UNIVERSIDADE FEDERAL DO

ESTADO DO RIO DE JANEIRO

(UNIRIO)HOSPITAL UNIVERSITÁRIO

GAFFRÉE e GUINLE

SARCOIDOSE em atividade ou em remissão?

Prof. Dr. Eduardo P. Bethlem

REMISSÃO X ATIVIDADE

DICIONÁRIO MÉDICO

REMISSÃO = Diminuição da intensidade ou desaparecimento dos

sintomas de uma doença.

ATIVIDADE = não tem definição própria.

Qual o significado do termo “em atividade” ou

de “marcador de atividade” em Sarcoidose?

1) Algo específico da Sarcoidose – valor diagnóstico.

2) Processo fisiopatogênico da enfermidade em andamento com menor ou maior intensidade, porém

sem indicar prognóstico.

3) Avaliação de prognóstico e também indicação terapêutica (?!).

SARCOIDOSEINDICADORES DE ATIVIDADE

CLÍNICO PROVA DE FUNÇÃO PULMONAR IMAGEM LAVADO BRONCOALVEOLAR IMUNOLÓGICO/BIOQUÍMICO

SARCOIDOSE TEM ALTA TAXA DE RESOLUÇÃO ESPONTÂNEA!

70% têm evolução favorável !!!

30% podem necessitar de acompanhamento por longo período, alguns por toda vida!

DOENTE EM ATIDADE PODE ESTAR EM REMISSÃO !!!

APRESENTAÇÃO CLÍNICA E PROGNÓSTICO

BOM PROGNÓSTICO(início agudo; jovem; branco; etc)

ATIVIDADE com tendência de remissão

MAU PROGNÓSTICO(início insidioso; idoso; negro; etc)

ATIVIDADE com possível progressão

Envolvimento orgânico se define logo no início, seja usual ou não, localizado ou não;

Novo acometimento em 2 anos só em 23% (1/4) é ainda mais raro depois disso - lesão extrapulmonar inicial é fator de risco.

Assim, caso isso ocorra, outra enfermidade deve ser fortemente considerada.

EXPERIÊNCIA CLÍNICA + ACCESS

(Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2003; 20:204-211)

SARCOIDOSEINDICADORES DE ATIVIDADE

CLÍNICO PROVA DE FUNÇÃO PULMONAR IMAGEM LAVADO BRONCOALVEOLAR IMUNOLÓGICO/BIOQUÍMICO

PROVA DE FUNÇÃO PULMONAR

A visão “fotográfica” da avaliação funcional não reflete atividade de doença, apesar de poder expressar gravidade.

A avaliação de atividade ou remissão deve ser comparativa entre dois pontos.

SARCOIDOSEINDICADORES DE ATIVIDADE

CLÍNICO PROVA DE FUNÇÃO PULMONAR IMAGEM LAVADO BRONCOALVEOLAR INUMOLÓGICO/BIOQUÍMICO

RAIOS-X

Grau I – regressão espontânea em torno de 70 a 85% em 2 anos

Grau II – regressão espontânea em torno de 40 a 65% em 2 anos

Grau III – regressão espontânea em torno de 30% em 2 anos

Grau IV – regressão espontânea improvável

AVALIAÇÃO RADIOLÓGICA LADO A LADO

Zappala CJ, Desai SR, Copley SJ, Spagnolo P, Cramer D, Sen D, Alam SM, du Bois RM, Hansell DM, Wells AU. Optimal scoring of serial change on chest radiography in sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung

Dis. 2011;28(2):130-8.

MELHORA X INALTERADO X PIORA

06/09/2009

TCAR na SARCOIDOSE Imagens sugestivas de reversibilidade e

irreversibilidade

REVERSÍVEIS (achados sugestivos de inflamação granulomatosa)

• Micronodulos, macronodulos • Consolidação aérea: opacidades alveolares confluentes • Vidro Fosco• Espessamento septal Interlobular• Opacidades lineares Intralobulares

IRREVERSÍVEIS (achados sugestivos de cronicidade ou fibrose)

• Faveolamento, cistos, bolhas, enfisema• Distorção Arquitetural Bronquiectasias de tração, bronquiolectasias• Perda de Volume dos LLSS, retração dos hilos • Micetoma (10% dos pacientes com sarcoidose em fase final e com cavidade préexistente)

RadioGraphics 2010; 30:1567–1586

TCAR

TCAR

22/09/2009 04/09/2011

06/09/2009 04/09/2011TCAR

04/09/2011

TCAR

08/10/2013

PET-SCAN

Sarcoidose Grau IV FDG PT/SCAN 3 meses de corticóide

CHEST 2007; 132:1949–1953

PET-SCANEVIDÊNCIAS COMEÇAM A SURGIR EM RELAÇÃO AO PET NA

SARCOIDOSE.

PET tem sensibilidade > que 67Gálio; Detecta lesões não visíveis, especialmente extratorácicas; Diferencia fibrose de atividade;

(Chest 2007; 132:1949-53.)

Ajuda no diagnóstico e avaliação evolutiva da sarcoidose; (AJR:190, March 2008./// Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2011; 28: 87-94.)

ECA e sIL-2R quando (+) se correlacionam bem com FDG-PET, sugerindo que o FDG-PET possa ser omitido quando esses marcadores estiverem elevados.

(Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009; 36:1131-7.)

S = 94% na detecção de atividade em casos novos de sarcoidose.

(Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009;36:1131e7.)

S = 73% na detecção de atividade em sarcoidose com sintomas incapacitantes crônicos (> 1ano) → 92%

torácico, 80% também extratorácico e 8% só extratorácico.

(Respiratory Medicine (2011) 105, 1917-1924)

PET-SCAN

S = 75% positivo em sarcoidose com sintomas crônicos → 93% torácico, 75% extratorácico

(Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2014; 31; 37-45)

PET-SCAN

Table 2. PFT at baseline and one year follow-up in patients with and without metabolic activity in the lung parenchyma based on 18F-FDG PET

VCbaseline

VCfollow-up

p FEV1

baseline

FEV1

follow-up

p DLCObaseline

DLCOfollow-up

p

Parenchymal activity,treated

80% (± 18) 92% (± 12) <0,01 72% (± 22) 82% (± 19) <0,01

65% (± 9) 72% (± 11) <0,01

Parenchymal activity, untreated 89% (± 18) 88% (± 20) ns 87% (± 16) 87% (± 20) ns 81% (± 14) 73% (± 13) <0,05

No parenchymal activity 102% (± 12) 102% (± 11) ns 94% (± 11) 94% (± 10) ns 87% (± 14) 89% (± 14) ns

Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2011; 28: 123-129.

Doentes geralmente crônicos e graves - Duração do tratamento de no mínimo 6 meses; suspensão quando clinicamente estável (?!).

62% dos pacientes que pararam o tratamento com inflixmab recairam (25% em 4 meses; 93% em 20 meses - média de 11 meses).

sIL-2R elevado (>4000pgml) e alto SUVmax (>6) no FDG PET mediastinal no início do tratamento foram preditores significantes de recaída.

Estes resultados sugerem uma monitorização próxima nestes indivíduos quando suspender o tratamento com inflixmab.

(Eur Respir J 2014; 43: 602–609.)

Poderiam sugerir a necessidade de maior tempo de tratamento? Continuar o tratamento com outra droga?

PET e marcadores sanguíneos na sarcoidose

Risco de recaída após suspensão do inflixmab

SARCOIDOSEINDICADORES DE ATIVIDADE

CLÍNICO PROVA DE FUNÇÃO PULMONAR IMAGEM LAVADO BRONCOALVEOLAR IMUNOLÓGICO/BIOQUÍMICO

LAVADO BRONCOALVEOLAR

(Indicador de Atividade)

↑ linfócitos Relação CD4/CD8 ↑ neutrófilos Diferentes marcadores de atividade das células T MIP-1 (Proteina inflamatória dos macrófagos) TNF-α Colagenase Peptídio pró-colágeno III Vitronectin Fibronectin Ac hialurânico etc.

SARCOIDOSESARCOIDOSEINDICADORES DE INDICADORES DE

ATIVIDADEATIVIDADE

CLÍNICOCLÍNICO PROVA DE FUNÇÃO PULMONAR IMAGEMIMAGEM LAVADO BRONCOALVEOLARLAVADO BRONCOALVEOLAR IMUNOLÓGICO/BIOQUÍMICOIMUNOLÓGICO/BIOQUÍMICO

IMUNOLÓGICO/BIOQUÍMICO(Indicador de Atividade)

ECA – “velha conhecida”; expressa a carga granulomatosa; sem valor diagnóstico mas pode ser útil no acompanhamento – baixas S e E.

sIL-2R – receptor de superfície de linf-T e de macrófagos - S 64% / E 88%.

Neopterina – catabólito do Guanosintrifosfato (GTP) liberado por macrófagos e monócitos sob ação do Ɣ-interferon das células T – pode ajudar no acompanhamento - S 60-76% / E baixa.

AM J RESPIR CRIT CARE MED 1997;156:1586–1592.

IMUNOLÓGICO/BIOQUÍMICO(Indicador de Atividade)

PET (+) PET (-)

ECA (+) 22% ECA (+) 0%

sIL-2R (+) 68% sIL-2R (+) 0%

Neopterin (+) 64% Neopterin (+) 0%

1 dos 3 (+) 80% 1 dos 3 (+) 0%

Marcadores sorológicos e PET

Mostard et al. Inflammatory activity assessment by F18 FDG-PET/CT in persistent symptomatic sarcoidosis. Respiratory Medicine (2011) 105, 1917-1924

Chitotriosidase é uma enzima envolvida na degradação da chitina (um abundante polímero da Nacetilglucosamine) e substratos “chitina-like” encontrados em grande variedade de organismos. (Boot RG, Bussink AP, Verhoek M, et al: Marked differences in tissue-specific expression of chitinases

in mouse and man. J Histochem Cytochem 2005; 53: 1283–1292.)

Chitotriosidase é predominantemente expressada por macrófagos ativados. (Korolenko TA, Zhanaeva SY, Falameeva OV, et al: Chitotriosidase as a

marker of macrophage stimulation. Bull Exp Biol Med 2000; 130: 948–950.)

2004 – Chitotriosidase ↑ no soro de Sarcoidóticos X controle + correlação com ECA e RX. (Grosso S, Margollicci MA, Bargagli E, et al: Serum levels of chitotriosidase

as a marker of disease activity and clinical stage in sarcoidosis. Scand J Clin Lab Invest 2004; 64: 57–62.)

2007 – Chitotriosidase ↑ no LBA de Sarcoidóticos X controle. (Bargagli E, Margollicci M, Perrone A, et al: Chitotriosidase analysis in BAL of patients with sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2007; 24: 59–64.)

IMUNOLÓGICO/BIOQUÍMICO(Indicador de Atividade)

IMUNOLÓGICO/BIOQUÍMICO(Indicador de Atividade)

Chitotriosodade

(Bargagli E, Bennett D, MaggiorelliC, Di Sipio P,Margollicci M, Bianchi N, Rottoli P. Human Chitotriosidase: a Sensitive Biomarker of Sarcoidosis. J Clin Immunol 2013; 33:264-270.)

IMUNOLÓGICO/BIOQUÍMICO(Indicador de Atividade)

Chitotriosodade

(Bargagli E, Bennett D, MaggiorelliC, Di Sipio P,Margollicci M, Bianchi N, Rottoli P. Human Chitotriosidase: a Sensitive Biomarker of Sarcoidosis. J Clin Immunol 2013; 33:264-270.)

COS = Clinical Outcome StatusWASOG Task Force

Remissão – Peq. Envolvimento – D. Crônica persistente +Tratamento + Clínico-funcional

SARCOIDOSE- MARCADORES DE

ATIVIDADE NO SANGUE

Enzima Conversora da AngiotensinaReceptor solúvel de IL-2 (sIL-2R)Neopterina (também urinária)ChitotriosidaseLisozimaICAM-1 solúvelInterferon Gamaetc.

Desaparecimento ou importante melhora dos sintomas e sinais da doença. Sintomas residuais podem persistir decorrentes das sequelas (marcadores de atividade? + Avaliar outras causas?).

Critérios de cura?Avaliação de Remissão

Avaliação clínica, de imagem e de atividade (?).

Clínico:

Imagem/Laboratorial: Estabilização do padrão das imagens/Laboratório, especialmente pulmonares, em dois a três exames (Rx + TC + PFR) registradas com intervalo de três a seis meses, após tratamento de no mínimo de 1 a 2 anos, com raras exceções, e avaliar recaídas na dependência clínica (marcadores de atividade?).

Marcadores de atividade (?): Normalização do VHS, Prot. C Reativa, ECA, sIL2-R, Neopterina, Chitotriosidase, PET Scan, em intervalo de seis meses, após o período de tratamento adequado.Após 3 anos de regressão ou estabilização: programar “alta” (se possível); manter tratamento da disfunção cicatricial ou iatrogenia que restar.

SARCOIDOSE COMINDICAÇÃO DE TRATAMENTO

Indícios de BOM PROGNÓSTICO clin/Rx/TC/Lab

sim

M.ativ.

neg

observar

Tratamentomínimo de 2

anos

Clínica e/ou Rx/TC/Lab

normal

PET

Prolongar tratamento

Observar e/ou Avaliar sequela e comorbidade

Indícios de MAU PROGNÓSTICO clin/Rx/TC/Lab

Regressão após tratamento adequado 1 ano Clin/Rx/TC/Lab

Avaliação de Remissão para suspenção do tratamento

Avaliação clínica, de imagem e de atividade (?).

OBRIGADO PELA ATENÇÃO

Eduardo P. BethlemEduardo P. Bethlem

OBRIGADO