1 Ignez Caracelli BioMat – DF – UNESP/Bauru Bauru, 17 de agosto de 2009. Aula 1 Introdução ao...

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Ignez CaracelliIgnez Caracelli

BioMat – DF – UNESP/Bauru

Bauru, 17 de agosto de 2009.

Aula 1Aula 1Introdução ao CursoIntrodução ao Curso

Representação das MoléculasRepresentação das Moléculas AminoácidosAminoácidos

Introdução a Bioquímica: Introdução a Bioquímica: BiomoléculasBiomoléculas

Julio Zukerman SchpectorJulio Zukerman Schpector

LaCrEMM – DQ LaCrEMM – DQ –– UFSCar UFSCar

AvaliaçãoAvaliação

• 1seminário em grupo (S)

• 1 prova (P)

• atividades (A)

• média (M)

M = 0,4 S + 0,6 P + A

2

AvaliaçãoAvaliação - Conceitos - Conceitos

M = 0,4 S + 0,6 P + A

3

6 M 7,0 conceito C

7,1 M 8,5 conceito B

8,6 M 10,0 conceito A

[email protected] envio e entrega de material e exercícios

urgente:

[email protected]

[email protected]

4

mailto:[email protected]



SitesSites(disponibilização de material)(disponibilização de material)

www.quimica.ufscar.br

ou

www.ignez.com disciplinas BIT603

5

http://www.quimica.ufscar.br/

http://www.ignez.com/

EmentaEmenta

• proteínas • DNA.• lipídeos.• açúcares.• enzimas.• o que está acontecendo…

6

EmentaEmenta

7

bioquímica bioquímicaestrutural

FerramentasFerramentas

• programas de visualização gráfica

• bancos de dados

• conhecimentos de química • conhecimentos de bioquímica • conhecimentos de interações, ligações

8

9

ReferReferêência ncia

AutoresAutores: Ignez Caracelli e Julio Zukerman-Schpector

EditoraEditora: EdUFSCar

ISBN:ISBN: 85-7600-065-2

Principais Referências

• Lehninger

• Voet & Voet

• Voet, Voet & Pratt

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11

Bancos de DadosBancos de Dados

http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/pdbsum/

http://www.rcsb.org/pdb/PDB

PDBSum

NDB http://ndbserver.rutgers.edu/NDB/structure-finder/index.html

http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/pdbsum/

http://www.rcsb.org/pdb/

IC 12

Estrutura Estrutura Sistemas BiológicosSistemas Biológicos

métodosmétodos

experimentaisexperimentais

espectroscopia UV-visível

espectroscopia Raman

espectroscopia IV

dicroísmo circular

ressonância paramagnética eletrônica (EPR)

ressonância magnética nuclear (NMR)

difração de raios X

métodosmétodos

teóricos teóricos

modelagem por homologia

docking

dinâmica molecular

alinhamento de seqüências

IC 13

Estrutura Estrutura Ferramentas Ferramentas ComputacionaisComputacionais

métodosmétodos

experimentaisexperimentais difração de raios X

métodosmétodos

teóricos teóricos


docking

dinâmica molecular



métodosmétodos

experimentaisexperimentais difração de raios X

cristalcristal

fonte de fonte de

raios Xraios X

sistema de detecçãosistema de detecção

padrão de difraçãopadrão de difração

IC 15


métodosmétodos

teóricos teóricos


docking

dinâmica molecular


IC 16

Desafios do século XXDesafios do século XX

problemas dos sistemas “não-vivos”– problemas dos sistemas “não-vivos”– condutores, supercondutores, novos condutores, supercondutores, novos materiais, energia, radiações, materiais, energia, radiações, comunicações,....comunicações,....

envolvidos:envolvidos:física, química, matemática, computação, física, química, matemática, computação,

engenharias, ...engenharias, ...

IC 17

Desafios do século XXIDesafios do século XXI

problemas dos sistemas biológicosproblemas dos sistemas biológicos

envolvidos:envolvidos:física, química, matemática, computação, física, química, matemática, computação,

engenharias, ...engenharias, ...

++biologia, bioquímica, genética, fisiologia,...biologia, bioquímica, genética, fisiologia,...

IC 18

Desafios dos séculos XX e XXIDesafios dos séculos XX e XXI

Genoma:Genoma: estuda a molécula de DNA e a informação nela armazenada sob a forma de genes.

Transcriptoma:Transcriptoma: a transcrição do DNA para o RNA, o primeiro passo do fluxo da informação genética, para que seja possivel ter uma idéia da funcionalidade do genoma daquela célula.

Proteoma:Proteoma: as proteínas expressas são analisadas e identificadas

Metaboloma:Metaboloma: visa determinar os metabólitos, os produtos finais dos diversos processos celulares e que podem englobar, além dos nucleotídeos e aminoácidos, os açúcares, lipídios, esteróides e mais uma infinidade de outras moléculas importantes para a manutenção da atividade biológica.

IC

19


14 .000 genes

20 .000 genes

IC 20


Interactoma: Interactoma: estudo das interações proteína- proteína, proteína - dna, proteína- moléculas pequenas,…. estudo das interações proteína- proteína, proteína - dna, proteína- moléculas pequenas,….

Moléculas Moléculas

21


22


23


24

x y zátomo

IC 25

Estrutura tridimensional =Estrutura tridimensional =

conhecer as coordenadas de todos os átomosconhecer as coordenadas de todos os átomos

26

Linguagem x InformaçãoLinguagem x Informação

letras frases

aminoácidos aminoácidos proteínas proteínas

27

Problema CentralProblema Central

frases texto

proteínas proteínas funçãofunção

28

Estruturas tridimensionaisEstruturas tridimensionais

métodosmétodos

experimentaisexperimentaismétodosmétodos

teóricos teóricos

29

Estruturas tridimensionaisEstruturas tridimensionais

moléculasmoléculas

pequenaspequenas

moléculasmoléculas

grandesgrandes

30

Estruturas TridimensionaisEstruturas Tridimensionais

métodos experimentais:métodos experimentais: cristal cristal

31

Estruturas TridimensionaisEstruturas Tridimensionaisdifração de raios Xdifração de raios X

cristalografiacristalografia

32

1 conformaçãoplanejada

conformaçãodobrada


planejamentoplanejamento

moléculas pequenasmoléculas pequenas

síntesesíntese


33

1 conformaçãoplanejada

1 conformaçãonão-planejadaconformação

estendida

conformaçãodobrada

HC05HC05HC05HC05


planejamentoplanejamento

moléculas pequenasmoléculas pequenas

síntesesíntese


34


proteínasproteínas

35


quem são as proteínas???quem são as proteínas???como são suas estruturas 3D??como são suas estruturas 3D??

como desempenham suas funções???como desempenham suas funções???

36

Estruturas Tridimensionais Estruturas Tridimensionais in silicoin silico

Modelagem MolecularModelagem Molecular


predição de estruturas de proteínas


modelagem de ligantes docking

ProteínasProteínas

37

IC 38

Funções biológicas das proteínasFunções biológicas das proteínas

• Biocatalizadores (enzimas)• Receptores de sinais químicos• Transportadores• Estruturais (citoesqueleto, colágeno)• Defesa (sistema imunológico, restrição bacteriana, etc.)• Mobilidade (motores moleculares)• Transdução• Aderência celular e organização tissular• Enovelamento correto de outras proteínas• Outras

39

Os aminoácidos e proteínas Os aminoácidos e proteínas

O químico holandês Gerardus Mulder foi o primeiro a dotar o termo proteproteíínana em 1838.

Do grego proteus: primário, o mais importante.

40

Os aminoácidos e proteínas Os aminoácidos e proteínas

O primeiro aminoácido descoberto foi a asparaginaasparagina, extraída do aspargo, em 1806.

O primeiro identificado em uma proteína foi a leucinaleucina por Proust em 1819.

O último (2020oo )a ser descoberto foi a treoninatreonina em 1936. (hoje isto nao é mais verdade…)

41

Os aminoácidos e proteínasOs aminoácidos e proteínas

Os aminoácidos não possuem um nome sistemático.

A glicinaglicina tem esse nome devido ao gosto doce (glycos = doce).

A tirosinatirosina foi originalmente isolada do queijo (tyros = queijo).

O ácido glutâmico ácido glutâmico foi encontrado no glúten de trigo.

42

Aspectos Básicos da Estrutura PolipeptídicaAspectos Básicos da Estrutura Polipeptídica

As proteínas são cadeias (polímeros) constituídos por

• 22 L-aminoácidos-padrão unidos por

ligaligaçõções peptes peptíídicasdicas

• Os aminoácidos reunem-se em combinações praticamente infinitas

43

Níveis estruturais das proteínas Níveis estruturais das proteínas

estruturaestrutura

primprimáária ria

estruturaestrutura

secundsecundáária ria

estruturaestrutura

terciterciáária ria

estruturaestrutura

quaternária quaternária

próxima aula ...próxima aula ...

44

Aspectos Básicos da Estrutura Aspectos Básicos da Estrutura PolipeptídicaPolipeptídica

As proteínas são cadeias (polímeros) constituídas por

• 22 L-aminoácidos

•D-açúcares

45

Grupo carboxilaGrupo carboxila(dissociado)(dissociado)

Grupo aminaGrupo amina(protonado)(protonado)

CadeiaCadeialaterallateral

Carbono Carbono R

AminoácidosAminoácidos

46

Ligações nas Proteínas Ligações nas Proteínas

•interações covalentesinterações covalentes (fortes)– ligação peptídica (aa – aa) – ligacao dissulfeto (S —– S; Cys – Cys)

•interações não-covalentesinterações não-covalentes (fracas)– interações eletrostáticas– interações de van der Waals– ligações de hidrogênio– interações hidrofóbicas

IC 47

11oo nível estrutural: nível estrutural: Estrutura Polipeptídica – seqüência de aminoácidosEstrutura Polipeptídica – seqüência de aminoácidos

(formação da cadeia)(formação da cadeia)

Proteínas são polipeptídeospolipeptídeos constituídos por:

• 22 L-aminoácidos

• D-açúcares

IC 48

Letras Letras palavras palavras

ABCDCDEFGHIJABCDCDEFGHIJKKLMNOPQRSTUVLMNOPQRSTUVWWXXYYZZ

ACDEFGHIKLMNPQRSTVWYACDEFGHIKLMNPQRSTVWY

ABCORSABCORS COBRASCOBRAS

IC 49

aminoácidos aminoácidos proteínas proteínasK L P A S F D A R E Q W P

GLN CYS PRO THR ILE LYS GLU ILE ARG ASP GLN GLY SER CYS GLY SER CYS TRP ALA PHE GLY ALA VAL GLU ALA ILE SER ASP ARG ILE CYS ILE HIS THR ASN ALA HIS VAL SER VAL GLU VAL SER ALA GLU ASP LEU LEU THR CYS CYS GLY SER MET CYS GLY ASP GLY CYS ASN GLY GLY TYR PRO ALA GLU ALA TRP ASN PHE TRP THR ARG LYS GLY LEU VAL SER GLY GLY LEU TYR GLU SER HIS VAL GLY CYS ARG PRO TYR SEQRES 9 A 261 SER ILE PRO PRO CYS GLU HIS HIS VAL ASN GLY SER ARG SEQRES 10 A 261 PRO PRO CYS THR GLY GLU GLY ASP THR PRO LYS CYS SER SEQRES 11 A 261 LYS ILE CYS GLU PRO GLY TYR SER PRO THR TYR LYS GLN SEQRES 12 A 261 ASP LYS HIS TYR GLY TYR ASN SER TYR SER VAL SER ASN SEQRES 13 A 261 SER GLU LYS ASP ILE MET ALA GLU ILE TYR LYS ASN GLY SEQRES 14 A 261 PRO VAL GLU GLY ALA PHE SER VAL TYR SER ASP PHE LEU SEQRES 15 A 261 LEU TYR LYS SER GLY VAL TYR GLN HIS VAL THR GLY GLU SEQRES 16 A 261 MET MET GLY GLY HIS ALA ILE ARG ILE LEU GLY TRP GLY SEQRES 17 A 261 VAL GLU ASN GLY THR PRO TYR TRP LEU VAL ALA ASN SER SEQRES 18 A 261 TRP ASN THR ASP TRP GLY ASP ASN GLY PHE PHE LYS ILE SEQRES 19 A 261 LEU ARG GLY GLN ASP HIS CYS GLY ILE GLU SER GLU VAL SEQRES 20 A 261 VAL ALA GLY ILE PRO ARG THR ASP GLN TYR TRP GLU LYS SEQRES 21 A 261 ILE

IC 50

aminoácidos aminoácidos proteínas proteínas

KRLCGTFLGGPKPPQRVMFTEDLKLPASFDAREQWPQCPTIKEIRDQGSCGSCWAFGAVEAISDRICIHTNAHVSVEVSAEDLLTCCGSMCGDGCNGGYPAEAWNFWTRKGLVSGGLYESHVGCRPYSIPPCEHHVNGSRPPCTGEGDTPKCSKICEPGYSPTYKQDKHYGYNSYSVSNSEKDIMAEIYKNGPVEGAFSVYSDFLLYKSGVYQHVTGEMMGGHAIRILGWGVENGTPYWLVANSWNTDWGDNGFFKILRGQDHCGIESEVVAGIPRTDQYWEKI

51

Ligação PeptídicaLigação Peptídica

IC 52

AminoácidosAminoácidosGrupo carboxilaGrupo carboxila

(dissociado)(dissociado)

Grupo aminaGrupo amina(protonado)(protonado)

CadeiaCadeialaterallateral

Carbono Carbono

COO-

C

R

H3N+ H

R

IC 53

Aminoácidos: Aminoácidos: estereoisomeriaestereoisomeria

IC 54

Isômeros ÓticosIsômeros Óticos

Uma molécula quiralmolécula quiral, é aquela que não é idêntica à sua imagem especular.

Uma molécula quiral e sua imagem especular formam um par de enantiômerosenantiômeros, ou isômeros especulares.

IC 55

Isomeria Ótica:Isomeria Ótica: PolarPolaríímetrometro

substsubstâância a ncia a ser analisadaser analisada

polarizador polarizador

lâmpada de lâmpada de sódiosódio

(monocromática (monocromática amarela)amarela)

luz luz polarizadapolarizada

desvio da luzdesvio da luz

IC 56

Isomeria Ótica:Isomeria Ótica: PolarPolaríímetrometro

luz polarizadaluz polarizada substância analisadasubstância analisada

não muda a rotação do disco inativainativa

gira o disco para a direita oticamente ativaoticamente ativa: dextrógira DD

girar o disco para a esquerda oticamente ativaoticamente ativa: levógira L

IC 57

Isômeros ÓticosIsômeros Óticos: : exemploexemplo

TalidomidaTalidomida

1953 – empresa suíça Ciba

1954 – empresa alemã Chemie Gruenenthal

(testes mal conduzidos)

prescrito para convulsões epilépticas (inefetivo)

IC 58



ensaios clínicos como um novo antihistamínico como

tratamento da alergia

(inefetivo)

IC 59



ensaios clínicos como um novo antihistamínico como

tratamento da alergia

(inefetivo)

efetivo como sedante

IC 60



efetivo como sedante

o destino definitivo do fármaco foi para tratar náuseas,

ansiedade, insônia e vômitos matutinos das grávidas.

IC 61



Três anos más tarde, em 1957, a talidomida se converteu no medicamento para ajudar as grávidas. Seu uso se estendeu rapidamente e em 1958 foi introduzido em vários países da Europa, África, América e também na Austrália.

http://medtempus.com/archives/la-catastrofe-de-la-talidomida/

IC 62



1956

IC 63



obstetra australiano,

William McBride focomieliafocomieliauma rara enfermidade congênita em que há desenvolvimento incompleto (total ou parcial) de pernas e braços.

também apareciam outras anomalias menos raras em outros recém nascidos: surdez, cegueira, má formação de órgãos, ....

http://www.thalidomide.ca/en/information/history_of_thalidomide.html

IC 64


Talidomida• enantiômero R• enantiômero S

S Rcentro quiral

centro quiral

http://www.chm.bris.ac.uk/motm/thalidomide/thalidomide_s.mol

http://www.chm.bris.ac.uk/motm/thalidomide/thalidomide.mol

IC 65


Talidomida STalidomida S

efeito sedativo

Talidomida RTalidomida R

efeito teratogênicoagente teratogênico tudo

aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez.

http://www.chm.bris.ac.uk/motm/thalidomide/thalidomide_s.mol

IC 66


Talidomida STalidomida S

efeito sedativo




IC 67





HOJEHOJEexistem provas da sua eficácia em doenças como a lepra (apoiados pela OMS).

Pode ser encontrado à venda na Internet, mas este tipo de venda é totalmente fraudulenta.

IC 68





HOJEHOJE

Ensaios estão também em curso com talidomida e de alguns dos seus derivados em certos tipos de pacientes com câncer. Ficou provado ser eficaz em casos de mieloma múltiplo, especialmente aplicada nos casos em que os tratamentos convencionais (quimioterapia e radioterapia) falharam ou não são viáveis. Em alguns casos, a talidomida tem eficácia terapêutica convencional.

http://www.talidomida.org.br/oque.asp

IC 69


IbuprofenoIbuprofenoO 'ibuprofeno' é um fármaco do grupo dos anti-inflamatórios não esteróides(AINE), utilizado freqüentemente para o alívio sintomático da dor de cabeça (cefaleia), dor dentária, dor muscular (mialgia), moléstias da menstruação (dismenorreia), febre e dor pós-cirúrgica. Também é usado para tratar quadros inflamatórios, como os que apresentam-se em artrites, artrite reumatóide (AR) e artrite gotosa.

(S)-(+)-ibuprofen (dexibuprofen) : a forma ativa in vitro e in vivo.

RR

SS

IC 70


IbuprofenoIbuprofeno

(S)-(+)-ibuprofen (dexibuprofen) : a forma ativa in vitro e in vivo.

RR

SS

FármacosFármacos

vai onde?

o que vai fazer?

de onde veio?

onde foi parar?

IC 74

aminoácidosaminoácidos

C H OC H O N N P P S S SeSe

outros.... quais?outros.... quais?

Arquivo texto da proteinaArquivo texto da proteina

PDB – Protein DatabankPDB – Protein Databankwww.rcsb.org/pdb/home/home.do

PDBSumPDBSum

www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/pdbsum/

IC 75

Arquivo texto da proteinaArquivo texto da proteina

1mbn1mbn

IC 76

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