t = ∞, a equação 9.20 reduz-se a:

Determinação das constantes de absorção para dados de absorção oral

Método dos resíduos

dDu/dt = taxa de excreção urinária do fármaco, ke =

constante de ordem 1 da excreção renal, e F = fracção

de dose absorvida

Onde é a quantidade máxima de

fármaco excretado.

33

Assumindo na equação 7.11, o valor para a segunda exponencial pode tornar-se

insignificantemente pequeno com o tempo e pode ser omitido → neste caso a absorção

é virtualmente completa.

A equação 7.11 reduz-se à equação 7.22:

Para isto, pode-se também obter a intercepção com o eixo dos y (fig. 9-9).

, onde A é uma constante.

A equação 7.22 torna-se:

O declive para o traçado gráfico da equação é igual a –k/2,3.

O valor para ka pode ser obtido usando o método do resíduos ou uma técnica de revestimento. É obtido pelo

seguinte procedimento:

• Traçar o gráfico da concentração (logaritmo) do fármaco vs tempo;

• Obter o declive da fase terminal (linha BC, fig. 9-9) por extrapolação;

• Tomar quaisquer pontos da linha BC (p.e., x´1, x´2, x´3,…) e baixar

verticalmente para obter os pontos correspondentes na curva (p.e., x1, x2, x3,…);

• Ler os valores de x1 e x´1 e x2 e x´2, …. Traçar os valores das diferenças nos

pontos correspondentes ∆1, ∆2, ∆3, … obtém-se uma linha com declive de –k/2,3

(fig. 9-9).

No método dos resíduos devem-se usar, no mínimo, 3 pontos para traçar a recta.

Se a absorção do fármaco começa imediatamente após a administração oral, as

linhas residuais obtidas por “feathering” da curva nível plasmático – tempo (fig.

9-9) intersecta o eixo dos y no ponto A → este valor representa uma constante

híbrida composta por ka, k, VD e FD0 (equação 7.23).

Tempo de atraso (atraso na absorção)

34

O tempo decorrido antes do início da absorção de ordem 1 é conhecido como tempo de atraso-> observado

se duas linhas residuais obtidas por “feathering” do nível plasmático de absorção

oral-tempo se intersectarem num ponto depois de t=0 no eixo dos x -> o tempo

no ponto de intersecção no eixo dos x é o tempo de atraso (fig. 9-10).

O tempo de atraso, t0, representa o início da absorção, e não deve ser

confundido com o tempo de latência, que representa o tempo necessário para o

fármaco alcançar o efeito terapêutico mínimo.

A curva pode ser descrita por duas equações. Numa o t0 é subtraído a cada ponto

do tempo:

Onde é o valor de y no ponto de intersecção das linhas

residuais na fig. 9-10.

A segunda equação descreve a curva omitindo o tempo de

retardação:

Onde A e B representam os pontos de intercepção no eixo dos y depois da extrapolação das linhas residuais

para a absorção e eliminação, respectivamente.

Flip-flop de ka e k

Usando o método dos resíduos para obter uma estimativa de ka e k, a fase terminal da curva de absorção oral

é geralmente representada pela constante de eliminação (k) já o declive é representado pela constante de

absorção (ka) (fig. 9-11). Em poucos casos, k obtido pelos dados da absorção oral não estão de acordo com os

obtidos após a injecção de um bólus IV.

Por exemplo: o k obtido depois de uma injecção de um bólus IV de um broncodilatador era 1,72 h-1;

considerando que o k calculado depois da administração oral era 0,7 h-1 (fig. 9-11). Quando ka é obtido pelo

método dos resíduos, resulta, surpreendentemente, num ka igual a 1,72 h-1.

Aparentemente, o ka e o k obtidos pelo método dos resíduos têm sido trocados. Este fenómeno é chamado de

flip-flop ou reversão das constantes ka e k e pode ocorrer sempre que ka e k são estimados a partir de dados

de absorção oral. Depois de uma injecção IV o declive nos níveis plasmáticos de fármaco ao longo do tempo

35

representa a verdadeira constante de eliminação. Nota: A maioria dos fármacos que têm características flip-flop são

fármacos com rápida eliminação (ie, k>ka). Os fármacos usados oralmente com longas meias vidas de eliminação, podem usar a fase

terminal da curva na fig. 9-11 como constante de eliminação.

Para fármacos com K elevado (k>0,69h-1), a mudança para flip-flop de ka e k é muito maior-> são considerados

inadequados como fármaco oral, devido à sua grande constante de eliminação, correspondendo a um

pequeno t1/2 de eliminação.

Fármacos de libertação prolongada podem retardar a absorção, tal que o ka seja mais pequeno que o k,

produzindo uma situação flip-flop.

Determinação de ka pela percentagem de fármaco não absorvido versus o (método de Wagner-Nelson)

Após uma única dose oral de um fármaco, o total deve ser contabilizado a partir da quantidade presente no

corpo, a quantidade presente na urina e a quantidade presente no TGI. A dose (D0) é expressa da seguinte

forma:

Seja Ab = DB + Du = à quantidade de fármaco absorvida e Ab ∞ = à quantidade de fármaco absorvida quando t

=∞. Para qualquer tempo a fracção de fármaco absorvida seria Ab / Ab∞, e da fracção não absorvida seria 1 -

(Ab / Ab∞ ).

A quantidade de fármaco excretada em qualquer tempo t pode ser calculado através:

A quantidade de fármaco no corpo (DB), em qualquer momento = CpVD. A qualquer tempo t, a quantidade de

fármaco absorvida (Ab) é:

Em t =∞ , Cp ∞= 0 (i.e, a concentração plasmática é insignificante) e a quantidade total de fármaco absorvida

é:

A fracção de fármaco absorvida em qualquer momento é:

A fracção de fármaco não absorvida em qualquer

momento t é:

Porque o fármaco restante no trato gastrointestinal em qualquer momento t é:

Portanto, a fracção do fármaco restante é:

Porque DGI/D0 é a fracção de fármaco não absorvida, ou seja, 1 - (Ab / Ab ∞) - gráfico de 1 - (Ab / Ab ∞)

versus tempo dá - ka / 2,3 como o declínio (fig. 9-12).

Os passos seguintes devem ser úteis na determinação de Ka:

1-Traçar log da concentração do fármaco versus o tempo.

2-Encontrar k da parte terminal de declive, quando a inclinação = - k/2.3

3 - Encontrar [AUC]t0 para traçar Cp versus t.

4 - Encontrar k [AUC]t0 pela multiplicação de cada [AUC] por k.

5 -Encontrar [AUC]0∞ pela soma de todas as partes de [AUC] a partir de

t = 0 para t = ∞.

36

6 - Determinar de 1 - (AB / Ab ∞) o valor correspondente a cada ponto de tempo t, usando tabela 9.1.

7 - Traçar 1 - (Ab / Ab∞) em função do tempo em papel semilogaritmo, com 1 - (AB / Ab ∞) no eixo

logarítmico.

Se a fracção de

fármaco não

absorvido, dá uma linha de regressão linear num gráfico semilogaritmo, então a taxa de absorção do fármaco,

dDGI / dt, é um processo de primeira ordem. Nota: Lembrar que 1 - Ab / Ab é igual a dDGI / dt (Fig. 9-12).

Como o fármaco atinge 100% de absorção, Cp torna-se muito pequeno e difícil para fazer um ensaio com

precisão. A parte terminal da linha descrita por 1-Ab/Ab∞ em função do tempo tende a ficar dispersa ou não-

linear. Esta parte terminal da curva é excluída, e somente o segmento linear inicial da curva é usada para a

estimativa do declive.

Exemplo 1

As concentrações do fármaco no sangue em vários momentos estão na Tabela 9.1.

Assumindo que o fármaco segue um modelo monocompartimental, encontrar o ka , e compará-lo com o valor

de ka obtido pelo método dos resíduos.

Solução: A AUC é aproximada pela regra trapezoidal. Este método é bastante preciso quando há um número

suficiente de dados. A área entre cada ponto do tempo é calculado da seguinte forma:

onde Cn e Cn-1 são as concentrações.

Por exemplo, com n = 6, [AUC] é:

Para obter [AUC]0∞, adiciona-se todas as parcelas da área sob a curva de zero ao infinito. Neste caso, 48h é

tempo suficiente para ser considerado como infinito, porque a concentração de sangue nesse momento já

caiu para uma concentração de fármaco insignificante, 0,1 ug / ml. O resto da informação necessária é dado

na tabela 9.1. Observe que k é obtido a partir do gráfico de log Cp versus t; k foi encontrado para ser 0,1 h-1. O

37

gráfico de 1-(AB/Ab∞) vs t no papel semilogaritmo é mostrado na Figura 9-12.

Um método mais completo de obter [AUC]0∞ é estimar a área residual da última concentração de plasma,

Cpn, no tn de tempo igual ao infinito.

Esta equação é:

O total [AUC]0∞ é a soma das áreas obtidas pela regra do trapézio, [AUC]t0, [AUC]t

0 e a área residual [AUC]t∞,

conforme descrito na seguinte expressão:

Estimativa do ka a partir dos dados urinários

A constante de absorção também pode ser estimada a partir dos dados de excreção

urinária, através de uma percentagem de fármaco não absorvido em função do tempo. Para um modelo

monocompartimental:

De = quantidade total de fármaco excretado (fármaco e metabolitos).

O diferencial da equação de 9.38 em relação ao tempo dá:

Assumindo uma cinética de primeira ordem de eliminação com a eliminação renal constante, ke,

Assumindo um modelo monocompartimental:

Substituindo VDCp na equação 9.39,

O rearranjo da equação 7.40:

Substituindo por dCp/ dt na equação 7.41 e kDu / ke por De

Quando a expressão acima é integrada a partir de zero ao

tempo t,

A t = , todo o fármaco que é finalmente absorvido é expresso como Ab∞, e dDu/ dt = 0. A quantidade

total de fármaco absorvido é a seguinte:

Onde Du∞ é a quantidade total de fármaco excretado na urina na forma inalterada.

A fracção de fármaco absorvido em qualquer tempo t é igual à quantidade de fármaco absorvido no tempo,

(Ab)t, dividido pela quantidade total de fármaco absorvido, Ab .

O gráfico da fracção do fármaco não absorvido [1 - (Ab / Ab ∞)] em função do tempo dá -ka / 2,3 como declive

(eq.7.34).

Ab= DB + DE (7.38)

38

Se o fármaco é rapidamente absorvido, pode ser difícil a obtenção de várias amostras de urina para descrever

com precisão a fase de absorção. Além disso, fármacos com absorção muito lenta terão baixas concentrações,

podendo apresentar problemas analíticos.

Efeito do ka e k na Cmax, tmax e AUC

Alterações no ka e k podem afectar tmax, Cmax e AUC como mostra na tabela 9.2. Se os valores para ka e k estão

invertidos, então o tmax é obtido, mas a Cmax e AUC são diferentes.

Se k é mantido a 0,1hr-1 e ka muda de 0,2 para 0,6 h-1 (taxa de absorção aumenta), então o tmax torna-se mais

curto (de 6,93 para 3,58 h), Cmax aumenta (de 5,00 para 6,99 ug / ml), mas a AUC permanece constante (100

ug / mL). Pelo contrário, quando ka é mantida constante a 0,3 h-1 e k muda de 0,1 para 0,5 h-1 (aumenta a taxa

de eliminação), então diminui tmax (de 5,49 para 2,55 h), Cmax diminui (de 5,77 para 2,79 ug / ml), e diminui a

AUC (de 100 para 20 µmg h / mL).

5.4. Entender a aplicação de modelos farmacocinéticos bicompartimentais para descrever a

cinética da administração intravenosa rápida (tipo bólus), intravenosa contínua (perfusão

39

contínua) e extravascular (oral, rectal,…) de fármacos: curva da concentração plasmática em

função do tempo, estimação dos parâmetros farmacocinéticos e seu significado.

Os modelos multicompartimentais foram desenvolvidos para explicar o facto da curva do nível plasmático-

tempo não diminuir linearmente como um processo de primeira ordem, numa injecção I.V. rápida. Isto ocorre

porque alguns fármacos se distribuem a taxas diferentes em grupos diferentes do tecido.

A análise cinética de um modelo multicompartimental pressupõe que todos os processos de transferência

para a passagem do fármaco para dentro ou para fora de compartimentos individuais são processos de 1ª

ordem-> a curva concentração plasmática-tempo para um fármaco é melhor descrita pela soma de uma série

de termos exponenciais, cada um correspondendo a processos de primeira ordem associados com um dado

compartimento. Lembrar que os fármacos geralmente se concentram de forma desigual nos tecidos, e que

diferentes grupos de tecidos acumularam o fármaco a diferente velocidade.

Modelo dois compartimentos abertos

40

Muitos fármacos dados numa única dose intravenosa em bólus demonstram uma

curva nível plasmático-tempo que não declina como um processo exponencial simples

(de primeira ordem)-> mostra que a concentração da substância no plasma declina

biexponencialmente como a soma de dois processos de primeira ordem - distribuição e

eliminação.

O fármaco distribui-se rapidamente e uniformemente no compartimento

central(sangue, fluidos extracelulares ou tecido altamente perfundidos). Um segundo

compartimento, conhecido como o tecido ou compartimento periférico, contém tecidos em que a fármaco

equilibra de forma mais lenta.

Existem vários modelos possíveis de dois compartimentos.

O modelo A é usado com mais frequência e descreve a curva nível

plasmático-tempo.

A maioria dos modelos de dois compartimentos assume que a

eliminação ocorre a partir do modelo de compartimento central, como

mostrado no modelo A, porque os principais locais de eliminação do

fármaco (a excreção renal e metabolismo hepático) ocorrem em órgãos

como o rim e o fígado, que são altamente perfundidos com sangue.

IV rápida (bólus)

A curva nível plasmatico-tempo para uma fármaco que segue um modelo de dois

compartimentos pode ser dividido em duas partes, uma fase de distribuição (α) e

uma fase de eliminação (β).

O modelo de dois compartimentos pressupõe que, em t = 0, não existe nenhum

fármaco no compartimento do tecido.

Depois de uma injecção IV em bólus, o fármaco equilibra-se rapidamente no

compartimento central.

A fase de distribuição da curva representa o rápido declínio do fármaco a

partir do compartimento central para o compartimento de tecido (linha, a).

Embora a eliminação do fármaco ocorra simultaneamente durante a fase de

distribuição, há uma transferência líquida de fármaco a partir do

compartimento central para o compartimento de tecido.

Em concentrações teciduais máximas, a taxa de entrada do fármaco no tecido é igual à taxa de saída de

fármaco a partir do tecido.

A fracção de fármaco no compartimento de tecido agora está em equilíbrio (equilíbrio de distribuição)

com a fracção do fármaco no compartimento central, e as concentrações do fármaco, tanto no

compartimento central como tecidual diminuem em paralelo e mais lentamente em comparação com a fase

Plasma level–time curve for a two-compartment open model. The rate constants and intercepts were calculated by the method of residuals.

41

de distribuição. Este declínio é um processo de primeira ordem e é chamado a fase de eliminação ou β (linha

b). As concentrações da substância no plasma fornecem alguma indicação sobre a concentração do fármaco

no tecido.

Uma típica curva de nível de fármaco nos tecidos após uma única dose

intravenosa é apresentada no gráfico ao lado. As concentrações do fármaco no

tecido são apenas teóricas.

As diferenças na concentração do fármaco no tecido é reflectido na fracção K12 /

K21. A eliminação do fármaco do compartimento do tecido pode não ser o

mesmo que a eliminação do compartimento central. Por exemplo, se K12.Cp é

maior do que K21. Ct (taxa in> taxa out), as concentrações teciduais do fármaco

irão aumentar e as concentrações plasmáticas de fármacos vão diminuir.

A curva do nível plasmático-tempo dos fármacos representa uma fase de equilíbrio inicial rápido com o

compartimento central (a fase de distribuição), seguido por uma fase de eliminação após o compartimento de

tecido também estar em equilíbrio com o fármaco.

No modelo descrito acima, K12 e K21 são constantes de velocidade de primeira ordem que regem a taxa de

variação de fármaco dentro e fora dos tecidos:

A relação entre a quantidade de fármaco em cada compartimento e a concentração do fármaco no

compartimento é mostrado pelas equações 4.2 e 4.3:

Resolvendo as equações 4.4 e 4.5 dará as equações 4.6 e 4.7, que descrevem a variação da concentração

do fármaco no sangue e nos tecidos em relação ao tempo.

Dp = quantidade de fármaco no

compartimento central, Dt = quantidade

de fármaco no compartimento de tecido,

Vp = volume de fármaco no

compartimento central, e Vt = volume

de fármaco no compartimento de tecido.

D 0 p= dose administrada por via

intravenosa, t = tempo após a

administração da dose, e a e b são

constantes que dependem

exclusivamente de K ..12, K 21, e K.

42

A quantidade de fármaco remanescente no plasma e compartimento de tecido, a qualquer momento pode

ser descrita de forma realista pelas equações 4.8 e 4.9.

As microconstantes não podem ser determinados por medição directa, mas podem ser estimados por um

método gráfico. As derivadas após a integração das eq. 4.4 e 4.5:

A equação 4.6 pode ser transformada na seguinte expressão:

As constantes A e B são interceptadas no eixo y para cada segmento da curva exponencial na Equação 4.12.

Estes valores podem ser obtidos graficamente pelo método de resíduos ou por computador. Intercepções A e

B são actualmente constantes híbridos, como mostrado nas equações 4.13 e 4.14, e não tem significado

fisiológico real.

Método dos resíduos

O método dos resíduos (também conhecidas como franjas ou peeling) é um procedimento útil para ajustar

uma curva de dados experimentais de um farmaco, o que demonstra a necessidade de um modelo

multicompartimental.

Por exemplo, 100 mg de um fármaco foi administrado por injecção IV

rápida a um adulto homem saudável de 70kg. Amostras de sangue foram

recolhidas periodicamente após a administração do fármaco, e a fração de

plasma de cada amostra foi analisada para a fármaco. Os dados obtidos

estão na tabela ao lado.

Quando estes dados são plotados em papel de gráfico semi-logarítmico,

observa-se uma linha curva.A relação da linha curva entre o logaritmo da

concentração plasmática e do tempo indica que o fármaco é distribuído

em mais de que um compartimento.

A fase de distribuição rápida é confirmada com a constante a ser maior do que a taxa constante b. Portanto,

algum tempo depois, o termo Ae– at se aproximará de zero,

enquanto Be–bt continua a ter um valor. Neste tempo, a equação

4.12 reduz-se a:

que, em logaritmos comum, é:

Da equação 4.16, a constante de velocidade pode ser obtida a partir do declive (-b/2.3) de uma linha reta que

representa a fase terminal exponencial.

O t 1/2 para a fase de eliminação pode ser derivada da seguinte relação:

No caso da amostra aqui considerada, b mostrou ser 0,21 h-1.

43

A partir desta informação a linha de regressão exponencial para a fase terminal ou b é extrapolada para o eixo

y; o intercepto y é igual a B, ou 15 g / mL. Valores da linha extrapolada são então subtraídos aos pontos

originais dos dados experimentais e uma linha recta é obtida. A nova linha obtida graficamente do logaritmo

da concentração plasmática residual (Cp – C'p) em função do tempo representa a fase a.

O valor de a é de 1,8 h-1, e o valor da intercepção de y é 45 µg/mL. A eliminação t1/2b é calculado a partir de B

pelo uso da equação 4.17 e tem o valor de 3,3 hr.

Um certo número de parâmetros farmacocinéticos podem ser derivados por substituição adequada das

constantes de velocidade a e b e y intercepta A e B nas equações seguintes:

Simulação do nível plasmático e tecidual de um modelo de dois compartimentos do fármaco digoxina em

pacientes normais e com falha renal

Uma vez que os parâmetros farmacocinéticos são

determinados para um indivíduo, a quantidade de

fármaco remanescente no plasma e

compartimento de tecido pode ser calculado

utilizando as equações 4.8 e 4.9.

Os dados farmacocinéticos da digoxina foram

calculados em sujeitos normais e com deficiência

renal, com 70-kg utilizando os parâmetros da

tabela 4.4 conforme relatado na literatura.

O montante remanescente de digoxina no plasma e compartimento de tecido estão tabelados e plotados

abaixo.

44

Pode ser visto que a digoxina armazenada

no plasma diminui rapidamente durante a

fase inicial de distribuição, enquanto a

quantidade da fármaco no compartimento

de tecido leva 3-4 horas (5 t1/2 = 5 x 35 min)

para se acumular.

Na simulação abaixo, a quantidade de

fármaco no compartimento de plasma em

qualquer momento dividido por Vp (54,6 L

para o sujeito normal) irá produzir o nível

de digoxina no plasma.

4 Horas após uma dose intravenosa de 0,25 mg, Cp = Dp/Vp = 24,43 mcg/54.6 L = 0,45ng/ml, correspondentes

a 3 x 0,45 ng/mL = 1,35 ng/ml se uma dose de carga completa de 0,75 mg é administrada em dose única.

Embora os níveis plasmáticos do fármaco inicial sejam muito superiores, após o equilíbrio, as concentrações

plasmáticas de digoxina são geralmente considerados como não tóxicas, uma vez que a distribuição do

fármaco ocorre rapidamente.

Os níveis do fármaco no tecido não foram calculados.

A concentração do fármaco no tecido representa a hipotética mistura de tecidos,

que não podem representar concentrações reais do fármaco no miocárdio. Em

contrapartida, a quantidade de fármaco remanescente na mistura de tecidos é

real, pois a quantidade de fármaco é calculada através do balanço de massas.

Ambas as taxas podem ser calculadas a partir da tabela 4.5 usando k12 e k21 e

valores referidos na tabela 4.4.

A figura 4.5 mostra que para pacientes com insuficiência renal o tempo para

atingir a níveis estáveis de fármaco no tecido é maior que o tempo para um

sujeito normal.

Problema Prático

Ver tabela 4.4 ou figura 4.5.

Quantas horas leva para o estado de equilíbrio ser alcançado no paciente

normal e no paciente com insuficiência renal?

Solução: Em estado de equilíbrio, a taxa de entrada de fármaco no compartimento de tecido é igual à taxa de

saída (ou seja, no pico da curva do tecido, onde o declive = 0 ou não muda). Isso ocorre em cerca de 3-4 horas

para os pacientes normais e em 7-8 horas para o paciente renal. Isto pode ser verificado através da análise em

que o tempo DpK12 = DpK21 a partir dos dados da tabela 4.4 e 4.5. Antes do estado de equilíbrio ser alcançado,

há um fluxo líquido de fármaco no tecido, ou seja, DpK12> DpK21, e além deste ponto, existe um fluxo líquido

de fármaco para fora do compartimento de tecido, ou seja, DtK12 > DpK12.

Fig. 4.5 - Amount of digoxin (simulated) in plasma and tissue compartment after an IV dose to a normal and a renal-failure (RF) patient.

45

Volume do compartimento central

O volume do compartimento central (geralmente > que 3L) é útil para determinar a concentração de fármaco

logo após uma injecção intravenosa no corpo assim como a CL. Também conhecido como Vi (volume inicial de

distribuição).

Para muitos fármacos polares, um volume inicial de 7-10 L pode ser interpretada como uma rápida

distribuição de fármacos no plasma e outros fluidos extracelulares. Por exemplo, o Vp de intervalos de

moxalactam entre 0,14-0,15 L/kg, corresponde a cerca de 9,8-10,5L para um típico paciente com 70 kg. Em

contraste, o Vp hidromorfona é de cerca de 24 L, possivelmente por causa da sua rápida saída do plasma para

os tecidos, mesmo durante a fase inicial.

No tempo zero, nenhum fármaco é eliminado, D0 =Vp.Cp. O pressuposto básico do modelo é: a concentração

do fármaco no plasma é representativa da concentração do fármaco dentro do fluido de distribuição. Se esta

afirmação é verdadeira, então o volume de distribuição será de 3L e, se ele não for, então a distribuição de

fármaco pode ocorrer também fora da rede vascular.

No tempo zero (t = 0), todo o fármaco está no compartimento central. C0p pode ser igual a A+B pela seguinte

equação.

Em t = 0, e0 = 1. Portanto,

Vp é determinado pela equação 4.24 medindo A e B, após a difusão da curva, como discutido anteriormente:

Alternativamente, o volume do compartimento central pode ser calculada a partir da [AUC]∞0 de um modo

semelhante ao cálculo do VD aparente no modelo de um compartimento.

Para o modelo de um compartimento,

Em contraste, [AUC]∞0, para o modelo de dois compartimentos é:

Rearranjo da equação:

Volume aparente de distribuição no estado de equilíbrio

Estas taxas de transferência de fármacos são descritas pelas seguintes expressões:

Como a quantidade de fármaco no compartimento central, Dp, é igual a VpCp, por substituição na equação

acima,

A quantidade total de fármaco no corpo em estado de equilíbrio é igual à soma da quantidade de fármaco no

compartimento de tecido, Dt, e à quantidade de fármaco no compartimento central, Dp.

46

Portanto, o volume aparente de fármacos no estado de equilíbrio (VD )SS pode ser calculado dividindo a

quantidade total de fármaco no corpo pela concentração de fármaco no compartimento central no estado de

equilíbrio:

Pela substituição da equação 4.30 na equação 4.31, e expressando Dp como VpCp, uma equação mais útil

para o cálculo (VD)ss é obtida:

o que reduz a:

Volume extrapolado de distribuição

O volume extrapolado de distribuição (VD)exp é calculado pela seguinte equação:

Porque o intercepto y é um híbrido constante, como mostrado pela equação 4.14, (VD)exp também pode ser

calculado pela seguinte expressão:

Esta equação mostra que uma mudança na distribuição de um fármaco, que é observada por uma mudança

no valor de Vp, será reflectida numa mudança do (VD)exp.

Volume de Distribuição por Área

O (VD) área, também conhecido como (VD)β, é obtido através de cálculos similares aos utilizados para

encontrar Vp, excepto no facto da taxa constante b ser usada em vez da Ktotal.

(VD)β é frequentemente calculado a partir da clearance corporal total dividida por b e é influenciada pela

eliminação da fármaco na fase β. A redução da clearance de fármacos do organismo pode aumentar a AUC,

tal que (VD)β é reduzido ou sem alterações, dependendo do valor de b, como mostrado pela equação 4.36.

Geralmente, a redução da clearance do fármaco é acompanhada por uma diminuição da constante b (ou seja,

um aumento da meia-vida de eliminação de b). Porque a clearance corporal total é igual a D0/[AUC]∞0, (VD)β

pode ser expresso em termos de clearance e da taxa constante b:

Pela substituição de kVp para a clearance na equação 4.37, obtém-se:

Teoricamente, o valor de b pode permanecer inalterado em pacientes que mostram diversos graus de

insuficiência renal moderada. Neste caso, uma redução de (VD)β pode ser responsável por todas as

diminuições da Cl, enquanto b é inalterada na equação 4.37. Dentro do corpo, a redistribuição de fármacos

entre o plasma e o tecido vai mascarar o declínio esperado em b.

B é o intercepto y obtido por

extrapolação da fase b da curva de

nível plasmático para o eixo y.

47

O exemplo a seguir de dois pacientes mostra que a taxa de eliminação constante b permanece a mesma,

enquanto a constante de velocidade de distribuição muda. Curiosamente, Vp é inalterado, enquanto o (VD)β

que seria elevado mudou no exemplo simulado.

Problema Prático

Simulando a concentração do fármaco no plasma após uma dose IV em bolus

(100mg) de um antibiótico em dois pacientes – paciente 1 com um k normal, e

o paciente 2, com um K reduzido, como é mostrado na figura. Os dados nos

dois pacientes foram simulados com parâmetros usando a equação do modelo

de dois compartimentos. Os parâmetros utilizados são os seguintes:

- Paciente 1: k = 0.3 hr– 1, V p = 10 L, Cl = 3 L/hr; k 12 = 5 hr– 1, k 21 = 0.2 hr– 1

- Paciente 2: k = 0.1 hr– 1, V p = 10 L, Cl = 1 L/hr ; k 12 = 2 hr– 1, k 21 = 0.25 hr– 1

1. Será uma redução na Cl do fármaco, geralmente acompanhada por aumento na sua [] plasmática,

independentemente do modelo compartimental seguido pelo fármaco?

2. Será uma redução na Cl do fármaco geralmente acompanhada por um aumento do seu t1/2 de eliminação

b? [Localizar (VD)β usando a eq. 4.37, e depois b usando eq. 4.38.]

3. Muitos antibióticos seguem perfis multiexponenciais de concentração plasmática, mostrando a distribuição

do fármaco em compartimentos teciduais. Na farmacocinética clínica, a meia-vida terminal é frequentemente

determinada com dados recentes limitados. Com base nos dados da simulação, qual o doente que tem maior

meia-vida terminal?

Solução: 1. A concentração plasmática do fármaco deve ser maior em indivíduos com reduzida clearance em

comparação com indivíduos com uma clearance normal, independentemente de qual modelo de

compartimento é usado.

2. A Cl no modelo de dois compartimentos é afectada pela taxa constante de eliminação, b, e pelo volume de

distribuição na fase β, o que se reflecte nos dados. Uma diminuição no (VD)β com b inalterado é possível,

embora este não seja o caso comum. Quando isto acontece, os dados do pico concluem que a semi-vida de

eliminação dos pacientes 1 e 2 é a mesma, devido ao b similar. Na verdade, a semi-vida real de eliminação do

fármaco deriva de k que é um parâmetro muito melhor, desde que k reflicta a evolução da função renal, mas

não b, que permanece inalterado uma vez que é mascarado pelas mudanças do (VD)β.

3. Ambos os pacientes têm o mesmo valor de b (b = 0,011 h-1); os picos do declive são idênticos. Ignorando os

pontos de início e tendo em conta apenas dados terminais, levaria a uma conclusão errónea de que o

processo de eliminação renal é inalterada, enquanto o volume de distribuição do paciente com insuficiência

renal é menor. Neste caso, o paciente com insuficiência renal tem uma clearance de 1 L/h em comparação

com 3L/h para o sujeito normal. A rápida distribuição do fármaco no tecido do sujeito normal provoca uma

fase de distribuição mais íngreme e longa. Mais tarde, a redistribuição de fármaco para fora dos tecidos

48

mascara o efeito da rápida eliminação do fármaco através dos rins. No paciente com insuficiência renal, a

distribuição do tecido é reduzida, como resultado, pouco fármaco é redistribuído para fora do tecido na fase

β. Assim, as fases β aparentam ser idênticas nos dois pacientes.

Significado dos volumes de distribuição

A magnitude dos vários volumes de distribuição aparente tem as seguintes relações entre

si:

(VD) ss é muito maior do que Vp; aproxima-se de (VD)β, mas difere um pouco em termos de valor, em função

das constantes de transferência. Um aumento da AUC de um cardiotónico num paciente CHF deve-se a uma

redução na clearance de fármacos, uma vez que o volume de distribuição não foi alterado. A meia-vida de

eliminação foi reduzida devido à redução da clearance do fármaco.

O fluxo sanguíneo é um parâmetro independente que irá afectar tanto a clearance como a distribuição.

Para os fármacos que seguem uma cinética de modelo de dois compartimentos, as mudanças em estados da

doença não podem resultar em diferentes parâmetros farmacocinéticos.

Fármaco no compartimento de tecido

O volume aparente do compartimento de tecido (Vt) é um volume apenas conceitual e não representa os

verdadeiros volumes anatómicos. O Vt pode ser calculado a partir do conhecimento das constantes de taxa de

transferência e Vp:

O cálculo da quantidade de fármaco no compartimento de tecido não implica o uso de Vt e fornece uma

estimativa para a acumulação do fármaco nos tecidos do corpo-> informação vital para estimar a toxicidade

crónica e relatar a duração da actividade farmacológica da dose.

Juntamente com VP e Cp, que calcula a quantidade de fármaco no plasma, o modelo de compartimento

fornece informações de balanço de massa. Além disso, a actividade farmacodinâmica pode-se relacionar

melhor com a curva concentração do fármaco no tecido-tempo.

Para calcular a quantidade de fármaco no compartimento tecidual,

Dt:

Problema práctico: A concentração plasmática terapêutica da digoxina é entre 1 e 2 ng / mL e como tem uma

semi-vida longa leva muito tempo para chegar a um nível estável. A dose de carga geralmente é dada no início

da terapêutica com digoxina. Considere as implicações da dose de 1 mg sugerido para um sujeito com 70-kg.

A fonte clínica cita que um volume de distribuição aparente para a digoxina é de 7,3 l / kg. Use os parâmetros

farmacocinéticos da digoxina da tabela 4.4.

Solução: A dose de carga foi calculada considerando-se o corpo como um

compartimento durante o estado de equilíbrio, momento em que o fármaco

também penetra no compartimento de tecido. O volume de distribuição

49

(VD)β da digoxina é muito maior do que Vp, ou o volume do compartimento de plasma.

Clearance do fármaco

Clearance é frequentemente calculada por uma abordagem monocompartimental,

como na equação 4.41, em que a dose IV em bólus é dividida pela área abaixo da curva

de concentração plasmática-tempo de zero ao infinito, [AUC] ∞ 0.

Equação 4.41 pode ser rearranjada à equação 4.42 para mostrar que a CL no modelo de dois compartimentos,

é o produto de (VD)β e b.

Se ambos os parâmetros são conhecidos, então a determinação da clearance é simples e mais precisa do que

utilizando a regra do trapézio para obter a área.

Eliminação Constante

Por causa da redistribuição de fármaco para fora do compartimento de tecido, a curva do nível plasmático

diminui mais lentamente na fase b. Assim b é menor do que k que é uma verdadeira constante de eliminação,

enquanto b é uma constante da taxa de eliminação híbrida sendo influenciado pela taxa de transferência de

fármacos dentro e fora do compartimento de tecido.

Quando for impraticável determinar k, b é calculado a partir do declive b. O t1/2β é frequentemente usado

para calcular a dose do fármaco.

Modelo de dois compartimentos: relação entre a distribuição e a semi-vida aparente (ß)

Um tecido com pouco suprimento de sangue não pode atingir uma concentração de fármaco suficiente (

quando existe uma eliminação rápida) para exercer o seu impacto e influência global no perfil de

concentração plasmática. Em contraste, fármacos como a digoxina tem uma semi-vida longa, e concentração

do fármaco diminui lentamente para permitir mais tempo para a distribuição aos tecidos.

Determinação do ka de dados de absorção oral de dois compartimentos (método de Loo-Riegelman)

Plotting a percentagem de fármaco absorvida vs tempo para determinar o ka pode ser calculado para um

fármaco que exibe um modelo de dois compartimentos cinéticos.

Após a administração oral de uma dose de um fármaco que apresenta uma cinética de modelo de dois

compartimentos, a quantidade de fármaco absorvida é calculada como a soma das quantidades de fármaco

no compartimento central (Dp) e no compartimento de tecido (Dt) e a quantidade de fármaco eliminada por

todas as vias (Du).

Cada um destes termos pode ser expressa em termos de constantes cinéticas e das concentrações da

substância no plasma, como se segue:

50

Substituindo a expressão acima para Dp e Du na equação 7.46:

Ao dividir essa equação por Vp expressar a equação em

concentrações de fármaco, obtemos:

Em t = ∞ esta equação torna-se:

A equação 7.53 dividida pela equação 7.54 dá a fracção de

fármaco absorvido a qualquer momento.

A parcela da fracção do fármaco não absorvido, [1 - Ab / Ab ∞], em função do tempo dá -ka/2.3 como o

declive do qual o valor para a taxa de absorção constante é obtido.

Cp e [AUC] t 0 são calculados a partir de uma parcela de Cp em função do tempo.

Valores de (Dt /Vp) podem ser aproximados pelo método de Loo Riegelman, como se segue:

O cálculo dos valores de Ct é mostrado na tabela 7.3, utilizando um conjunto típico de dados de absorção oral.

Após o cálculo dos valores de Ct, a percentagem do fármaco não absorvido é calculada com a equação 7.54,

como mostrado na tabela 7.4. Um gráfico de percentagem de fármaco não absorvido em função do tempo dá

ka de aproximadamente 0,5 h-1.

Para o cálculo do ka por este método, o fármaco deve ser administrado por via intravenosa para permitir a

avaliação da distribuição e das constantes de velocidade de eliminação.

Ct é t Dt/Vp-> concentração de tecido aparente; t = tempo

de amostragem para amostra n, tn-1 = tempo de

amostragem para o ponto de amostragem anterior à

amostra n, e (Cp)tn-1 = concentração de fármaco no

compartimento central para a amostra n – 1.

51

Para os fármacos que não podem ser administrado por via IV, o ka não pode ser calculado pelo

método de Loo Riegelman-> fármacos administradas somente por via oral, usa-se o método de

Wagner-Nelson para fornecer uma estimativa inicial de ka.

Se o medicamento for administrado por via intravenosa, não há maneira de saber se há alguma

variação nos valores da taxa de eliminação, k, e a taxa de distribuição constante k12 e k21.

Tais variações alteram as constantes de velocidade. Portanto, um modelo de um compartimento é usado para

ajustar a curva plasmática após uma dose oral ou intramuscular.

O nível de plasma previsto a partir do ka obtido por este método desvia-se do nível de plasma real. No

entanto, em muitos casos, esse desvio não é significativo.

Fracção relativa cumulativa absorvida

A fracção de fármaco absorvida em qualquer tempo t que pode ser resumida ou acumulada para cada período

de tempo. Da equação 7.31, o termo Ab /Ab ∞ torna-se a fracção cumulativa relativa absorvida (CRFA).

Na equação de Wagner-Nelson, Ab / Ab ∞ ou CRFA irá eventualmente igualar à unidade, ou 100%, embora a

fármaco não possa estar 100% sistemicamente biodisponível.

A percentagem de fármaco absorvido é baseada na quantidade total de fármaco absorvida (Ab∞) em

vez da dose D.

Como a quantidade de fármaco absorvido, em última instância, Ab ∞, é igual a k[AUC]∞0, o numerador

será sempre igual ao denominador, se a fármaco é de 10, 20 ou 100% biodisponível.

A percentagem de fármaco absorvido com base em Ab/Ab ∞ é, portanto, diferente da real

percentagem de fármaco absorvido a menos que F = 1. No entanto, para o cálculo do ka, o método é

aceitável.

Cpt é a concentração plasmática no tempo t.

52

Um medicamento de referência foi administrado e as concentrações da substância no plasma foram

determinadas ao longo do tempo. Tendo em conta que: Ab é o montante acumulado de fármaco absorvido

do medicamento e Abref∞ é o montante acumulado final do fármaco absorvido de uma forma dose de

referência; calculou-se CRFA dividindo Ab/Abref∞.

Onde Kref e [AUC] ∞ ref são a constante de eliminação e a área sob a

curva determinada a partir do produto de referência. Os termos no numerador da equação 7.57 referem-se

ao produto, como na equação 7.56.

Cada fracção do fármaco absorvida é acumulada e plotted em função do intervalo de tempo em que a

amostra da substância no plasma foi obtida.

Fraction of drug absorbed.

(Wagner–Nelson method).

Mean cumulative relative

fractions of tolazamide

absorbed as a function of time.

Mean serum tolazamide levels as a

function of time.

Significado da Taxa de Absorção Constante

O processo real de absorção do fármaco pode ser de ordem 0, 1ª ordem, ou uma combinação de processos

taxa que são dificilmente quantificados.

Para muitas formas farmacêuticas de libertação imediata, o processo de absorção é de 1ª ordem,

devido à natureza física da difusão de fármacos.

Para certos medicamentos de libertação controlada, a taxa ordem 0 constante será mais adequada.

O conhecimento do ka e K permite a previsão de picos e concentrações mínimas de fármacos no plasma após

doses múltiplas. Em estudos de bioequivalência, os medicamentos são dados em doses químicas equivalentes

e as respectivas taxas de absorção sistémica não podem diferir muito. Então, tmax, ou o tempo do pico da

concentração do fármaco, pode ser muito útil na comparação das respectivas taxas de absorção de um

fármaco de um produto quimicamente equivalente.

IV contínua

Muitos fármacos, administradas por infusão IV seguem cinética de dois compartimentos.

53

Equação que descreve a concentração do fármaco no plasma em função do tempo:

No estado de equilíbrio, (ou seja, t = ∞), a equação 5.22 reduz-se a:

Rearranjando esta equação, a taxa de infusão para a concentração desejada de fármaco no plasma no estado

de equilíbrio é calculada por:

IV-Modelo bicompartimental

A concentração plasmática de um fármaco que segue este tipo de modelo,

após várias doses de carga é mostrada na figura 5.6.

Não é possível manter instantaneamente, um nível sanguíneo estável no

estado de equilíbrio para um fármaco que segue uma cinética de dois

compartimentos com uma taxa de infusão de ordem 0. Portanto, uma dose

de carga produz inicialmente um nível de sangue ligeiramente superior

ou inferior ao nível constante de sangue no estado de equilíbrio.

Para superar este problema: várias injecções IV bólus administrado

como infusão IV curta intermitente pode ser usado como um método

para administrar uma dose de carga para o paciente.

6 .Entender os princípios subjacentes à análise farmacocinética não-compartimental

6.1. Comparar a análise farmacocinética não-compartimental com a análise farmacocinética

compartimental

Abordagens para a modelagem de dados farmacocinéticos

Existem 3 abordagens básicas para modelar dados farmacocinéticos: modelos compartimentais tradicionais,

modelos não compartimentais e modelos baseados na fisiologia.

Modelos compartimentais tradicionais

São escolhidos compartimentos para representar o corpo, como já foi abordado (rever).

Modelo não-compartimental

Neste modelo a estrutura que suporta compartimentos e os parâmetros correspondentes não é modelada, mas a

resposta é-> Baseado em sistemas lineares para modelar os dados.

a e b são constantes de velocidade híbridas e

R é a taxa de infusão.

Fig.5.6-Plasma drug level after various loading doses and rates of infusion for a drug that follows a two-compartment model: a, no loading dose; b, loading dose = R/k (rapid infusion); c, loading dose = R/b (slow infusion); and d, loading dose = R/b (rapid infusion).

54

O modelo simplificado na Figura 13.2 assume que o fármaco entra num espaço cinético central; algum

fármaco deixa irreversivelmente o espaço e abandona o sistema (corpo), enquanto algum fármaco adicional

deixa o espaço central e vai para o compartimento

periférico onde abandona irreversivelmente o corpo;

Para a maioria dos fármacos isto despreza-se,

excepto para anestésicos inalatórios e fármacos

com alta excreção biliar; Algum fármaco deixa o

compartimento central e mais tarde volta depois de

passar através do sistema periférico;

O fármaco é distribuído através de processos estocásticos

(aleatórios). Existem 2 suposições inerentes a esta abordagem:

Sobreposição Tempo invariável

Quando um input origina uma certa resposta e é

dado outro input com outra resposta-> nestas

circunstâncias quando ambos os inputs são dados

juntos, a resposta vai ser a soma das 2 respostas

separadas;

Ex.: se uma dose IV e uma dose oral foram dadas e a

resposta a isto é conhecida, depois quando são

dadas simultaneamente, a resposta será a soma das

duas respostas em separado.

É o princípio usado na determinação da resposta a

múltiplas doses;

Uma certa dose é dada e uma certa resposta é

obtida, então se essa dose é dada noutro tempo, a

mesma resposta devia ser observada.

Para a maioria dos fármacos é verdade, mas alguns

fármacos que têm farmacocinética dependente do

tempo não obedecem a esta suposição-> uma dose

dada de manhã pode não produzir o mesmo

resultado quando dada à noite.

Também é possível que a taxa de eliminação se

altere se a eliminação hepática se tornar saturada.

Modelos baseados na fisiologia

Nestes modelos os compartimentos são escolhidos para representar compartimentos fisiológicos do corpo, a

figura 13.3 é uma simplificação desta abordagem. Alguns

pressupostos aplicados aos compartimentos dos modelos

tradicionais podem também ser aplicados neste modelo.

O fluxo sanguíneo pode ser conhecido ou estimado

através de cada compartimento e a quantidade de

fármaco que entra e sai do compartimento pode ser determinada.

Cada sistema de órgãos forma um compartimento separado-> O fármaco é homogeneamente e

instantaneamente distribuído (ln C vs. t).

55

Contudo, o compartimento é ‘bem movimentado’ e a concentração de fármaco que deixa o órgão está em

equilíbrio com a concentração de fármaco no órgão. Assim, uma constante de coeficiente de partição no

equilíbrio pode ser determinada a partir da concentração do fármaco no tecido em comparação com a

concentração no sangue.

Barreiras entre os compartimentos (sistemas fisiológicos):

A transferência é dependente da taxa de fluxo sanguíneo através do compartimento fisiológico, sendo que

cada compartimento tem uma taxa de clearance característica. Contudo, é necessário saber ou determinar a

taxa de fluxo sanguíneo em cada órgão ou sistema de tecidos.

Fármaco: A eliminação é apenas a partir de certos compartimentos que são específicos no modelo (ex.: fígado

e rins). Não existe ligação irreversível do fármaco aos tecidos.

Escolha do modelo

A escolha depende primariamente dos objectivos do estudo. Porém, conhecendo os pressupostos de cada

modelo, a resposta às seguintes questões pode influenciar a selecção da abordagem:

1. O que foi feito experimentalmente?

2. Que dados foram obtidos?

3. Podem os pressupostos do modelo ser validados para estes dados?

Objectivos de estudo

Existem 4 objectivos principais de estudo para a análise dos dados:

1. Sumarizar a cinética do fármaco (farmacocinética descritiva);

2. Quantificar 1 ou mais processos cinéticos de fármacos;

3. Explicar a farmacocinética;

4. Fazer predições farmacocinéticas.

Modelo compartimental tradicional

Uma das dificuldades é achar a relevância estrutural do modelo e dos parâmetros resultantes dele->

Existe uma pequena relevância fisiológica ou anatómica dos compartimentos.

Os parâmetros determinados matematicamente, têm em conta o efeito da distribuição do fármaco,

mas contribuem pouco para identificar a estrutura específica do processo cinético e muitas das

suposições são difíceis de verificar.

Esta aproximação pode ser usada para desenvolver a farmacocinética descritiva para o fármaco,

contudo não é significativo sumarizar em termos de parâmetros específicos da estrutura que não têm

importância fisiológica ou anatómica.

Os parâmetros que não são específicos da estrutura (Tmax, Cmax,AUC…) podem ser calculados ajustando

equações específicas do modelo. Porém esses parâmetros são mais prontamente obtidos usando

equações empíricas adequadas numa aproximação não compartimental.

56

O objectivo de estudo para quantificar um processo farmacocinético ou explicar a farmacocinética,

pode ser feita com esta abordagem. Contudo, porque os pressupostos relevantes ou a falta de uma

estrutura relevante são difíceis de verificar, estes objectivos tornam-se impraticáveis. Ex.: Quando

tentamos elucidar a clearance hepática, o modelo clássico não será a melhor escolha.

As predições farmacocinéticas podem ser feitas mais facilmente usando uma abordagem

independente do modelo, quando a estrutura do modelo não é importante. No entanto, uma

aproximação clássica pode ser por vezes usada quando se conhecem limitações do modelo.

Modelo não compartimental

Processo cinético específico (absorção, distribuição ou eliminação)-> Podem-se fazer predições mais

fortes.

Esta aproximação tenta modular a resposta em vez da estrutura do processo, sendo difícil explicar a

razão pela qual o fármaco exibe um certo perfil cinético (ex: sabe-se que a concentração evolui mas

não se sabe porquê).

Os efeitos totais dos processos cinéticos são colocados juntamente em funções como um impulso

unitário ou resposta característica-> função distribuição e função eliminação. Como resultado os

processos cinéticos individuais não são descritos.

Se o objectivo de estudo é sumarizar a cinética, quantificar um processo farmacocinético ou fazer

predições farmacocinéticas, esta aproximação pode ser útil porque tem uma natureza mais geral.

Se o objectivo de estudo é explicar a farmacocinética, então esta aproximação não é muito útil.

Comparado com o modelo clássico mais estruturado, o grau de complexidade e diferenciação estrutural nesta

aproximação parece ter um balanço mais realista com a quantidade e qualidade dos dados tipicamente

obtidos em estudos farmacocinéticos.

6.2 - Conhecer que parâmetros cinéticos podem ser determinados a partir das curvas

concentração-tempo mediante análise farmacocinética não-compartimental

Análise do modelo não-compartimental

O modelo não-compartimental é frequentemente utilizado para farmacocinética descritiva, para quantificar

um certo processo farmacocinético ou fazer predições. A distribuição do fármaco geralmente ocorre por 2

processos ocasionais estocásticos (aleatórios):

1. Convecção – fármaco é transportado através do sangue ou outro fluído com a corrente;

2. Difusão – fármaco move-se através de vários tecidos e membranas.

57

A distribuição do fármaco pode ser estocástica se ocorrerem interacções competitivas com substâncias

endógenas, se há um feedback fisiológico, ou se há transformações bioquímicas. Sendo assim 2 suposições

precisam de ser verificadas nesta aproximação: sobreposição e tempo.

A. Para verificar a sobreposição pode-se experimentar dar a um sujeito pelo menos 2 doses diferentes de

um fármaco.

B. A invariável tempo é validada dando a mesma dose a dois tempos diferentes, assumindo que no

intervalo das administrações o fármaco sofreu washout (“eliminação”) suficiente. Isto ajudará a

verificar mudanças diurnas na taxa de eliminação.

Esta aproximação não-compartimental procura modelar a resposta, não uma estrutura modelo, como tal,

uma curva adaptada é usada para ajustar os dados a um modelo de resposta adequado.

A estrutura simplificada na Figura 13.2, representa a entrada do fármaco no espaço central.

Não há tentativa de descrever o que estará a acontecer ao fármaco fora do espaço central. O modelo para

isto é mostrado na seguinte equação:

c(t) - resposta à concentração; f(t) - função input; cδ(t) - função característica do espaço central, conhecida

como a resposta característica ou resposta de impulso unitária.

O f(t) não é a taxa de libertação do fármaco mas é composto por pelo menos 2 processos:

1. Taxa de libertação do fármaco

2. Extensão da degradação e biotransformação antes do fármaco alcançar o espaço central.

Dados farmacocinéticos que têm sido recolhidos podem ser analisados adaptando os mesmos a uma soma de

exponenciais. Um programa curve-fitting (ajuste da curva) é usado para encontrar o nº óptimo de

exponenciais, e a resposta será:

Os termos pré-exponenciais, Ci, e os termos exponenciais, λi, são usados na análise não-compartimental para

calcular um nº de termos farmacocinéticos descritivos que descrevem a disposição do fármaco. Cada termo

exponencial tem uma meia vida associada:

Quando a resposta ao fármaco é poliexponencial, com eliminação somente a partir do compartimento

central, é possível calcular a área sobra a curva (AUC) e a área sobre a curva no momento (AUMC):

58

E a concentração inicial (C0) é:

Estes termos são usados para calcular/estimar as descrições farmacocinéticas independentes de modelos. A

clearance total é definida como:

Em adição, vários termos de biodisponibilidade periférica podem ser calculados para descrever a extensão em

que o fármaco é distribuído fora do espaço central.

Biodisponibilidade periférica

No modelo não-compartimental, há 2 espaços cinéticos de interesse, o espaço cinético central e o espaço

cinético periférico. A extensão média de tempo que todas as moléculas de fármaco passam num espaço

cinético específico é o tempo de residência médio desse espaço cinético.

Parâmetros de tempo médio

tb (MRTb) – tempo de residência médio para o fármaco no corpo – intervalo de tempo médio de todas as

moléculas que passam no corpo.

Ts (MRTs) – tempo de residência médio para o fármaco no espaço central – intervalo de tempo médio que

todas as moléculas passam no espaço central antes de serem eliminadas do corpo.

Tp (MRTp) – tempo de residência médio para o fármaco no sistema periférico – intervalo de tempo médio que

todas as moléculas passam no espaço cinético periférico.

Os tempos médios desses espaços cinéticos podem ser calculados quando o fármaco entra no espaço cinético

central e o fármaco que está a sair do sistema (corpo) pelo espaço cinético periférico é insignificante.

Vc - volume de distribuição do espaço central

Vss – volume de distribuição no estado de equilíbrio

FAUC ou RTPCt/c - a biodisponibilidade periférica

AUC é o rácio de quantidade de amostra no estado

de equilíbrio (steady state) no sistema periférico e

quantidade de amostra no espaço central; isto é

também referido como coeficiente de tempo de

partição residente.

59

Se o fármaco é dado por via extravascular e não é dada nenhuma dose IV, a fracção biodisponível da dose, F,

não será conhecida. Consequentemente, os cálculos resultantes das equações 13.7 até 13.9 determinam Cl/F,

Vc/F e Vss/F, para as quais F não é conhecido.

Tempos de meia vida, parâmetros de tempo médio e o coeficiente de partição do tempo de permanência são

independentes da biodisponibilidade.

Alguns programas de software farmacocinéticos, realizam a análise não-compartimental sem ajustar/adaptar

a curva de resposta completa. Estes programas, calculam a constante da taxa de eliminação (λ) para a fase de

eliminação terminal dos dados, e depois usam uma regra do trapézio com esta constante para calcular a AUC

e AUMC. Com estes termos, a clearance total, o volume de distribuição steady-state e o tempo de

permanência médio no corpo podem ser calculados.

Sem o C0, não é possível calcular o volume de distribuição do compartimento central ou o tempo de

residência médio no compartimento da amostra. Não se determina com precisão estes parâmetros de valores

e depende de uma adaptação imparcial e restrita dos dados às equações 13.2 e 13.6. É possível usar

resultados IV e extravasculares para “estudar” a função input pela função da resposta característica para

estimar parâmetros de tempo médios que examinam a chegada do fármaco ao compartimento da amostra.

7.Entender os princípios subjacentes aos modelos farmacocinéticos fisiológicos.

Os modelos farmacocinéticos baseados na fisiologia (PB/PK) podem ser considerados uma aproximação única

graças aos seus focos singulares de investigação na disposição dos fármacos nos tecidos.

As investigações combinadas de vários indivíduos estabeleceram a ideia de que a distribuição de

fármacos para órgãos específicos depende de variáveis anatómicas e fisiológicas relevantes.

Em contraste aos modelos compartimentais clássicos, os compartimentos de tecido representam

volumes anatómicos específicos conectados pela circulação sanguínea.

A captação de fármaco para os órgãos depende de parâmetros termodinâmicos (coeficiente de

partição, ligação as proteínas plasmáticas) e transporte membranar (coeficiente de transferência de

massa).

Os órgãos individuais normalmente possuem uma estrutura de modelo limitado pela perfusão ou pela

permeabilidade da membrana -> A forma como cada órgão é representado depende do fármaco e do animal

sobre o qual o modelo se debruça.

Existem 3 regiões anatómicas distintas de cada órgão: vascular; intersticial e espaços intracelulares.

60

A estrutura de um órgão num modelo PB/PK pode variar de um simples compartimento para uma estrutura

com 3 subcompartimentos dependendo da extensão da aglomeração.

Qualquer compartimento, quer seja um subcompartimento ou um compartimento, é assumido como um

espaço homogéneo que possui uma única concentração de

fármaco. A estrutura de um tecido monocompartimental é

referida como limitada pela perfusão uma vez que este

modelo assume que a corrente sanguínea é o passo limitante

na captação de fármaco para o tecido-> barreira vascular é

uma pequena resistência à captação de fármaco.

Fármacos altamente lipofílicos e órgãos com uma

baixa corrente sanguínea contribuem mais facilmente

para os modelos limitados pela perfusão.

A estrutura de um órgão limitado pela

permeabilidade é comprimida em dois

subcompartimentos homogéneos ambos com

configuração extracelular-intracelular ou vascular-

extravascular.

Em qualquer dos casos o transporte do fármaco é limitado pelo

transporte através da membrana.

O arranjo vascular - extravascular é necessário para representar

o transporte na BHE e junta os espaços intersticial e intracelular

num compartimento homogéneo baseado no facto que não há gradiente de concentração entre estes meios.

O arranjo extracelular - intracelular é utilizado para outros tecidos que não o cérebro.

Os espaços vascular e intersticial formam o compartimento extracelular e por isso é assumido que o fármaco

é equilibrado instantaneamente entre os espaços vascular e intersticial.

O nível de complexidade do órgão vai depender do número de espaços no tecido que podem ser identificados

com os parâmetros de transporte de fármaco.

Fig. 14.1-Representações do modelo PB/PK do orgão individual em três subcompartimentos (A), dois subcompartimentos (B), ou apenas ligado por membrana e limitado pela perfusão (C).

61

Divisão do compartimento intracelular em subcompartimentos representando diferentes tipos de células->

um dos quais serve como receptor do fármaco.

A representação do corpo inteiro por órgãos individuais conectados anatomicamente pela corrente sanguínea

é referida como o modelo PB/PK “global”.

O modelo PB/PK “híbrido” foca-se num único órgão ou num pequeno grupo de órgãos. Os modelos de órgãos

são análogos àqueles que são encontrados no modelo global; no entanto, a concentração do fármaco no

sangue que entra no compartimento é descrita por uma equação exponencial ou por uma “forcing function”.

Esta é normalmente alcançada por uma equação poli-exponencial dada por dados “concentração do fármaco

no plasma versus tempo”, o que justifica o termo híbrido.

As vantagens do modelo híbrido são:

Poucos parâmetros têm que ser estimados;

Os dados da concentração de fármaco nos tecidos versus tempo são desnecessários, no entanto o

órgão de interesse mantém a sua representação fisiológica.

Os objectivos para o desenvolvimento de um modelo PB/PK podem ser variados.

A aceitação do modelo caracteriza a disposição do fármaco como linear ou não linear respeitando a

clearence, transporte membranar e a ligação às proteínas plasmáticas.

Os modelos PB/PK também podem ser uma ferramenta preditiva de alto potencial-> a capacidade

preditiva dos sistemas de transporte de fármacos, graças à sua capacidade para caracterizar a

disposição do fármaco no tecido ou na célula.

Uma vez que a captação no tecido e as interacções celulares vão ser cruciais no sistema de transporte, o

modelo PB/PK capaz de caracterizar estes parâmetros pode ser uma ferramenta quantitativa para avaliar o

sistema de distribuição.

Fig.14.2-Possíveis conexões na circulação sanguínea no modelo PB/PK: (A) retorno venoso incorporado numa

equação balanço de massa no pulmão; (B) compartimento venoso separado

62

Equações alométricas empíricas baseadas no peso corporal dos animais têm sido a principal base para

aproximar à escala humana, relativamente à corrente sanguínea e ao peso dos órgãos, assim como variáveis

macro-farmacocinéticas como a clearence e o volume de distribuição.

No entanto, poucas relações têm sido estabelecidas para parâmetros termodinâmicos e de transporte de

fármacos-> singularidade destes parâmetros para cada fármaco e tecido, e também para a percepção que

grandes quantidades de dados são necessárias para desenvolver relações entre escalas.

A utilização de sistemas in vitro de diferentes espécies para medir taxas metabólicas, coeficientes de

partição e parâmetros de transporte membranar pode levar a relações entre escalas e a uma

diminuição no número de experiências com animais.

Uma substituição de um modelo global para um modelo híbrido vai reduzir a magnitude do esforço

para se adaptar a escala, e pode levar a novos paradigmas da extrapolação de animais para humanos.

O estabelecimento de estudos in vitro optimizados em diferentes espécies de animais também pode

limitar o número de estudos necessários. A extrapolação de modelos PB/PK para humanos é um

benefício com riscos que se têm que tomar para providenciar bases para uma futura pesquisa.

Características dos Modelos PB/PK

Aproximações de balanço de massa para caracterizar a disposição de fármaco;

Utiliza equações diferenciais para descrever sistemas de modelos;

É racional ao considerar aproximação PB/PK apenas se o focus se encontra em tentar compreender a

disposição de fármacos nos tecidos;

Oferece um elevado potencial para predizer as concentrações de fármaco sob diferentes condições

fisiológicas e farmacológicas;

Pode ser adaptado de animais para humanos.

Formulações Matemáticas

O compartimento A da fig.14.1 ilustra um compartimento de tecido que não elimina fármaco, dividido em

três subcompartimentos anatomicamente relevantes, cada um deles homogéneo no que diz respeito à

concentração de fármaco. As equações de balanço de massa correspondentes são:

; ;

Ci1 = concentração no compartimento 1 do tecido i

Ci2 = concentração no compartimento 2 do tecido i

Ci3 = concentração no compartimento 3 do tecido i

Cb = concentração de sangue que entra no tecido i

ni12 = fluxo de massa do compartimento 1 para o 2,

quantidade/tempo

ni23 = fluxo de massa do compartimento 2 para o 3,

quantidade/tempo

Vi1 = volume do compartimento 1 no tecido i

Vi2 = volume do compartimento 2 no tecido i

Vi3 = volume do compartimento 3 no tecido

Nota: O compartimento 1 representa o espaço vascular do tecido e pode ser identificado como sangue, plasma ou espaço do soro.

63

Assumindo um transporte membranar do fármaco de 1ª ordem ou linear, o fluxo pode ser expresso por :

Os coeficientes de transferência de massa também podem ser expressos em unidades de tempo-1 através da

multiplicação pelo volume compartimental apropriado.

A eliminação irreversível de fármaco do tecido requer uma expressão adicional à equação que representa o

subcompartimento no qual a eliminação ocorre. Ex.: a eliminação hepática do fármaco pode ser descrita por

uma expressão linear ou não-linear adicionada à equação de balanço de massa do compartimento (fígado)

uma vez que este representa os hepatócitos.

O modelo de tecido dos três compartimentos é simplificado por aglomerar todos os três compartimentos,

apenas os subcompartimentos 1 e 2 ou 2 e 3. Estas simplificações resultam nos modelos limitados pela

perfusão (aglomeram-se os três subcompartimentos) e limitados pela permeabilidade (aglomerando qualquer

um dos dois subcompartimentos). (pág.300)

Assim, as equações de balanço de massa para um compartimento que não elimina e é limitado pela

permeabilidade são dadas por: ;

Combinando os subcompartimentos vascular e intersticial define-se o subcompartimento 1 como extracelular

e o 2 como intracelular.

Aglomerando os subcompartimentos intersticial e intracelular, o que deve ser feito para um compartimento

cerebral, define-se compartimento 1 como espaço vascular e 2 como extravascular.

Sob condições de transporte membranar linear:

(14.8)

O transporte de membrana saturável ou não linear é representado como:

(14.9)

ai = taxa de transporte máxima, quantidade/tempo; bi = concentração de fármaco a metade de ai

quantidade/volume

O transporte membranar de fármacos por mecanismos linear e não-linear é representado pela adição das

eq.14.8 e 14.9.

A eliminação de fármaco de um compartimento limitado pela permeabilidade necessita de subtrair a taxa de

eliminação, qi, da equação de balanço de massa apropriada, tipicamente do subcompartimento 2.

Para uma eliminação de fármaco linear ou de primeira ordem:

hi12 = coeficiente de transferência de massa (volume/tempo)

caracterizando o transporte do fármaco do compartimento 1 para o

2

hi23 = coeficiente de transferência de massa (volume/tempo)

caracterizando o transporte de fármaco do compartimento 2 para o

3

Ri12=fu

1/ fu2

Ri23=fu

3/ fu2

fu= fracção não ligada de fármaco no compartimento 1, 2, 3

64

Para uma eliminação não linear:

Aglomera-se os compartimentos 1, 2 e 3 num único compartimento homogéneo-> implica um modelo

limitado pela perfusão. A equação de balanço de massa para um órgão que não elimina é:

Os termos de eliminação de fármaco são agora:

para uma eliminação linear e não-linear respectivamente.

A eq.14.13 é frequentemente representada como:

Onde, Cli

1 = clearence total intrínseca do órgão

A conexão das circulações venosa e arterial pode ser feita de várias formas dependendo se se usa ou não

compartimentos diferentes para o sangue venoso e arterial ou se se separa os compartimentos do lado

direito e esquerdo do coração. Os dois métodos mais utilizados estão ilustrados na fig.14.2 para

compartimentos limitados pela perfusão. As equações de balanço de massa associadas ao modelo A dessa

figura são:

Para o modelo B as equações são:

; ;

Onde, v indica o compartimento do sangue venoso.

Dependendo da representação usada para o sistema arterial-venoso, o balanço da corrente sanguínea tem de

ser mantido, assim:

Para os modelos A e B, respectivamente.

O transporte membranar de fármacos por difusão passiva, apesar da função das concentrações de fármaco

livre, é normalmente expresso em termos de concentração total de fármaco, como apresentado nas eq.14.8 e

ki = constante de eliminação de primeira ordem,

tempo-1; Vm = taxa de eliminação máxima,

quantidade/tempo; km = constante de Michaelis,

igual à concentração de metade de Vm.

Ri = Ci/C0 (onde C0 é a concentração do efluente sanguíneo

venoso)

(3) (14.13)

Onde 1 e b se referem ao pulmão e ao

compartimento do sangue arterial, e n é igual ao

número de compartimentos que derivam do

retorno venoso.

65

14.9. Alteram-se estas equações em termos de concentrações totais o que requer uma reparametrização das

expressões do fluxo usando as concentrações do fármaco livre.

Por exemplo, a eq.14.8 chega a:

Onde, f se refere ao fármaco livre

Ri1 = 1 / f1

u

Ri2 = 1 / f2

u

Substituindo as equações (14.24) e (14.25) na (14.23) dá-nos:

Sendo que hi = hi12f / Ri

1 e Ri12 = Ri

2 / Ri1 permite que a equação seja escrita como:

Apesar dos fluxos de fármaco e das concentrações no tecido serem para propósitos práticos apresentados em

termos de concentrações totais de fármaco, a divisão entre concentração de fármaco livre e ligado às

proteínas é possível. Esta aproximação pode ser benéfica para um fármaco que tenha uma ligação às

proteínas não linear ou quando os problemas farmacodinâmicos são relevantes. Os problemas encontrados

na representação de equações de balanço de massa de fármaco livre e ligado têm sido discutidos e centrados

no uso de fracções proteicas efectivas capazes de ligar fármaco nos tecidos.

Funções que descrevam a taxa de dose administrada que entra no compartimento (função input) podem ter

várias formas dependendo da monitorização após a administração. A função input I(t), é a adicionada à

equação de balanço de massa apropriada e pode descrever qualquer administração de fármaco.

A absorção de 1ª ordem pode ser expressa como:

Onde, F = fracção de dose administrada que entra no compartimento

ka = taxa de absorção de 1ª ordem

Taxas constantes ou infusões de ordem zero são:

Onde, k0 = taxa de infusão constante de ordem zero, quantidade/tempo, T =

duração da infusão

A administração de um bólus é normalmente caracterizada por uma função de injecção normalizada que

efectivamente dá a dose para que esta possa ser representada numa curva em forma de sino. Uma vez que a

administração em bólus não é instantânea, a sua aproximação é considerada mais realista.

I(t) para uma administração em bólus é:

Onde, M = dose; g(t) = função de injecção normalizada e é 30λ(λt)2(1-λt)2; λ = inverso da

duração da injecção

As técnicas de análises têm sido usadas para gerar funções input para modelos PB/PK.

(14.24)

(14.23)

(14.25)

66

Comparações entre as concentrações previstas e observadas de fármaco são baseadas nas

concentrações totais de fármaco no tecido uma vez que a maioria dos métodos analíticos utilizam

tecidos totais homogéneos.

A diferenciação de concentrações celular e extracelular de fármaco não é possível com

homogeneização destrutiva de tecidos implementada rotineiramente no laboratório.

A quantificação nas concentrações de fármaco no subcompartimento torna-se mais realista à medida

que os métodos de quantificação não invasivos se tornam mais acessíveis e precisos.

A média do volume é calculada através da previsão das concentrações de fármaco no subcompartimento que

permitem comparações às concentrações de fármaco total no tecido observadas.

Para uma estrutura de 3 subcompartimentos como verificado na primeira figura, a concentração prevista

total, Ct é:

Onde, Vt = ao volume total no tecido.

As concentrações de fármaco numa estrutura de dois subcompartimentos são:

Os volumes no tecido podem ser expressos em unidades de massa ou volume: quando são utilizadas unidades

de volume, é normalmente assumida uma densidade de 1.

Predizer as concentrações de um compartimento limitado pela perfusão pode ser comparado directamente a

valores observados.

A diferença chave na aproximação híbrida é que a concentração de fármaco na corrente que chega ao órgão é

caracterizada por uma função empírica. Esta função é imediatamente caracterizada por uma equação poli-

exponencial como:

Onde, C = concentração de fármaco no plasma ou no sangue; Ai = intersecção

com o eixo do y; λi = constante da velocidade de disposição para o

compartimento i

A função que descreve a concentração input de fármaco (14.34), C, como uma função do tempo é substituída

nas equações de balanço de massa do órgão alvo por Cb, permitindo que as equações do órgão alvo possam

ser resolvidas analiticamente ou numericamente.

Desenvolvimento do Modelo

Perfusões e Volumes dos Órgãos

A perfusão num órgão pode ser medida por substâncias radioactivas, microesferas e clearence de compostos

altamente extraídos pelo órgão. A autoradiografia quantitativa tem sido utilizada para medir a corrente

sanguínea no órgão assim como a permeabilidade capilar usando marcadores standard marcados

radioactivamente.

(14.34)

67

Os volumes de tecido total são determinados pelo peso, assumindo a densidade como 1, e fraccionada em

volumes de subcompartimentos dependendo da estrutura do modelo.

Existem tabelas que são utilizadas para estimar os volumes de água e sangue dos órgãos para permitir

correcções de contaminação do sangue e para assistir na determinação efectiva das fracções ligadas a

proteínas-> Existem investigações independentes suficientes para desenvolver relações alométricas baseadas

no peso do animal.

A estimação desses parâmetros, particularmente a corrente sanguínea no órgão, varia imensamente, e não

podem ser ignoradas como fontes de erro no modelo.

Coeficientes de Partição

Têm sido muito utilizados métodos de estimação para coeficientes de partição tecido-sangue (Ri) graças à

necessidade deste parâmetro para a maioria dos modelos de órgãos (tanto a estimação de parâmetros in

vitro como in vivo são utilizadas).

Assumindo uma equação do tipo Langmuir, em que há uma igualdade de concentrações de fármaco ligado à

proteína livre no plasma, o coeficiente de partição, Ri, é:

Onde, αi1 = razão entre a concentração livre e ligada no plasma ou no tecido

i; λ = razão da concentração total no sangue e no plasma

As equações de Chen e Gross são utilizadas para calcular coeficientes de partição para compartimentos

limitados pela perfusão a partir não só da taxa de infusão (isto é, condições de steady-state) mas também do

regime intravenoso. Para um órgão que não elimina sob condições de steady-state,

E para um bólus intravenoso,

Gallo et all desenvolveram um método de calcular os coeficientes de partição tanto para compartimentos

limitados pela perfusão como para limitados pela permeabilidade através da AUC. A partir de uma

administração em bólus intravenoso, o coeficiente de partição para um compartimento que não elimina

limitado pela perfusão é:

AUCi = área total sob a curva concentração de fármaco no tecido – tempo

AUCp = área total sob a curva concentração-tempo

Sob as mesmas condições para um compartimento limitado pela permeabilidade, Ri é:

Vi = volume total no tecido; Vi1, Vi

2 = volumes para o tecido i nos

subcompartimentos 1 ou 2

Tanto os métodos de Chen e Gross como Gallo et all têm sido aplicados a compartimentos que eliminam.

Ambos os métodos são derivados de equações de balanço de massa específicas para o modelo dado.

Ciss = concentração de fármaco no steady-state no tecido i

Cpss = concentração de fármaco no steady-state no plasma

Ci0 = concentração de fármaco que intercepta o eixo dos y

Cp0 = concentração de fármaco inicial no plasma a t=0

α = declive da fase terminal do gráfico concentração-tempo

68

Coeficientes de Transferência de Massa

Os coeficientes de transferência de massa (hi) podem ser obtidos a partir de experiências in vitro utilizando

varias metodologias de permeabilidade de membranas. Isto inclui rápida mistura e separação, volume celular

e técnicas espectroscópicas. Uma abordagem geral baseia-se em adicionar o fármaco a uma suspensão de

células, mexer rapidamente e separar-las, e por fim medir a concentração de fármaco no meio de suspensão

após diferentes tempos de mistura. Esta experiência é utilizada para medir a taxa de influxo para a célula e se

o transporte for linear e bidireccional, a taxa de efluxo de fármaco é igual. Taxas específicas de efluxo podem

ser obtidas ao realizar o estudo com células que já possuem o fármaco.

Diferentes concentrações iniciais de fármaco devem ser utilizadas para examinar a possibilidade de um

transporte membranar não linear.

Outro método in vitro usa um compartimento receptor-dador separado por uma monocamada celular para

estimar os parâmetros do transporte membranar. Os coeficientes de permeabilidade, P, foram calculados por:

A taxa de fluxo é obtida pelo declive do gráfico concentração do soluto na câmara do receptor versus tempo.

O coeficiente de transferência de massa, hi, é igual a PA, onde A é a superfície da membrana que separa dois

subcompartimentos. Os coeficientes de transferência de massa também podem ser estimados a partir de

experiências in vivo. Sob as condições de steady-state do fármaco no sangue, um método é utilizado para

estimar um coeficiente de transferência de massa linear.

Outro método, referido como o método do momento, é derivado de Gallo et all para estimar coeficientes de

transferência de massa lineares para órgãos que não eliminam.

Clearances

As clearences dos órgãos estão baseadas mais em estudos in vivo do que in vitro.

O conhecimento da clearence total do fármaco e a contribuição de cada via de eliminação permite calcular as

clearences intrínsecas do fármaco e do órgão.

Em geral:

A clearence intrínseca do órgão, Clil, é obtida de:

Os parâmetros metabólicos do fármaco, Vm e Km, podem ser estimados a partir de

enzimas hepáticas in vitro e preparações de hepatócitos.

Ligação às Proteínas Plasmáticas

Os parâmetros de ligação às proteínas plasmáticas são normalmente obtidos a partir de experiências in vitro

utilizando filtração, centrifugação e diálise dinâmica ou de equilíbrio.

Mistura

K = taxa de fluxo do soluto, quantidade/volume; V = volume da

câmara onde existe o dador; A = área da superfície celular; C0 =

concentração inicial de soluto na câmara do dador

Cli = clearence do órgão

fi = fracção da dose eliminada pelo órgão i

Cl = clearence total sistémica

69

A “forcing function” pode ser utilizada para estimar quaisquer parâmetros associados com as equações de

balanço de massa. Os procedimentos podem ser aplicados num contexto tanto de modelos híbridos ou

globais PB/PK. O método requer uma regressão não linear baseada nos dados da concentração de fármaco no

sangue e no tecido – tempo. Estes dados vão servir para obter uma “forcing function”, normalmente uma

equação poli-exponencial, a qual é depois usada como uma função input na equação de balanço de massa

para o tecido. O modelo que descreve a disposição de fármaco no tecido individual é depois alterado para os

dados observados com um ou mais parâmetros a serem estimados.

A “forcing function” pode ser particularmente necessária para estimar parâmetros que a literatura

não pode avaliar.

A aplicação do método a um modelo PB/PK total vai requerer uma adaptação sequencial aos modelos

dos órgãos individuais para obter parâmetros estimados e depois reconstruir o modelo global. Para

um modelo PB/PK híbrido, a adaptação do modelo resulta num modelo final.

Funções paramétricas ou não paramétricas são adaptadas para observar dados concentração do

fármaco no sangue – tempo, depois são combinados com medidas concentração do fármaco – tempo

utilizados para obter uma função para a cinética do fármaco no tecido. A partir desta função, alguns

parâmetros de órgãos limitados pela perfusão podem ser obtidos.

Distinção entre modelos de órgãos limitados pela perfusão e pela permeabilidade

Um modelo limitado pela permeabilidade com dois ou três subcompartimentos é indicado se as

concentrações de fármaco no tecido não declinam em paralelo com as concentrações de fármaco no plasma

ou sangue. Um critério formal foi dado por Dedrick e Bischoff, como:

Depois o órgão pode ser representado como limitado pela perfusão.

Se esta condição não for verdadeira, o órgão é melhor representado como sendo limitado pela

permeabilidade. Qi/hi << 1, desde que Vi1/ RiVi

2 seja muito menor que 1.

Assim, determinar tanto um compartimento limitado pela perfusão ou pela permeabilidade é compatível com

os dados necessários para estimar Ri e hi.

Normalmente, quando não existem analises formais a representação que é assumida é a limitada pela

perfusão.

Validação do Modelo

Existem dois problemas aquando da validação do modelo PB/PK:

O primeiro problema é a exactidão com a qual o modelo prediz as concentrações verdadeiras do

fármaco.

Os dados verdadeiros concentração- tempo são mais utilizados para estimar certos parâmetros de

certos modelos.

70

Normalmente, a aceitação do modelo é baseada em avaliação subjectiva de comparações gráficas dos

valores de concentração observados e previstos.

O teste “Goodness-Of-Fit” pode ser um simples cálculo da soma de resíduos para cada órgão num modelo, ou

o cálculo do log de uma função semelhante.

Neste caso,

E no caso anterior,

Valores mais baixos de SSR e LL indicam um

acordo maior entre as concentrações previstas e as observadas para aquele órgão. O problema de validação

do segundo modelo relaciona a confirmação e a aceitação das previsões quando os dados que indicam se

existe limitação não estão disponíveis. A capacidade dos modelos PB/PK para predizer as concentrações de

fármaco sob diferentes condições das que são utilizadas para gerar dados experimentais, libertam o poder

preditivo dos modelos PB/PK. No entanto, pode ser necessário confirmar estas predições que limitam os

dados particularmente se o modelo for originalmente derivado de um set de dados que não são óptimos. A

avaliação do modelo PB/PK deve incluir uma examinação das suposições e da capacidade que os dados têm

para diferenciar entre processos cinéticos lineares ou não lineares, e entre estruturas limitadas pela perfusão

ou pela permeabilidade. Respostas favoráveis a este tipo de questões dão-nos, no mínimo, a capacidade para

aceitar as previsões do modelo.

Desenvolvimento de Modelos PB/PK

Técnicas in vitro e in vivo são ambas utilizadas para estimar os parâmetros dos modelos PB/PK;

Estudos de design e de consistência das aproximações dão-nos provavelmente um modelo mais

robusto;

Técnicas de validação do modelo não são aplicadas rigorosamente.

SSR = soma dos resíduos quadrados

N = número de observações

Ci0 = média da concentração observada

Cip = concentração prevista de fármaco

ni = número de repetições experimentais

Si2 = variância das concentrações observadas a cada ponto

de dados

LL = log da função semelhante