Post on 23-Nov-2018
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE PRÓ-REITORIA DE PÓS-GRADUAÇÃO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM DESENVOLVIMENTO E INOVAÇÃO
TECNOLÓGICA EM MEDICAMENTOS
Avaliação da Eficácia de Produto Homeopático contendo Momordica charantia 12CH no controle dos Sintomas do Trato Urinário
Inferior, causados pela Hiperplasia Benigna da Próstata - Ensaio Clínico
REGINA CARMEN ESPÓSITO
NATAL 2017
REGINA CARMEN ESPÓSITO
Avaliação da Eficácia de Produto Homeopático contendo Momordica charantia 12CH no controle dos Sintomas do Trato Urinário
Inferior, causados pela Hiperplasia Benigna da Próstata - Ensaio Clínico
Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Desenvolvimento e Inovação Tecnológica em Medicamentos, como requisito para obtenção do título de Doutor.
ORIENTADORA: Profª. Drª. Valéria Soraya de Farias Sales
CO-ORIENTADORES: Prof. Dr. Paulo José de Medeiros
Prof. Dr. Hugo Alexandre Oliveira Rocha
NATAL 2017
Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN
Sistema de Bibliotecas - SISBI
Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial do Centro Ciências da Saúde - CCS
Espósito, Regina Carmen.
Avaliação da eficácia de produto homeopático contendo Momordica charantia 12CH
no controle dos sintomas do trato urinário inferior, causados pela hiperplasia benigna
da próstata: ensaio clínico / Regina Carmen Espósito - Natal, 2017.
110f. : il.
Orientadora: Profa. Dra. Valéria Soraya de Farias Sales
Coorientador: Prof. Dr. Paulo José de Medeiros.
Tese (Doutorado) - Programa de Pós-Graduação em Desenvolvimento e Inovação
Tecnológica em Medicamentos. Centro de Ciências da Saúde. Universidade Federal do
Rio Grande do Norte
1. Homeopatia – Tese. 2. Momordica charantia – Tese. 3. Ensaio clínico – Tese. 4.
Hiperplasia Prostática – Tese. 5. Sintomas do Trato Urinário Inferior – Tese. 6.
Linfócitos – Tese. I. Sales, Valéria Soraya de Farias. II. Medeiros, Paulo José de. III.
Título.
RN/UF/BS-CCS CDU 615.015.32:616.6
Dedico este trabalho a todos que
acreditam na terapêutica homeopática,
como uma opção de tratamento da arte
de curar.
AGRADECIMENTOS
A Deus, pelo dom da minha vida e por ter me concedido saúde e motivação para a
conclusão deste Doutorado;
Aos meus pais, Antônio Espósito (in memorian) e Maria da Conceição Terra
Espósito, que me ensinaram os verdadeiros valores da vida e sempre me
incentivaram e apoiaram em meus estudos;
Ao meu esposo, Murilo Paiva Lopes, sempre ao meu lado me estimulando a superar
as dificuldades para elaboração deste trabalho;
A orientadora, Profª. Drª. Valéria Soraya de Farias Sales, pela amizade,
pela,confiança e pelo zelo profissional na minha formação acadêmica;
Aos co-orientadores, Prof. Dr. Hugo Alexandre de Oliveira Rocha e Prof. Dr. Paulo
José Medeiros, pelo carinho amigo e pelo estímulo a execução deste trabalho;
Ao Prof. Dr. Cícero Flávio Soares Aragão, a quem agradeço pelo incentivo constante
e amigo à realização deste trabalho;
A equipe da medicina e da enfermagem do Ambulatório de Urologia do Hospital
Universitário Onofre Lopes – HUOL, na pessoa do seu coordenador no período de
2014 a 2015, Prof. Dr. Paulo José Medeiros e do coordenador atual Prof. MsC José
Hipólito Dantas Júnior pelo apoio e incentivo, possibilitando a execução clínica;
Ao Prof. Especialista Idivaldo Antônio Micali, pela colaboração sempre prestimosa
na preparação do medicamento homeopático;
Ao Prof. Dr. Geraldo Barroso Cavalcanti Junior pela disponibilização do laboratório e
equipe aos quais é responsável, permitindo a execução da imunofenotipagem por
citometria de fluxo;
Ao Prof. Dr. Antônio Gouveia de Oliveira pela inestimável colaboração no campo da
bioestatística;
Aos professores do doutorado, pelos importantes ensinamentos transmitidos, que
me permitiram vislumbrar o mundo da ciência com mais clareza e espírito crítico;
A equipe do Laboratório de Análises Clínicas – LAC do Hospital Universitário Onofre
Lopes – HUOL, na pessoa da Farmacêutica - Bioquímica Rute Santos Mendonça,
responsável desse setor, que possibilitou a execução dos exames bioquímicos;
A equipe médica e de enfermagem do Serviço de Apoio Diagnóstico por Imagem e
Métodos Gráficos do Hospital Universitário Onofre Lopes – HUOL, na pessoa do Sr.
Antônio José Freire de Souza, responsável desse setor, que possibilitou a execução
dos exames de imagem;
Às colegas farmacêuticas MsC Luanda Barbara Ferreira Canario de Souza do
Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas – UFRN, Laboratório de
Imunologia Clínica e Drª. Gabriela Vasconcelos de Andrade Alves do Laboratório de
Citometria de Fluxo do Hemonorte – RN, pela colaboração sempre solícita para a
realização dos experimentos de imunoensaio e citometria de fluxo;
Às formandas em farmácia Ana Iris, Beatriz Linhares e Larissa e a Farmacêutica Drª.
Sarah, pela importante contribuição na logística;
Aos pacientes que atenderam ao convite e participaram deste ensaio clínico e a
seus familiares que tornaram possível a realização desta pesquisa.
Os mais inestimáveis tesouros são: a consciência irrepreensível e a boa saúde. O amor a Deus e o estudo de si mesmo oferecem
uma; a homeopatia oferece a outra.
Samuel Hahnemann
RESUMO
O aumento benigno da próstata, mais conhecido como hiperplasia benigna
da próstata (HBP), leva a sintomas do trato urinário inferior (STUI), que
contribuem para diminuir a qualidade de vida dos homens acima da quarta
década. O mesmo vem sendo tratado, na sua maioria, por medicamentos
alopáticos do grupo dos inibidores da 5-alfa-redutase e/ou alfa-bloqueadores e/ou
fitoterápicos. A literatura científica apresenta uma escassez de ensaios clínicos
randomizados, controlados com cegamento sobre a eficácia de medicamentos
homeopáticos que já tenham matéria médica para esta doença, bem como de
novos remédios homeopáticos. O presente estudo visou a avaliar a eficácia do
produto homeopático, contendo Momordica charantia 12CH, no controle dos
STUI, devido à HBP em ensaio clínico, randomizado, duplo cego e placebo
controlado. Foram aleatorizados 81 pacientes em grupo A - Placebo e grupo B -
Momordica charantia 12CH e avaliados a cada consulta pela anamnese, com o
Escore Internacional de Sintomas Prostáticos (IPSS), pelos exames de imagem
com mensuração do Volume Prostático (PV) e do Volume de Urina Residual Pós-
esvaziamento (PVR) e laboratoriais pelo Antígeno Prostático Específico (PSA),
Proteína C Reativa quantitativa (PCR) e Interleucina-6 (IL-6). Em 72 amostras,
foram realizados imunofenotipagem de linfócitos e subpopulações por citometria
de fluxo. Tanto a variável principal (IPSS) quanto as variáveis secundárias (PSA,
PV, PVR e PCR) e acessórias (IL-6, linfócitos totais, linfócitos B, linfócitos T,
linfócitos T helper, linfócitos T citotóxico e relação CD4/CD8 e células Natural
Killer) não apresentaram significância estatística nas médias entre os grupos
tratado e Placebo. Quanto às variáveis de segurança, o uso da medicação
homeopática, pelos pacientes, não trouxe interferência durante os seis meses do
experimento, seja na taxa de glicemia de jejum, seja nas dosagens de alanina
aminotransferase, aspartato aminotransferase, fosfatase alcalina, bilirrubinas
totais e frações e creatinina, usadas para avaliação hepática e da função renal
respectivamente. A ausência de infecção urinária, confirmada pelo sumário de
urina dos pacientes, predominou em ambos os grupos A e B durante todo o
período do ensaio clínico. Pode-se concluir que o tratamento com a Momordica
charantia 12CH não apresentou diferença significativa para o placebo, quanto à
eficácia no controle dos STUI, por HBP, porém mostrou-se seguro. Pesquisas de
alta qualidade, que permitam a prescrição, a partir da individualização dos
sintomas e com diferentes dinamizações, devem ser realizadas, para possibilitar
uma interpretação mais decisiva.
Palavras chave: Homeopatia, Momordica charantia, Ensaio clínico, Hiperplasia
Prostática, Sintomas do Trato Urinário Inferior, Linfócitos.
ABSTRACT
The benign enlargement of the prostate, better known as benign prostatic
hyperplasia (BPH) results in symptoms of the lower urinary tract (LUTS) that
contributes to lower quality of life of men over the fourth decade, and is mostly
treated by allopathic drugs of the group of 5-alpha-reductase inhibitors and / or
alpha-blockers, and / or phytotherapics. The scientific literature shows lack research
from randomised and doubleblind clinical trials on the efficacy of homeopathic
medicinal products that already have homeopathic medical materia and new
homeopathic medicinal for BPH.The present study aimed to evaluate the
effectiveness of the homeopathic product containing Momordica charantia 12CH in
the LUTS control caused by BPH in a clinical, randomized, double-blind and placebo-
controlled trial.A total of 81 patients were randomized to group A - Placebo and group
B - Momordica charantia 12CH and evaluated at each visit by anamnesis with the
International Prostate Symptom Score (IPSS), by imaging tests measured prostate
volume (PV) and post-void residual (PVR) and laboratory tests for prostate specific
antigen (PSA), quantitative C-reactive protein (CRP) and interleukin-6 (IL-6), and in
72 samples, lymphocyte and subpopulation immunophenotyping were performed by
flow cytometry.Both the main variable (IPSS) and the secondary variables (PSA, PV,
PVR and CRP) and accessory variables (IL-6, total lymphocytes, B lymphocytes, T
lymphocytes, T helper cells, cytotoxic T lymphocytes and CD4 / CD8 ratio and
Natural Killer cells) did not present statistical significance in the means between the
groups treated and Placebo.About the safety variables, the use of homeopathic
medication by the patients did not interfere during the six months of research, either
in the fasting glucose level, as well as in the dosages of alanine aminotransferase,
aspartate aminotransferase, alkaline phosphatase, total bilirubins and fractions and
creatinine levels used for hepatic evaluation and renal function respectively.The
absence of urinary infection confirmed by urinalysis of patients predominated in both
groups A and B throughout the clinical trial period. It can be concluded that treatment
with Momordica charantia 12CH did not show a significant difference for placebo in
the efficacy in the control of STUI by BPH, but it demostrated to be safe. High quality
researchs, which allows prescription, from the individualization of symptoms and with
different dynamizations, must be performed, to enable more decisiveinterpretation of
its effectiveness.
Key words: Homeopathy, Momordica charantia, Clinical Trial, Prostatic Hyperplasia,
Lower Urinary Tract Symptoms, Lymphocytes.
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
FIGURA 1 Anatomia da próstata por zona 24
FIGURA 2 Momordica charantia frutos e folhas 37
FIGURA 3 Componentes fenólicos de Momordica charantia 38
FIGURA 4 Triterpenoides do tipo cucurbitano de Momordica charantia 39
FIGURA 5 Glicosídeos triterpênico do tipo cucurbitano de Momordica
charantia
39
FIGURA 6 Atividades biológicas da Momordica charantia 42
FIGURA 7 Mecanismos celulares e moleculares que dirigem os efeitos
biológicos da Momordica charantia
45
FIGURA 8 Folheto explicativo do Projeto HBP e esquema de obtenção, a
partir de tintura mãe de produto homeopático de Momordica
charantia 12CH (cada Z corresponde a uma diluição de 1/100)
58
FIGURA 9 Taxa cumulativa de recrutamento dos pacientes durante o
ensaio clínico
61
FIGURA 10 Fluxograma de CONSORT 63
FIGURA 11 Médias das variáveis secundárias (PSA, PV, PVR, PCR) no
último valor observado e na diferença para o valor inicial no
Grupo A - Placebo e Grupo B - Momordica charantia 12CH
75
FIGURA 12 Médias da variável acessória (IL-6) no último valor observado
e na diferença para o valor inicial no Grupo A - Placebo e
Grupo B - Momordica charantia 12CH
77
FIGURA 13 Média dos valores das variáveis de segurança realizadas no
ensaio clínico, na primeira consulta e em 180 dias de
acompanhamento por grupo
83
FIGURA 14 Presença ou não de piúria no sumário de urina, realizado no
ensaio clínico na primeira consulta, em 90 dias e em 180 dias
de acompanhamento por grupo
85
LISTA DE TABELAS
TABELA 1 Novas proteínas biologicamente ativas de Momordica
charantia
40
TABELA 2 Anticorpos monoclonais empregados na citometria de fluxo 57
TABELA 3 Características basais dos grupos do estudo 64
TABELA 4. Comorbidades dos pacientes do estudo por grupo 65
TABELA 5. Análise da variável principal e das variáveis secundárias de
eficácia
67
TABELA 6 Resposta dos ensaios placebo controlado com alfa-
bloqueadores, inibidores da 5-alfa redutase e inibidores da
fosfodiesterase tipo 5
72
TABELA 7 Análise das variáveis acessórias: linfócitos totais, LB, LT, LTH,
LTC e células NK (por protocolo)
80
TABELA 8 Eventos adversos observadas no estudo clínico por grupo 87
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
µL Microlitros
AAU Associação Americana de Urologia
ADME Absorção, distribuição, metabolismo e excreção
Ag Antígenos
AKT Proteína quinase serina/tionina específica
-MMC -Momorcharina
ALT Alanina aminotransferase
AMPK Proteína quinase ativada
ARN Ácido ribonucleico
ARN r Ácido ribonucleico ribossomal
ARN t Ácido ribonucleico transportador
AST Aspartato aminotransferase
BAT Tecidos adiposos castanhos
Bb Bilirrubina
BCRP Proteína da resistência do câncer da mama
β -MMC β –Momorcharina
C Centesimal
CAAE Certificado de Apresentação para Apreciação Ética
CAMUS Medicina Complementar e Alternativa para Sintomas Urológicos
CD Grupos de diferenciação, do inglês cluster of differentiation
CH Centesimal Hanhnemaniana
CombAT Combinação de Avodart e Tamsulosina
CONSORT Consolidated Standards of Reporting Trials
CYP2C9 Citocromo P450 2C9
DH Decimal de Hering
DHT Di-hidroxitestosterona
DM tipo2 Diabetes Melittus tipo 2
DNA Ácido desoxirribonucleico
EAT Tecidos adiposos epididimais
EDTA Ácido etilenodiamino tetra-acético
ELISA Ensaio imunoabsorção enzimática
ERK1 / 2 Quinase regulada por sinal extracelular 1 / 2
FGF-2 Fator de crescimento de fibroblasto 2
FITC Isotiocianato de fluresceina
FL Fluorescência
FSC Forward Scatter
GMP Guanosina monofosfato
HAS Hipertensão Arterial Sistêmica
HBP Hiperplasia Benigna da Próstata
HepG2 Células de carcinoma hepatocelular humano
HIV Vírus da imunodeficiência humana
HRP Enzima horseradish peroxidase
HUOL Hospital Universitário Onofre Lopes
IL-1 Interleucina 1
IL-1β Interleucina 1 beta
IL-2 Interleucina 2
IL-4 Interleucina-4
IL-5 Interleucina-5
IL-6 Interleucina 6
IL-7 Interleucina 7
IL-8 Interleucina-8
IL-10 Interleucina 10
IL-13 Interleucina-13
IL-17 Interleucina 17
IL-22 Interleucina-22
IFNγ Interferon gama
IPSS International Prostatic Symptoms Score
LM Cinquenta milesimal
LNCaP Carcinoma neuroendócrino de pequenas células prostáticas
humanas
LPS Lipopolissacarídeo bacteriano
LB ou CD19 Linfócitos B
LT ou CD3 Linfócitos T
LTC ou
CD8/CD3
Linfócito T citotóxico
LTH ou
CD4/CD3
Linfócito T auxiliar, do inglês helper
LTreg Linfócito T regulador
Ly Licopeno
M Milesimal
M1 Aconitum napellus 20DH, Arsenicum album 18DH, Asa foetida
20DH, Calcarea carbonica 16DH, Chelidonium majus 20DH,
Cinnamon 20DH, Conium maculatum 17DH, Echinacea
purpúrea 20DH, Gelsemium sempervirens 20DH, Ipecacuanha
13DH, Phosphorus 20 DH, Rhus toxicodendron 17DH, Silicea
20DH, Sulphur 24DH, Thuya occidentalis 19DH
M2 Aconitum napellus 20DH, Arsenicum album 18DH, Asa foetida
20DH, Calcarea carbônica 16DH, Chelidonium majus 20DH,
Cinnamon 20DH, Conium maculatum 17DH, Ipecacuanha
13DH, Phosphorus 20 DH, Rhus toxicodendron 17DH, Silicea
20DH, Sulphur 24DH, Thuya occidentalis 19DH
M8 Aconitum napellus 20DH, Arsenicum album 18DH, Asa foetida
20DH, Calcarea carbonica 16DH, Conium maculatum 17DH,
Ipecacuanha 13DH, Phosphorus 20 DH, Rhus toxicodendron
17DH, Silicea 20DH, Sulphur 24DH, Thuya occidentalis 19DH
MAP30 Proteína momordica contra vírus da imunodeficiência humana
MC Medicamento constitucional
MCF-7 Células de câncer de mama humano
MCL Lectina D-galactose especifica de Momordica charantia
MCP-30 Combinação de proteínas inativadoras de ribossomas do tipo I
-MMC e β -MMC
MGG May-Grünwald-Giemsa
MO Medicamento organotrópico
MRP-2 Resistência a multidroga associada à proteína 2
MTOPS The Medical Therapy of Prostatic Symptoms
NFB Fator nuclear kapa B
NK Células assassinas naturais, do inglês natural killer
NKT Células assassinas naturais T, do inglês natural killer T
NO Óxido nítrico
OMS Organização Mundial da Saúde
PBS Solução tamponada de fosfatos
PCR Proteína C reativa quantitativa
PC-3 Adenocarcinoma de próstata humana
PE Phicoeritrina
PerCP Proteína piridina de clorofila
PGE2 Prostaglandina E2
P-gp Glicoproteína- P
PNPIC Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares
PPAR-/β//γ Receptores ativados por proliferador de peroxissoma alfa/beta/
sigma/ gama
PSA Antígeno Prostático Específico
PV Volume da próstata
PVR Volume de urina residual pós- miccional
PXR Receptor nuclear sensor de esteroides e xenobióticos (Receptor
pregnane X)
Qmax Fluxo urinário máximo
RAW264.7 Macrófago murino
RNase MC2 Momordica charantia ribonuclease
Se Selênio
SeR Serenoa repens
SSC Side Scatter
STUI Sintomas do Trato Urinário Inferior
SUS Sistema Único de Saúde
TAM Tamsulosina
TAM+ SR Tamsulosina +Serenoa repens
TCLE Termo de consentimento livre e esclarecido
T/L Trilhão por litro
TGFβ Fator de transformação do crescimento beta
TM Tintura mãe
TNF- Fator de necrose tumoral alfa
UFRN Universidade Federal do Rio Grande do Norte
U-IL-6 Interleucina 6 urinária
USG Ultrassonografia
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO 20
2 REVISÃO DE LITERATURA 22
2.1 HIPERPLASIA BENIGNA DA PRÓSTATA 22
2.1.1 Epidemiologia, Etiologia e Fisiopatologia 22
2.1.2 Apresentação clínica e Avaliação inicial 25
2.1.3 Tratamento 27
2.2 HOMEOPATIA 32
2.2.1 Fundamentos da homeopatia 32
2.2.2 Homeopatia no Brasil 33
2.2.3 Pesquisa clínica homeopática 34
2.3 MOMORDICA CHARANTIA 36
2.3.1 Introdução 36
2.3.2 Fitoquímica da Momordica charantia 37
2.3.3 Atividades biológicas da Momordica charantia 42
2.3.4 Ensaio clínico com Momordica charantia 46
2.4 RESPOSTA IMUNE E HBP 48
3 OBJETIVOS 52
3.1 OBJETIVO GERAL 52
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 52
4 MATERIAIS E MÉTODOS 53
4.1 MATERIAIS 53
42 MÉTODOS 54
4.2.1 População do estudo 54
4.2.2 Seleção do paciente 54
4.2.3 Procedimentos 55
4.2.4 Análise estatística 59
5 RESULTADOS E DISCUSSÃO 61
5.1 RECRUTAMENTO 61
5.2 CARACTERIZAÇÃO DO ESTUDO 62
5.3 COMORBIDADES 65
5.4 VARIÁVEL PRINCIPAL E VARIÁVEIS SECUNDÁRIAS E
ACESSÓRIAS 67
5.4.1 Variável principal 67
5.4.2 Variáveis secundárias 75
5.4.3 Variáveis acessórias 76
5.5 VARIÁVEIS DE SEGURANÇA E SUMÁRIO DE URINA 83
5.6 EVENTOS ADVERSOS 87
5.7 LIMITAÇÕES DO ESTUDO 90
6 CONCLUSÕES 91
REFERÊNCIAS 93
APÊNDICE 100
ANEXO 108
20
Introdução
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
1 INTRODUÇÃO
O método de tratamento homeopático, desenvolvido por Samuel
Hahnemann, baseia-se em prescrever medicamentos de uso oral, dinamizados,
escolhidos através da repertorização da totalidade de sinais e sintomas
apresentados por cada paciente, com base no "princípio da similia” e estes
medicamentos são, então, capazes de promover uma doença artificial maior que
a natural, restabelecendo o equilíbrio dos sistemas complexos afetados e deste
modo retornando à homeostasia que foi rompida (TEIXEIRA, 2006).
Por ser considerada uma alternativa eficiente e segura ao tratamento das
doenças crônicas, aumentando a resolutividade clínica, diminuindo os custos e os
efeitos iatrogênicos da terapêutica farmacológica convencional, a Organização
Mundial da Saúde tem incentivado o desenvolvimento de projetos homeopáticos,
que visem a incrementar sua disponibilidade junto aos sistemas públicos de
saúde mundiais, de forma coadjuvante aos tratamentos clássicos.
No Brasil, o Ministério da Saúde aprovou, em 2006, a Política Nacional de
Práticas Integrativas e Complementares no Sistema Único de Saúde, com o
intuito de incentivar e apoiar projetos de assistência, ensino e pesquisa
homeopáticos, juntamente com outras práticas não convencionais.
Até a presente data, os prescritores contam com medicamentos que
apresentam matéria médica homeopática escrita pelo próprio Hahnemann e pelos
seus discípulos, sendo, na sua maioria, oriundos de plantas típicas de países
temperados e não foram avaliados em condições científicas rigorosas, por
ensaios clínicos randomizados, placebo - controlados, utilizando protocolos
padronizados (TEIXEIRA, 2006).
A eficácia dos remédios homeopáticos tem sido mostrada em estudos
clínicos que, na sua maioria, tem baixa qualidade metodológica, o que prejudica
seriamente a confiabilidade das evidências.
A riqueza da flora de países tropicais, como o Brasil, oferece uma gama de
matéria prima para a produção de medicamentos homeopáticos, como a
21
Introdução
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
Momordica charantia, que apresenta várias propriedades medicinais, dentre elas
a ação anti-inflamatória. Embora tenha sido estudada extensivamente em
modelos animais e in vitro em várias linhagens de células humanas, a sua eficácia
clínica e segurança em seres humanos, como medicamento homeopático, é
pouco conhecida. Os resultados, obtidos por Esposito R. C. (2013), na avaliação
in vitro da eficácia anti-inflamatória de produtos homeopáticos, contendo
Momordica charantia, através de bioensaios, encorajaram a realização de ensaio
clínico placebo, controlado, randomizado e duplo cego no controle dos Sintomas
do Trato Urinário Inferior (STUI), devido ao aumento benigno da próstata, mais
conhecido como Hiperplasia Benigna da Próstata (HBP).
A inflamação prostática crônica tem sido vista como principal causa do
desenvolvimento e progressão da HBP (KIM et al., 2016). Ela representa um novo
alvo potencial da terapia médica para tratar os STUI, devido HBP (FICARRA et
al., 2014).
Desta forma, busca-se contribuir para oferecer ao mercado uma nova
opção de medicamento homeopático, que auxilie na manutenção da qualidade de
vida dos homens, a partir da quarta década.
22
Revisão de Literatura
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
2 REVISÃO DE LITERATURA
2.1 HIPERPLASIA BENIGNA DA PRÓSTATA
2.1.1 Epidemiologia, Etiologia e Fisiopatologia
A próstata de um adulto pesa 20 g (±6 g), mas pode aumentar de tamanho
entre 40 e 400 g. O tamanho total da próstata está fortemente correlacionado com
STUI (LOGAN; BELGERI, 2005).
A HBP é uma condição muito prevalente em homens, a partir dos 40 anos,
atingindo mais da metade da população masculina na sétima década e a quase
totalidade na oitava década. Constitui, assim, um problema de saúde pública e os
sintomas, a ela relacionados, podem causar grande prejuízo à qualidade de vida
desses pacientes. Tendo em vista o aumento da longevidade do homem,
observado em análises demográficas, incluindo a população brasileira, aspectos
relacionados à HBP são cada vez mais relevantes do ponto de vista
epidemiológico (AVERBECK et al., 2010).
Girman (1998) mostrou presença de HBP em cerca de 50% 60% dos
homens com 60 anos e 80% dos homens com 80 anos nos estudos de autópsia.
Egan (2016), em seu estudo epidemiológico sobre as taxas de prevalência
e incidência de HBP, associada à STUI, mostrou que, na última década, este
diagnóstico tem aumentado ao longo do tempo e o alargamento da próstata,
especificamente a HBP, apresentou-se associada à progressão dos STUI. Sua
prevalência tem sido cada vez maior, devido a um aumento da expectativa de
vida entre os homens, da conscientização dos pacientes para o diagnóstico da
HBP/STUI, bem como uma mudança no comportamento pela busca de
tratamento entre os idosos para melhorar sua qualidade de vida.
A etiologia da HBP permanece mal compreendida. Rohrmann et al. (2007)
e De Nunzio et al. (2012) concluíram que níveis mais baixos de andrógeno e
23
Revisão de Literatura
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
níveis elevados de estrogênio podem contribuir para o desenvolvimento da HBP.
Resultados diferentes foram mostrados nos estudos de Favilla et al. (2010), os
quais referem associação positiva entre o nível de testosterona e a gravidade dos
STUI, enquanto Litman et al. (2007) não encontram nenhuma relação entre os
hormônios sexuais circulantes e sintomas urológicos.
Schenk et al. (2010) sugerem que a inflamação sistêmica ou os níveis mais
baixos de receptores solúveis, que se ligam às citocinas inflamatórias, aumentam
o risco de HPB. Mais recentemente, De Nunzio et al. (2014) e Gacci et al. (2015)
apresentaram que indivíduos com síndrome metabólica ou seus componentes
individuais - Incluindo obesidade central, hiperinsulinemia, resistência a insulina e
dislipidemia - também podem estar favorecendo HBP e STUI. No entanto, alguns
estudos como de Park et al. (2008) e Temml et al. (2009) não encontraram tal
relação.
Como visto, existem evidências indicando que vários fatores de risco têm
um papel na etiologia da HBP, porém os dois fatores considerados mais
determinantes para sua ocorrência são a idade e os andrógenos séricos, como a
testosterona e seu metabólito di-hidroxitestoterona (DTH) (ZHAO et al., 2016).
A fisiopatologia exata da HBP não é clara. O que se sabe é que esta
doença histológica afeta células de músculo liso prostático, reguladas pelo
sistema nervoso adrenérgico, com prevalência de receptores adrenérgicos do
subtipo α1a e que andrógenos, como a testosterona e seu metabolito ativo,
dihidroxitestosterona, obtido pela ação da enzima 5 alfa redutase tipo 2, também
estimulam o crescimento das células do estroma dentro da próstata (LOGAN;
BELGERI, 2005).
Do ponto de vista histológico, inicia com uma hiperplasia micronodular
simples, das células do estroma e do epitélio da glândula prostática, com uma
subsequente expansão nodular macroscópica, resultando no aumento benigno da
próstata e na possibilidade de interferência no fluxo normal de urina, causada pela
compressão da uretra prostática e pelo relaxamento inadequado do colo vesical,
levando a STUI (RUL et al., 2015).
24
Revisão de Literatura
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
Estudos epigenéticos mostraram que as expressões da enzima 5-alfa
redutase tipo 2 são variadas entre os indivíduos e parecem estar associadas ao
desenvolvimento da HBP (van RIJ; GILLING, 2015).
O aumento prostático benigno é resultante da condição histológica,
observada na biópsia da próstata e denominada HBP segundo Gravas et al.
(2015). Porém, na prática médica, ele é referido como HBP.
Clinicamente, HBP é definida como uma combinação do aumento
prostático benigno com os sintomas do trato urinário inferior e a obstrução da
saída da bexiga (GUPTA; SINGH, 2012).
Desde a primeira descrição da ampliação prostática, resultando em
obstrução sintomática da saída da bexiga em 1649, tem sido direcionado muito
esforço para estudar o desenvolvimento da próstata. Ela é o único órgão interno
masculino que continua a crescer ao longo da idade adulta, e cresce a taxas
diferentes em cada indivíduo (BECHIS et al., 2014).
A obstrução da saída da bexiga pode acarretar manifestações clínicas,
causadas por dois mecanismos: o estreitamento do lúmen uretral, descrito como
obstrução estática e o aumento do tônus da musculatura lisa prostática, chamado
de obstrução dinâmica (FERREIRA; CASTRO; BRIDI, 2008).
FIGURA 1 – Anatomia da próstata por zona. Fonte: Kim, Larson e Andriole (2016)
A= zona central B=zona periférica C=zona de transição D= zona fibromuscular
25
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Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
2.1.2 Apresentação clínica e Avaliação inicial
O aumento significativo da próstata pode ocorrer antes de causar sintomas.
Estes se desenvolvem tardiamente porque a hipertrofia do detrusor da bexiga
compensa a compressão uretral. As primeiras queixas são, geralmente, o fluxo
urinário lento, a micção frequente e a necessidade de retornar ao banheiro logo
após a micção (REDDY et al., 2009).
A HBP se torna uma entidade clínica quando os STUI, associados a ela, se
tornam incômodos, o suficiente para que um paciente procure atendimento
médico. A prevalência da associação HBP/STUI parece aumentar com o aumento
da idade (EGAN, 2016).
Os três principais aspectos, que determinam o quadro clínico dos pacientes
com HPB, são: sintomatologia, crescimento prostático e obstrução infravesical.
Sua relação é variável de um homem para outro. Alguns apresentam sintomas do
trato urinário inferior, mesmo na ausência de crescimento prostático. Da mesma
forma, outros, com significativo aumento do volume prostático, podem ser
assintomáticos ou apresentar sintomatologia leve (SOCIEDADE BRASILEIRA DE
UROLOGIA. SOCIEDADE BRASILEIRA DE MEDICINA DA FAMÍLIA E
COMUNIDADE, 2006).
Do ponto de vista clínico, os pacientes com HBP podem apresentar
sintomas classicamente reconhecidos como relacionados à micção ou sintomas
obstrutivos como fluxo fraco, hesitação e sensação de esvaziamento incompleto e
ao armazenamento ou sintomas irritativos como urgência, frequência e noctúria
(BECHIS et al., 2014).
O jato urinário fraco e intermitente constitui sintoma de alta prevalência na
HBP, podendo variar em períodos do dia e ao longo do tempo. Hesitância é a
denominação dada ao aumento do intervalo entre o início do desejo miccional e a
ocorrência efetiva do fluxo urinário. O gotejamento terminal pode ocorrer por
permanência de pequeno volume urinário na uretra bulbar, por falha na
manutenção da pressão do detrusor durante toda a micção. A urgência e
incontinência de urgência decorrem da presença de contrações involuntárias do
detrusor, podendo refletir a resposta da musculatura vesical à obstrução crônica.
26
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Polaciúria pode ser definida como mais de oito micções ao dia, enquanto a
noctúria é o aumento do número de micções à noite. A retenção urinária aguda é
tida classicamente como evento final da obstrução crônica, causada pela HBP
(AVERBECK et al., 2010).
Na história clínica, devem ser avaliados aspectos que visem a identificar as
causas potenciais e comorbidades relevantes. É recomendado que sejam revistos
a medicação em uso, os hábitos e estilo de vida, os fatores emocionais e os
psicológicos (GRAVAS et al., 2015).
Aplica-se a Pontuação Internacional de Sintomas Prostáticos, mais
conhecido como Escore Internacional de Sintomas Prostáticos, do inglês
International Prostatic Symptoms Score, (IPSS), derivado do escore da
Associação Americana de Urologia (AAU), descrito por Barry em 1990, para
avaliação dos pacientes com sintomas relacionados à HBP. Este é, hoje, o
método mais difundido e aceito internacionalmente, com validação para língua
portuguesa. Compreende 7 questões com escores que, quando somados,
refletem, acuradamente, a intensidade dos STUI no último mês, além de uma
oitava questão, que avalia qualidade de vida, relacionada aos sintomas. Quando
somadas as primeiras 7 questões, escores de 0 a7 indicam sintomas leves, 8 a 19
moderados e 20 a 35 graves (AVERBECK et al., 2010).
Conforme Gravas et al. (2015), para o diagnóstico de rotina ao exame
físico deve ser realizado o exame digital da próstata, pois ajuda a estimar o
volume prostático e a avaliar a possibilidade de neoplasia prostática; ser solicitado
exames laboratoriais, como a determinação do antígeno prostático específico
(PSA), creatinina sérica, sumário de urina e exames de imagem como
ultrassonografia transabdominal ou transretal para avaliação do volume urinário
pós-miccional e do volume da próstata. A urofluxometria é um método de
diagnóstico recomendado na avaliação do paciente com STUI e a
uretrocistoscopia para excluir outras patologias e avaliar o tamanho e a forma da
próstata, ambos, também, são solicitados antes do tratamento cirúrgico da HBP.
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2.1.3 Tratamento
O efeito da HBP sobre a qualidade de vida do paciente é semelhante ao de
outras doenças crônicas, como diabetes mellitus, hipertensão, doenças cardíacas
e até a depressão do humor é mais provável de ocorrer. Embora tenha baixa
mortalidade, a morbidade, associada à progressão da doença, pode ser
incapacitante. Diminuir os sintomas e prevenir suas sequelas são um dos
principais objetivos do tratamento (GUPTA et al., 2010).
As opções para o manejo de pacientes com HBP incluem a observação ou
tratamento expectantes, terapia medicamentosa, terapias minimamente invasivas
e tratamento cirúrgico. A decisão sobre o tipo, a ser adotado, deve ser
cuidadosamente refletida e aplicada individualmente. A participação do paciente
tem importância fundamental, uma vez que o impacto dos sintomas na qualidade
de vida é considerado decisivo nesta escolha (SOCIEDADE BRASILEIRA DE
UROLOGIA. SOCIEDADE BRASILEIRA DE MEDICINA DA FAMÍLIA E
COMUNIDADE, 2006).
Homens, com sintomas leves a moderados, sem evidências de
complicações associadas, e que não se sentem muito incomodados em relação
aos STUI, podem ser tratados de maneira expectante. Neste tipo de
gerenciamento, estão inclusas orientações sobre os sintomas do paciente,
reafirmação de que câncer não é uma causa dos seus sintomas urinários,
redução da ingesta de líquido à noite ou quando sair em público, de cafeína, de
álcool e do uso de cigarros, exercícios para treinar o esvaziamento vesical e
acompanhamento periódico com reavaliação anual ou semestral (GRAVAS et al.,
2015).
O prejuízo à qualidade de vida, isto é, o grau de insatisfação do paciente e
o volume residual pós-miccional parecem ser os melhores preditores para a falha
do manejo expectante (AVERBECK et al., 2010).
A terapia medicamentosa para HBP tem como principais objetivos melhorar
os STUI e a qualidade de vida. Da mesma forma, estão incluídos: retardar a
progressão da doença, prevenir complicações, como, por exemplo, retenção
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urinária aguda e insuficiência renal e, por fim, postergar a necessidade de cirurgia
(LOGAN; BELGERI, 2005).
Para Averbeck et al. (2010), ela compreende o uso de medicamentos
alopáticos da classe dos inibidores da 5-alfa-redutase e dos alfa-bloqueadores e
medicamentos fitoterápicos. Igualmente, se tem os medicamentos homeopáticos
(HATI et al., 2012).
Os inibidores da 5-alfa-redutase devem ser usados em homens com STUI,
moderado a severo e uma próstata aumentada (> 40 mL) e/ou uma concentração
elevada de PSA (> 1,4-1,6 ng / mL). Tem-se a Finasterida que age na enzima 5-
alfa-redutase tipo 2, com atividade predominante nos tecidos prostáticos e a
Dudasterida nas enzimas 5-alfa-redutase tipo 2 e 1, apresentando, também, ação
em tecidos extraprostáticos. Devido ao início lento da ação, elas são adequadas
apenas para o tratamento por longo prazo (anos). A elevação, na concentração
de PSA, no soro dos pacientes, deve ser considerada para o rastreio do câncer
da próstata. Os efeitos adversos mais relevantes estão relacionados à função
sexual, como: a redução da libido, disfunção erétil, com menos frequência os
distúrbios da ejaculação, como: ejaculação retrógrada, falha da ejaculação ou
diminuição do volume de sêmen e outros, como: rash cutâneo, ginecomastia e
mastalgia (GRAVAS et al., 2015).
Os alfa-bloqueadores são usados no tratamento da HPB, uma vez que o
aumento do tônus da musculatura lisa prostática, mediado por receptores alfa-1-
adrenérgicos, constitui num dos fatores geradores do processo obstrutivo nestes
pacientes. A ação destas drogas, da mesma forma, pode estar associada à
promoção da apoptose nas células da musculatura lisa da próstata (SOCIEDADE
BRASILEIRA DE UROLOGIA. SOCIEDADE BRASILEIRA DE MEDICINA DA
FAMÍLIA E COMUNIDADE, 2006).
Um grande número de alfa-bloqueadores está disponível no mercado (alfa-
bloqueadores seletivos: tamsulosina, alfuzosina, silodosina e alfa-bloqueadores
não seletivos: doxazosina, terazosina). Eles agem através do antagonismo dos
receptores adrenérgicos responsáveis pelo tônus muscular liso dentro da próstata
e no colo vesical. Possuem posologia via oral, com administração única diária. A
dosagem depende da meia-vida da droga e tem eficácia e perfil de efeitos
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Revisão de Literatura
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adversos semelhantes, sendo os mais comumente relatados: cefaleias, tonturas,
hipotensão postural, astenia, congestão nasal e ejaculação retrógrada
(AVERBECK et al., 2010).
Segundo Gravas et al. (2015), os alfa-bloqueadores podem ser oferecidos
a homens com STUI moderado a grave, pois são capazes de reduzir tanto os
sintomas miccionais quanto de armazenamento, mas não afeta o tamanho da
próstata e nem evitam a retenção urinária aguda. São, frequentemente,
considerados de primeira linha para o tratamento dos STUI, devido ao seu rápido
início de ação, boa eficácia e baixa taxa de severidade e de eventos adversos.
Porém, seu uso deve ser informado ao oftalmologista antes da cirurgia de
catarata.
A terapia de associação de um alfa-bloqueador com um inibidor da 5-alfa-
redutase foi recomendada pela Associação Americana de Urologia em 2003,
sendo os mais beneficiados os pacientes com STUI moderado a grave
(pontuação de IPSS 8-19 ou superior), que tem aumento da próstata (> 40 g) e do
PSA (> 4 ng / mL) (LOGAN; BELGERI, 2005).
Os resultados do estudo clínico, The Medical Therapy of Prostatic
Symptoms (MTOPS), que revisitou o papel do tratamento combinado para HBP,
tendo acompanhado por 4,5 anos os pacientes, mostraram que este foi superior a
monoterapias na redução do escore de sintomas (IPSS), no aumento da taxa
média de fluxo urinário máximo e na redução da probabilidade de retenção
urinária aguda e cirurgia (AVERBECK et al., 2010). Estes achados de longo
prazo, igualmente, foram relatados pelo ensaio Combinação de Avodart e
Tamsulosina (CombAT) (GRAVAS et al., 2015).
No entanto, esta terapêutica, da mesma forma, está associada a um
número maior de eventos adversos, como descreve Gravas et al. (2015), devendo
ser prescrita aos pacientes que estejam dentro dos critérios elencados e quando
se pretende tratamento em longo prazo (mais de 12 meses).
Dois outros grupos farmacológicos, também, são descritos para o uso nos
pacientes com STUI moderado a grave. Os antagonistas dos receptores
muscarínicos, que podem ser utilizados em homens, com sintomas principalmente
de armazenamento da bexiga e devem ser prescritos com precaução, ter
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reavaliação regular de IPSS e do volume urinário pós-residual, uma vez que nem
todos foram testados em idosos e não têm estudos de longo prazo sobre sua
eficácia em homens de qualquer idade com esta sintomatologia. E os inibidores
da 5-fosfodiesterase, que agem, relaxando o tônus do músculo liso do detrusor,
da próstata e da uretra, reduzindo os sintomas tanto de armazenamento quanto
de micção em homens com ou sem disfunção erétil. Não são possíveis
conclusões sobre a sua eficácia ou tolerabilidade maior que um ano pela limitação
na literatura dos ensaios clínicos de longo prazo de seu uso com esta finalidade
(GRAVAS et al., 2015).
O uso de fitoterápicos, no tratamento de STUI / HBP, é popular na Europa
e nos Estados Unidos. Alguns ensaios clínicos randomizados, com curto período
de acompanhamento, mostraram eficácia clínica sem maiores efeitos colaterais
para compostos, como a Serenoa repens (sinonímias: Serenoa serrulata e Sabal
serrulata) e a Prunus africana (sinonímia Pygeum africanum) (AVERBECK et al.,
2010). Da mesma forma, estão entre as mais utilizadas a Cucurbita pepo, Hypoxis
hemerocallidea (sinonímia Hypoxis rooperi), Secale cereale e Urtica dioica. Os
bioativos destas plantas são os fitoesteróis, β-sitosterol, ácidos graxos e lectinas,
que têm efeitos anti-inflamatórios, anti-androgênicos e estrogênicos. Embora a
concentração destes possa variar de um extrato para outro e os seus
mecanismos de ação precisos ainda permaneçam pouco esclarecidos, os
pacientes, tratados com fitoterápicos, apresentam nos estudos clínicos melhora
dos sintomas e até equivalência de tratamento com os medicamentos alopáticos,
os efeitos colaterais são, geralmente, leves e os adversos graves não foram
relacionados (GRAVAS et al., 2015). Steenkamp (2003) relata, ainda, para o
tratamento da HBP o Epilobium angustifolium e a Opuntia ficus-indica.
Homeopatia é a segunda terapêutica de saúde mais utilizada no mundo
(GUPTA; SINGH, 2016) e os medicamentos homeopáticos constituem outra
opção de tratamento eficaz para os pacientes com HBP (HATI et al., 2012).
Em 1994, Gupta Girish publicou, pela primeira vez, um trabalho clínico
sobre a utilidade dos medicamentos homeopáticos nos casos de HBP, avaliando
somente o peso da próstata dos pacientes tratados com o exame de
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ultrassonografia, sem dados em termos de avaliação clínica e diagnóstica
(GUPTA et al., 2010).
Os medicamentos homeopáticos mais prescritos para HBP são relatados a
seguir. Reddy et al. (2009) verificaram que Thuya occidentalis 30C (centesimal),
seguida de Thuya occidentalis 200C e Pulsatilla nigricans 30C, seguida de
Pulsatilla nigricans 200C foram os mais prescritos, por apresentarem a melhor
resposta clínica. Em outro ensaio clínico, Gupta et al. (2010) observaram que os
pacientes melhoraram os sintomas de HBP com Lycopodium clavatum 30C ou
Lycopodium clavatum 200C ou Lycopodium clavatum 1000C ou Pulsatilla
nigricans 30C ou Pulsatilla nigricans 200C ou Pulsatilla nigricans 1000C ou
Sulphur 30C ou Sulphur 200C ou Sulphur 1000C ou Calcarea carbonica 30C ou
Calcarea carbonica 200C ou Calcarea carbonica 1000C, cuja potência dependeu
da necessidade dos pacientes.
Hati et al. (2012) mostraram que o uso de Sabal serrulata TM (Tintura
mãe), juntamente com os seguintes medicamentos homeopáticos escolhidos,
conforme a necessidade de cada participante, Thuya occidentalis 1M (Milesimal)
ou Thuya occidentalis 10M ou Thuya occidentalis 50M ou Sulphur 200C ou
Sulphur 1M ou Staphysagria 1M ou Staphysagria 10M melhoraram o quadro
clínico, enquanto Oberai et al. (2012) citaram que Thuya occidentalis 30CH
(centesimal Hahnemanianna), Sulphur 30CH, Pulsatilla nigricans 30CH e
Lycopodium clavatum 30CH foram os que produziram melhora significativa e
moderada dos sintomas
Avaliando a ação de medicamentos homopáticos em pacientes com
sintomas severos de HBP e prostatomegalia importante, peso maior de 50g,
Gupta e Singh (2016) observaram melhora dos sintomas em uso de Sabal
serrulata TM com os medicamentos homopáticos Lycopodium clavatum 30C ou
Lycopodium clavatum 200C ou Lycopodium clavatum 1000C ou Pulsatilla
nigricans 30C ou Pulsatilla nigricans 200C ou Pulsatilla nigricans 1000C, de
acordo com a necessidade individual dos participantes.
Em todos estes experimentos, não foram relatados a presença de efeitos
colaterais e adversos, confirmando a segurança do medicamento homeopático.
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2.2 HOMEOPATIA
2.2.1 Fundamentos da homeopatia
O método homeopático é baseado na aplicação do princípio da
semelhança terapêutica (similia similibus curantur – o semelhante cura o
semelhante), já preconizado por Hipócrates, utilizando medicamentos que
causam efeitos semelhantes aos sintomas da doença, a fim de estimular a reação
do organismo contra este distúrbio (TEIXEIRA, 2011).
A homeopatia foi fundamentada em 1796, pelo médico alemão Christian
Friedrich Samuel Hahnemann, partindo de observação de natureza empírica,
baseada na estimulação da capacidade reacional do indivíduo. Ele desenvolveu
um protocolo de experimentos particulares, que resultou na sistematização
científica deste princípio hipocrático: a filosofia, a farmacologia, a clínica e a
farmacotécnica homeopática (TEIXEIRA, 2006).
O tratamento homeopático é, exclusivamente, medicamentoso,
consistindo em ministrar ao paciente medicamento diluído e dinamizado, capaz de
produzir um estado mórbido artificial semelhante à totalidade de sintomas da
doença, a ser tratada, visando a estimular a reação do organismo e evitar a
agravação dos sintomas (TEIXEIRA, 2011). Conforme nos diz Hahnemann no
§27, da 6ª edição do Organon:
O potencial curativo das substâncias medicinais depende, portanto, de seus sintomas, semelhantes à doença, porém superiores em força. Assim, cada caso individual de doença só é destruído e curado de forma mais segura, radical, rápida e permanente através de medicamentos capazes de produzir (no organismo humano), da forma mais semelhante e completa, a totalidade de seus sintomas, que ao mesmo tempo sejam mais fortes do que os da doença. (HAHNEMANN, 1994, p.39).
Baseia-se em quatro princípios experimentais: o Princípio da
Experimentação no Homem São, ou Princípio da Experimentação Pura, o
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Princípio da Similitude, o Princípio das Doses Mínimas e o Princípio do
Medicamento Único. Para se tornar um medicamento homeopático, a substância
deve ser preparada segundo a farmacotécnica homeopática, experimentada em
indivíduos humanos, baseada num protocolo de experimentação patogenética e
ter seus efeitos primários (mentais, gerais e físicos) descritos em livros textos
(matérias médicas homeopáticas) (TEIXEIRA, 2006).
Segundo Carillo Júnior (2008), o medicamento homeopático age no
sistema de auto regulação, que é responsável por dispor os órgãos de modo a
equilibrar as variações as constantes internas. O remédio sistêmico atua em
vários sistemas de autorregulação, o circunstancial atua no nível de priorização
sistêmica na instabilidade aguda e o equalizador tem afinidade pelo sistema de
autorregulação de um órgão no limite de suas funções, durante a fase crônica da
instabilidade. Ele trata os pacientes e não as doenças, isto é, age promovendo no
indivíduo uma doença artificial maior que a natural, com sinais e sintomas
semelhantes e, desta forma, restabelecendo o equilíbrio dos sistemas complexos
afetados (fígado, rim, sistema imunológico, entre outros), retornando à
homeostasia, que foi rompida.
A eficácia e a efetividade do tratamento homeopático estão diretamente
relacionadas ao grau de semelhança entre a totalidade dos sintomas
característicos do paciente e os sintomas semelhantes despertados pelos
medicamentos na experimentação patogenética (TEIXEIRA, 2006).
2.2.2 Homeopatia no Brasil
A homeopatia chegou, oficialmente, ao Brasil em 1840, por meio do
ex-comerciante francês e militante socialista Benoit Mure. Há relatos, entretanto,
de que, em 1820, os imigrantes alemães, que se estabeleceram em colônias no
Sul do Brasil, já a utilizavam como uma medicina caseira e seguiam as
orientações presentes nos livros escritos pelo médico conterrâneo e criador da
nova medicina, Dr. Samuel Hahnemann (MONTENEGRO; IRIAR, 2007).
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Revisão de Literatura
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Expandiu-se até a década de 1930, entrando num longo período de
declínio até ser considerada quase extinta no final dos anos 60. A mudança de
paradigmas, surgidos a partir dessa década, suscitou a busca por uma medicina
menos agressiva, resultando, em particular, no ressurgimento da Homeopatia
(LUZ, 1997).
O crescimento experimentado nas duas décadas, que se seguiram, elevou
a Homeopatia ao status de prática médica oficializada no Brasil, em 1980, de
acordo com a resolução 1000/80 do Conselho Federal de Medicina e sua
introdução no Sistema Público de Saúde (SUS), a partir de 1985 (TEIXEIRA,
2006).
Por ser considerada uma alternativa eficiente e segura ao tratamento das
doenças crônicas, aumentando a resolutividade clínica, diminuindo os custos e os
efeitos iatrogênicos da terapêutica farmacológica convencional, a Organização
Mundial da Saúde (OMS) tem incentivado o desenvolvimento de projetos
homeopáticos, que visem a incrementar sua disponibilidade junto aos sistemas
públicos de saúde mundiais, de forma coadjuvante aos tratamentos clássicos
(TEIXEIRA, 2006).
Em 2006, o Ministério da Saúde aprovou a Política Nacional de Práticas
Integrativas e Complementares (PNPIC) no SUS, com o intuito de incentivar e
apoiar nas suas diversas esferas projetos de assistência, ensino e pesquisas
homeopáticas, juntamente com outras práticas não convencionais (BRASIL,
2006).
2.2.3. Pesquisa clínica homeopática
A homeopatia encontra-se difundida em vários países pelo mundo e a
ciência homeopática continua em franco desenvolvimento, com trabalhos
científicos sendo realizados com diferentes modelos, tais como: animais de
laboratório, culturas de células, modelos físico-químicos, dentre outros. Os
ensaios clínicos, duplo-cego, randomizados, placebo controlados estão sendo
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Revisão de Literatura
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feitos na busca da consolidação científica da homeopatia. Cientistas de todo o
mundo veem desenvolvendo protocolos visando à compreensão dos efeitos das
substâncias diluídas e dinamizadas, utilizadas por esta terapêutica que valoriza
não apenas a doença, mas, também, o doente, com as suas suscetibilidades,
fragilidades, heranças genéticas e inconstâncias emocionais (TEIXEIRA, 2006).
Para adquirir o conhecimento das propriedades curativas de substâncias
que possibilitem a aplicação do princípio da similitude terapêutica, a homeopatia
utiliza a experimentação patogenética homeopática como modelo de pesquisa
clínica farmacológica (semelhante aos “estudos fase I” da pesquisa clínica
moderna). (TEIXEIRA, 2011).
Hahnemann (1994), nos §106-109, sugere como ideal o ensaio em
“indivíduos sadios”, mas, no §142, refere sobre os cuidados na experimentação
em indivíduos doentes, na seleção dos sintomas já existentes e dos sintomas
novos, pertencentes ao medicamento que está sendo testado, uma vez que
matéria médica homeopática está repleta de sinais e sintomas provenientes da
experimentação de medicamentos em doses ponderais e/ou em indivíduos
doentes. Quanto à potência da medicação, a ser experimentada nos §128-129, é
sugerido 6 glóbulos na 30ª potência, aumentando progressivamente o número
dos glóbulos em conformidade à suscetibilidade individual.
Este tipo de ensaio clínico pode ser empregado para testar novos
medicamentos homeopáticos, pois valoriza todas as classes de ações primárias
ou manifestações patogenéticas (sintomas mentais, gerais e particulares),
despertadas pelas substâncias medicinais no estado de saúde humano,
denominados pela farmacologia moderna como efeitos terapêuticos, adversos e
colaterais das drogas. (TEIXEIRA, 2011).
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2.3 MOMORDICA CHARANTIA
2.3.1 Introdução
A Momordica charantia L. é uma trepadeira pertencente à família
Cucurbitaceae, comumente conhecida como cabaça amargo, melão amargo,
karela na África (GROVER; YADAV, 2004). Também, chamada de pepino
amargo, pera balsâmica e pepino africano, maçã balsâmica, balsambirne, a maçã
amarga, gurke amargo, cabaça carilla, charantin, o chinli-chih, cundeamor,
kakara, kuguazi k' U-kua, lai margose, momordique, pavakkachedi, pepino
montero, p'u-t'ao, sorosi, sushavi, insulina vegetal e pepino selvagem. A fruta crua
está disponível nos mercados de especiarias asiáticos. (BASCH; GABARDI;
ULBRICHT, 2003). No Brasil, é conhecida como Melão de São Caetano e, em
geral, encontrada cobrindo cercas (MATOS, 2002).
Esta planta é originária da Ásia central, crescendo em áreas tropicais da
Ásia, da América do Sul, da África Oriental e da America Central.
Tradicionalmente, tem sido usada para preparo de medicamento em medicina
popular, em países, tais como: China, Índia, Sri Lanka, Malásia, Nova Zelândia,
Brasil, Colômbia, Cuba, Haiti, Nicarágua, Tailândia, Vietnã, México, Panamá,
Peru, Gana, passando a ser extensivamente cultivado na China, na Índia e no
Sudeste Asiático e até nos Estados Unidos (RAINA; KUMAR; AGARWAL, 2016).
Seu fruto é oblongo, sua casca é enrugada e se assemelha a um pepino
pequeno. Quando jovem, é verde esmeralda, que se transforma em amarelo-
laranja, quando maduro (GROVER; YADAV, 2004).
Todas as partes da planta, incluindo o fruto, tem gosto amargo, mas este
último é considerado desejável para o consumo. Na alimentação, seus frutos são
degustados na Ásia e África, cozidos com legumes diferentes, recheados ou
usados em pequenas quantidades em sopas ou feijão, para dar um sabor
ligeiramente amargo. Os frutos, flores e brotos jovens, são usados em vários
pratos asiáticos, como um agente aromatizante. Os brotos e folhas, igualmente,
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são cozidos e consumidos como vegetais e o extrato do fruto, da mesma foram, é
usado em preparações de chá (DANDAWATE et al., 2016).
Para consumo na culinária, o fruto pode ser desidratado, picado ou
enlatado. Para fins medicinais, tradicionalmente, seu suco é consumido no início
da manhã, com o estômago vazio, para controlar os níveis de glicose nos estados
hiperglicêmicos (RAINA; KUMAR; AGARWAL, 2016).
Ele constitui uma rica fonte de carboidratos, proteínas, fibras, vitaminas (C,
A, E, B1, B2, B3 e B9) e minerais (zinco, ferro, cálcio, magnésio, fósforo,
potássio), folato e, quando maduro, a polpa em torno das sementes é uma fonte
rica do licopeno carotenoide. Esta planta tem sido estudada por várias décadas,
por causa de seu uso como um produto alimentar e vários usos na medicina
popular. (DANDAWATE et al., 2016).
FIGURA 2 - Momordica charantia frutos e folhas. Fonte: Disponível <www.plantasquecuram.blog>. Acesso em: 05 fev. 2017.
2.3.2 Fitoquímica da Momordica charantia
Momordica charantia contém substâncias químicas biologicamente ativas
que incluem glicosídeos, saponinas, alcaloides, óleos fixos, triterpenos, proteínas
e esteroides (GROVER; YADAV, 2004).
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Alguns dos principais constituintes químicos, isolados de frutos de
Momordica charantia, são: compostos fenólicos (Ácido cafeico, Ácido ferúlico,
Ácido p-cumárico e (+)–catequina), triterpenos do tipo cucurbitano (Kuguancin A,
Kuguancin J, Momordicine I, Momordicine II, Karavilagenina A, Karavilagenina B,
Karavilagenina E, Charantina), e glicosídeos triterpênicos do tipo cucurbitano
(Momordicosideo F1, F2, G, I, K ,L.; Goyaglicosídeo a, b, c. d; Karavilosideo I, II,
III; Charantosideos I e Kuguaglycosideo G) (RAINA; KUMAR; AGARWAL, 2016),
(DANDAWATE et al., 2016).
Como relata Raina, Kumar e Agarwal (2016), grandes esforços de equipes
de pesquisadores em produtos químicos foram colocados ao longo dos anos
como as de Yoshikawa em 2001 e 2006, Akihisa em 2005, Zhao em 2007, 2009 e
2010, Khan em 2008 e Qui em 2009, para isolar e identificar uma ampla classe
destes agentes naturais presentes na Momordica charantia, que, da mesma
forma, contribuem para elucidar sua eficácia biológica.
Pitchakarn et al. (2012) isolaram um triterpenoide do tipo curbitano,
chamado Kuguacin J (KuJ), que demonstrou ser um dos princípios ativos
responsável pela atividade citotóxica frente a células PC-3, agindo de forma dose
dependente e sendo mais potente após 48 horas de exposição.
FIGURA 3:Componentes fenólicos de Momordica charantia Fonte: Disponível < www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27452666>. Acesso em: 05 fev. 2017.
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FIGURA 4: Triterpenoides do tipo cucurbitano Fonte: Disponível < www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27452666>. Acesso em: 05 fev. 2017.
FIGURA 5: Glicosídeos triterpênico do tipo cucurbitano de Momordica
charantia Fonte: Disponível < www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27452666>. Acesso em: 05 fev. 2017.
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Algumas proteínas também foram isoladas das sementes e do extrato
aquoso e do suco do fruto, caracterizadas e avaliadas quanto a sua atividade
biológica por grupo de pesquisadores, conforme descreve Raina, Kumar e
Agarwal (2016) e Dandawate et al. (2016).
TABELA 1 Novas proteínas biologicamente ativas de Momordica charantia
Nome da proteína / enzima
Parte da planta isolada
Efeitos biológicos Equipe de
pesquisadores
Inibidor da guanilato ciclase
Extrato aquoso dos
frutos
Inibidor não competitivo da atividade da guanilato-ciclase: • ↓ níveis guanosina monofosfato (GMP) in vivo, • ↓ Proliferação de células de câncer de próstata de rato no tratamento in vitro e nenhum efeito nas células normais da próstata, • ↓ Formação tumoral em modelos de linfoma murino: tratamento in vivo com extrato bruto, • Efeitos citostáticos e citotóxicos em linfócitos humanos e efeitos citotóxicos contra linfócitos leucêmicos humanos: tratamento in vitro com inibidor parcialmente purificado de extrato aquoso.
Vesely et al., Claflin et al., Jilka et al.,
Takemoto et al.
Proteína P-B e pentatricopeptídeo
de repetição - contendo proteína
Suco de fruta
• Atividade anticancerígena • ↓ Proliferação de células cancerosas gástricas humanas (SGC-7901) em: tratamento in vitro
Li et al.
Proteína momordica contra
vírus da imunodeficiência
humana (MAP30)
Sementes
Atividade contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV): • Inativação topológica do Ácido desoxirribonucleico (DNA) viral e inativação do ribossomo, • Efeito sinérgico com outras terapêuticas para a regulação da replicação do HIV, • Eficaz contra infecções por vírus herpes simples, • ↓ Proliferação e apoptose induzida em um painel de células de câncer da próstata, mama, pulmão, hepatocelular e cérebro (glioblastoma).
Lee-Huang et al. Bourinbaiar et al
Fang et al. Meng et al. Fan et al.
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TABELA 1 continuação
Nome da proteína / enzima
Parte da planta isolada
Efeitos biológicos Equipe de
pesquisadores
Momordica charantia
ribonuclease (RNase MC2)
Sementes
Atividade da ribonuclease: • Especificidade absoluta por uridina, • Causas clivagem de Ácido, ribonucleico (RNA) em levedura de padeiro e do Ácido ribonucleico transportador (tRNA) e Ácido ribonucleico ribossomal (rRNA) de células tumorais, • ↓ Proliferação e apoptose induzida em células de câncer de mama humano (MCF-7) e células de carcinoma hepatocelular humano (HepG2).
Fang et al.
Lectina de Momordica charantia
• Proteína inativadora de ribossomas Tipo II. • Eficácia antitumoral contra células de câncer de nasofaringes humanas em cultura e em tumores de xenoenxerto.
Fang et al., Pan et al. -Momorcharina
( -MMC)
Combinação de proteínas
inativadoras de ribossomas do
tipo I
-MMC e β -MMC (MCP-30)
• Proteínas inativadoras de ribose
tipo I (combinação de -MMC e β -Momorcharina (β -MMC) • Induz apoptose de células de próstata humana pré-malignas e malignas como as de adenocarcinoma de próstata humana (PC3) e de carcinoma neuroendócrino de pequenas células prostáticas humanas (LNCaP) e xenoenxertos • Nenhum efeito nas células normais da próstata. • ↓ atividade de histona esacetilase-1 em células de câncer de próstata. • ↓da viabilidade de células cancerígenas em comparação com células saudáveis de músculo e de glioma não tratadas
Xiong et al. Manoharan et al
Lectina D-galactose
específica de Momordica charantia
(MCL)
•Forte atividade inativadora da proteína de ribossomas tipo I e fraca para o tipo II • Atividade insulinomimética • ↓ Crescimento do carcinoma ascítico de Ehrlich sob condições in vitro e in vivo animal
Kabri et al.
Fonte: Raina, Kumar e Agarwal (2016)
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2.3.3 Atividades biológicas da Momordica charantia
As propriedades farmacológicas, atribuídas a Momordica charantia,
compreendem atividade antidiabética tanto na prevenção da hiperglicemia como
na hiperinsulinemia e ação sobre as complicações da diabetes, como neuropatia
diabética, enteropatia diabética e no retardo do desenvolvimento de catarata, e,
também, atividades antibacteriana, antiviral, anticancerígena, abortiva,
antifertilidade, antiúlcera, anti-helmíntica, antimalarial, antipsoríase,
imunomoduladora, hipotensora, anti-protrombina, hipocolesterolêmica,
antioxidante, analgésica e anti-inflamatória (GROVER; YADAV, 2004),
apresentadas na figura 6.
FIGURA 6: Atividades biológicas da Momordica charantia Fonte: autor
A Momordica charantia é utilizada como alimento funcional, para previnir e
tratar diabetes e complicações associadas pela Ayurvédica (medicina tradicional
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Revisão de Literatura
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indiana). Seu fruto é amplamente utilizado na medicina popular, como remédio,
especificamente, na Índia, China, e América Central (NERURKAR; RAY, 2010).
Ray et al. (2010) relatam que os componentes específicos da Momordica
charantia para esta atividade biológica se encontram no fruto e sementes e suas
preparações demonstraram ação não só no metabolismo da glicose, mas,
igualmente, sobre os lípidos plasmáticos e hepáticos.
Os benefícios antidiabéticos são atribuídos a uma mistura de saponinas
esteroides (por exemplo, charantina), alcaloide (vicina), polipeptídeo p (também
conhecido como insulina vegetal) e outros triterpenóides de tipo cucurbitano.
Estes foram relatados nos estudos com ensaios in vitro, realizados por equipe de
pesquisadores como Chuang em 2006, Kim e Ma em 2010, Keller em 2011,
Takahashi e Zeng em 2014, Chen em 2015 e in vivo com animais por Tan em
2008 (RAINA; KUMAR; AGARWAL, 2016).
A atividade biológica anticancerígena da Momordica charantia é devida à
presença de glicosídeos triterpênicos tipo cucurbitano, de saponinas, ácidos
graxos e aminoácidos, de proteínas, como a -Momorcanina (DANDAWATE et
al., 2016).
De acordo com Raina, Kumar e Agarwal (2016), ensaios in vitro com
culturas celulares humanas e in vivo com animais utilizando extrato das folhas ou
do fruto na forma de suco ou componentes bioativos isolados, como
momordicosideo I, F1, e K, goyaglycosideo b e d, Kuguacin J, ácido -
eleosteárico, dentre outros, foram realizados por várias equipes de pesquisadores
e os resultados, apresentados, mostraram ação anticancerígena para diversos
tipos de câncer como pele, mama, próstata, estômago, cólon, pâncreas, cabeça e
pescoço (língua, laringe e nasofaringe), adrenocortical, cervical, pulmão, cérebro,
fígado e leucemia.
A Momordica charantia, também, é uma rica fonte de antioxidantes, sendo
potencialmente útil contra os efeitos prejudiciais induzidos pelos radicais livres. Os
ácidos fenólicos e flavonoides presentes em seu pericarpo e nas suas folhas lhe
conferem esta atividade biológica. Os principais componentes fenólicos,
identificados, foram catequina, ácido gálico, ácido gentisico, ácido clorogênico e
epi-catequina. A quantidade e o tipo de compostos fenólicos mudam durante o
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Revisão de Literatura
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crescimento e maturidade do fruto, o que pode ser correlacionado com a sua
atividade antioxidante diferencial (RAINA; KUMAR; AGARWAL, 2016).
Em trabalho de revisão, Dandawate et al. (2016) relataram que grupo de
pesquisadores mostrou ação antioxidante da polpa do fruto, de extrato do fruto e
da semente, de bioativos isolados de caules e frutos (glicosídeos triterpeno de
tipo cucurbitano taiwacina A e B) e da semente (ácido α-eleosteárico) tanto em
ensaios in vitro quanto em ensaios in vivo com animais. Estes mesmos autores,
igualmente, referem, que, nos tecidos adiposos epididimais (EAT) e nos tecidos
adiposos castanhos (BAT), tratados com Momordica charantia, houve redução da
expressão de proteína1 quimiotáctica de monócitos (MCP-1) e de citocinas pró-
-inflamatória, como a Interleucina 6 (IL-6), enquanto que o fator de necrose
tumoral alfa (TNF-) diminuiu somente nos EAT.
Na figura 7, podem-se verificar algumas atividades biológicas da
Momordica charantia e os mecanismos celulares e moleculares por elas
modulados.
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Revisão de Literatura
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TGFβ= Fator de transformação do crescimento beta IL-10= Interleucina 10 IFNγ= Interferon gama
TNF= Fator de necrose tumoral alfa IL-6= Interleucina 6 IL-7= Interleucina 7
NFB= Fator nuclear kappa B IL-1β= Interleucina 1 beta NO= Óxido nítrico PGE2=Prostaglandina E2 AMPK= Proteína quinase ativada
PPAR-/β//γ= Receptores ativados por proliferador de peroxissoma alfa/beta/ sigma/ gama ADME= Absorção, distribuição, metabolismo e excreção CYP2C9= Citocromo P450 2C9 P-gp=Glicoproteína- P BCRP= Proteína da resistência do câncer da mama MRP-2 = Resistência a multidroga associada à proteína 2 PXR=Receptor nuclear sensor de esteroides e xenobióticos (Receptor pregnane X) AKT=Proteína quinase serina/tionina específica ERK1 / 2= Quinase regulada por sinal extracelular 1 / 2 AMPK= Proteína quinase ativada pela 5’monofosfato de adenosina GMP=Monofosfato de guanosina DNA=Ácido desoxirribonucleico
FIGURA 7: Mecanismos celulares e moleculares que dirigem os efeitos biológicos da Momordica charantia.
Fonte: Disponível < www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27452666>. Acesso em: 05 fev. 2017.
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2.3.4 Ensaio clínico com Momordica charantia
Os remédios de plantas estão ganhando popularidade em alguns países.
Na China e Índia, 80% 85% de sua população utilizam sistema alternativo de
medicina. Mais de 7000 plantas medicinais estão, atualmente, em uso por
diferentes culturas do mundo para tratar várias condições clínicas (RAHMAN et
al., 2015).
Muitas terapias de medicina complementar e alternativa, como a
Fitoterapia, a medicina Ayurvédica e a Homeopatia baseiam-se em remédios
extraídos de plantas e muitos destes não foram avaliados em condições
científicas rigorosas (por exemplo, ensaios clínicos randomizados, placebo -
controlados, utilizando protocolos padronizados). Embora as propriedades
medicinais da Momordica charantia tenham sido estudadas extensivamente,
usando modelos animais e in vitro em várias linhagens de células humanas, a sua
eficácia clínica e segurança em seres humanos é pouco conhecida. (EFIRD et al.,
2014).
A maioria dos estudos se limita a relatos de casos ou tem resultados
conflitantes sobre o seu efeito hipoglicêmico e há falta de informações sobre sua
ação no diabetes associados a fatores de risco cardiovascular. Os ensaios
clínicos, controlados e randomizados, são poucos e foram realizados para avaliar
e comparar o efeito hipoglicemiante de polpa de Momordica charantia com
agentes hipoglicemiantes orais comumente usados. (RAHMAN et al., 2015).
Estudo realizado por Esposito R. C., (2013) com os produtos homeopáticos
de Momordica charantia folha e fruto 3DH, 6CH, 12CH, 18CH e 30CH obtidos
conforme a Farmacopeia Homeopática Brasileira de 2011, testou a qualidade dos
mesmos em bioensaois in vitro. Os resultados mostraram baixa toxicidade frente
à linhagem Macrófago murino (RAW 264.7) e atividade citotóxica frente às células
de Adenocarcinoma de próstata humana (PC-3), bem como sua ação na liberação
de citocinas inflamatórias, como IL-6 por células RAW 264.7, ativadas com LPS,
apresentando efeito sinérgico ao LPS.
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Assim, associando os dados da literatura com os resultados da pesquisa
de Espósito (2013), tem-se embasamento científico para que se avalie a eficácia
do produto homeopático de Momordica charantia em pacientes com os
STIU/HBP.
48
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2.4 RESPOSTA IMUNE E HBP
O sistema imunológico é constituído por uma intrincada rede de órgãos,
células e moléculas, e tem por finalidade manter a homeostase do organismo,
combatendo as agressões em geral. A resposta, gerada por este sistema, é
conceitualmente dividida em resposta imune inata e adaptativa.
A imunidade inata caracteriza-se pela rápida resposta à agressão,
independentemente de estímulo prévio, sendo a linha de defesa contra agentes
agressores, tais como micro-organismos ou células danificadas, e consiste em
mecanismos celulares e bioquímicos. Tem como principais células efetoras
macrófagos, neutrófilos, células dendríticas e células assassinas naturais (Células
NK, do inglês natural killer) (CRUVINEL et al., 2010).
De acordo com Abbas, Lichtman e Pillai (2015): os macrófagos, neutrófilos
e células dendríticas atuam tanto na fagocitose como na produção de citocinas,
como Interleucina 1 (IL-1), IL-6 e TNF, as quais promovem a resposta
inflamatória. As células NK têm origem na medula óssea, a partir de um
progenitor comum aos linfócitos, sendo distintas dos linfócitos T e B e constituindo
10% das células mononucleares do sangue. Uma vez ativadas, desempenham
importantes funções, como lisar células infectadas por vírus, bactérias e
protozoários, bem como células neoplásicas e secretar citocinas como IFN-γ.
Estas células expressam as moléculas de diferenciação (CD, do inglês cluster of
differentiation) CD56 e CD16.
A imunidade adaptativa, por sua vez, é específica para diferentes micro-
organismos e antígenos não microbianos e apresenta capacidade de memória
imunológica (ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2015).
Os linfócitos são as células efetoras da imunidade adaptativa que
reconhecem e respondem especificamente a antígenos e são constituídos por
subpopulações celulares bem distintas quanto as suas funções e produtos
proteicos (MESQUITA JÚNIOR et al., 2010).
Segundo Cruvinel et al. (2010), a inflamação fornece sinais fundamentais
para ativação de linfócitos T (LT) e linfócitos B (LB), iniciando, assim, a resposta
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imune adaptativa e contribuindo para a integração entre imunidade inata e
adquirida.
Os LB são responsáveis pela imunidade humoral, que se caracteriza pela
produção e liberação de anticorpos capazes de neutralizar, ou, até mesmo,
destruir os antígenos (Ag), contra os quais foram gerados. Estas células
expressam a molécula CD19, constituem 10% a 15% dos linfócitos sanguíneos e
funcionam, também, como células apresentadoras de Ag, após interiorizarem e
processarem os Ag ligados ao receptor de superfície (ABBAS; LICHTMAN;
PILLAI, 2015; MESQUITA JÚNIOR et al., 2010).
Os LT expressam a molécula de diferenciação CD3 e representam 65% a
75% dos linfócitos sanguíneos. Existem diversos subtipos de LT com
funcionalidades distintas. Classicamente, os dois principais subtipos são
as células T auxiliares (LTH), as quais constituem 50% 60% dos LT e expressam
a molécula CD4 e as células T citotóxicas (LTC), que constituem 20% 25% dos LT
e expressam a mólecula CD8. As principais funções dos linfócitos T CD4 são
regularem as respostas imunes aos antígenos proteicos, pela produção de vários
tipos de citocinas como IL-2, IL-6, interleucina-4 (IL-4), Interleucina-5 (IL-5), IL-10,
Interleucina-13 (IL-13), interleucina-17 (IL-17), interleucina-22 (IL-22). Os linfócitos
T CD8 atuam como células efetoras para a eliminação de células infectadas ou
neoplásicas (ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2015; MESQUITA JÚNIOR et al.,
2010).
A próstata normal é um órgão imunocompetente, o qual contém um número
limitado de células imunes, constituídas por linfócitos estromáticos e intraepiteliais
LT e LB, macrófagos e mastócitos. Os LT estão localizados, principalmente na
área periglandular, sendo 70% destas células LTC, enquanto os agregados
linfoides estão localizados no estroma fibromuscular. Estes são constituídos,
principalmente, por folículos de LB, rodeados por LTH, que são duas vezes mais
frequentes que os LTC (FICARRA et al., 2014).
Experimentos laboratoriais foram desenvolvidos para mostrar as
características imunológicas da próstata, como os de Steiner et al. (2003a) e
(2003b), os quais investigaram as propriedades imunofenotípicas e biológicas dos
infiltrados inflamatórios crônicos da próstata. Os resultados revelaram um
50
Revisão de Literatura
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aumento de macrófagos e linfócitos, sendo que 70% 80% destas células
inflamatórias eram LT, enquanto 10% 15% eram LB. Curiosamente, um padrão
inverso de CD4/CD8 foi relatado em áreas inflamatórias, onde a maioria dos LT
expressaram CD4.
Robert et al. (2009) analisaram tecido prostático por imunohistoquímica de
uma grande coorte de homens, tratados cirurgicamente para HBP. O resultado
mostrou que 81% dos pacientes apresentavan infiltrado de LT, 52% de LB e 82%
de marcadores de macrófagos Assim, as células T representaram o principal
componente do infiltrado inflamatório, observado na glândula prostática, além
disso, uma expressão aumentada de LB e macrófagos. Estas células,
apresentadoras de antígenos, desempenham um papel importante na ativação de
LT e no início subsequente de um estado inflamatório.
Na próstata adulta, o padrão de infiltrado inflamatório difere, de acordo com
as características da inflamação. Tanto os LT e LB como os macrófagos, aí
presentes, podem gerar danos nas células epiteliais e estromais. Os linfócitos
infiltrantes liberam IL-2, IFN-γ, fator de crescimento de fibroblasto 2 (FGF-2) e
TGF-β, que são diretamente responsáveis pelo crescimento fibromuscular e / ou
estimular a produção de IL-6, interleucina-8 (IL-8) e de IL-17. Também, referem
que o fenótipo das células T apresenta uma relação inversa de CD8 para CD4
nas áreas inflamatórias, onde a maioria dos LT expressa CD4. (FICARRA et al.,
2014).
Lamb et al. (2011) acompanharam, por 7 anos, 96 pacientes selecionados
aleatoriamente de um centro regional de urologia terciária, Western General
Hospital, Edimburgo, Reino Unido, que tinham resultado de biópsia transretal da
próstata histologicamente benigna, categorizando-os em cinco grupos, de acordo
com a presença dos seguintes critérios de evolução da doença: presença de
retenção urinária aguda, aumento de ≥ 4 pontos no IPSS, prescrição de terapia
médica (α-bloqueador ou inibidor de 5-indutase) e cirurgia da bexiga. Os
pequisadores avaliaram a progressão dos STUI para HBP, através da
quantificação de LTH e LTC presentes nestas biópsias, usando técnica de
imunohistoquímica. Os resultados não forneceram qualquer associação preditiva
51
Revisão de Literatura
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significativa para progressão da HBP e nem para o desenvolvimento de câncer de
próstata.
A IL-6 é uma citocina pró-inflamatória, que tem importante papel na
resposta imune inata. O aumento de sua produção é uma marca registrada de
muitos estados inflamatórios humanos crônicos, incluindo artrite reumatóide e
doença inflamatória intestinal, como a colite. Também, é considerado um fator
que promove o desenvolvimento de HBP e câncer de próstata. Os exames
citopatológicos de tecidos de HBP, frequentemente, mostram infiltração de
linfócitos e macrófagos ao redor da glândula e estas células produzem citocinas,
tais como IL-6 e IL-8, que podem induzir crescimento de células epiteliais e
estromais (KIM et al., 2016).
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Objetivos
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3 OBJETIVOS
3.1 OBJETIVO GERAL
O presente estudo visa a avaliar a eficácia do produto homeopático,
contendo Momordica charantia 12CH, no controle dos sintomas clínicos do trato
urinário inferior, associado ao aumento benigno da próstata, mais conhecido
como HBP.
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Avaliar a evolução clínica dos pacientes pelo IPSS da Associação Americana
de Urologia;
Estudar a ação do produto homeopático de Momordica charantia 12CH sobre
o PSA;
Averiguar a ação do produto homeopático de Momordica charantia 12CH na
resposta imune e inflamatória com dosagem de PCR e IL-6;
Avaliar a ação do produto homeopático de Momordica charantia 12CH na
resposta imune pela determinação do número de linfócitos totais, populações
de linfócitos B e T, subpopulações LTH e LTC e Células NK por citometria de
fluxo;
Determinar a ação do produto homeopático de Momordica charantia 12CH na
diminuição do PVR, associado à HBP por exame de imagem;
Investigar a ação do produto homeopático de Momordica charantia 12CH na
redução do PV, associada à HBP por exame de imagem;
Avaliar a segurança do uso de Momordica charantia 12CH.
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Materiais Métodos
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4 MATERIAIS E MÉTODOS
4.1 MATERIAIS
- Álcool extrafino adquirido da Empresa Fornecedora de Álcool Ltda –
ENFAL (Betim, MG, Brasil);
- Tintura de Momordica charantia, adquirida do Laboratório Schraiber
(Carapicuiba, SP, Brasil);
- Frasco de 50 mL, bulbo de látex e tampa furada de 18 mm, adquirido da
Empresa Frascolex (São Paulo, SP, Brasil);
- Kit; IL-6 (humano) EIA kit adquirido da Ambriex S. A – Importação e
Comércio (Barueri, SP, Brasil).
- Anticorpo monoclonal Anti CD3 FITC/CD19PE/CD45 PerCP 50 testes,
adquiridos da DBR Biotech Com. Import. Mat. Méd.Hosp. LTDA EPP (São
Bernardo do Campo, SP, Brasil).
- Anticorpo monoclonal Anti CD3 FITC/CD16+56 PE/CD45 PerCP 50
testes, adquiridos da DBR Biotech Com. Import. Mat. Méd.Hosp. LTDA EPP (São
Bernardo do Campo, SP, Brasil).
- Anticorpo monoclonal Anti CD4 FITC/CD8 PE/CD3 PerCP 50 testes,
adquiridos da DBR Biotech Com. Import. Mat. Méd.Hosp. LTDA EPP (São
Bernardo do Campo, SP, Brasil).
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Materiais Métodos
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4.2 MÉTODOS
4.2.1 População do estudo
Este estudo clínico fase II, cego, prospectivo, randomizado, placebo
controlado, teve seu protocolo aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do
Hospital Universitário Onofre Lopes - HUOL, Universidade Federal do Rio Grande
do Norte - UFRN, através da Plataforma Brasil, sob o número do Certificado de
Apresentação para Apreciação Ética – CAAE 25997913.1.0000.5292. Os
pacientes foram recrutados entre julho de 2014 a março de 2016, dentre os que
procuravam tratamento eletivo no Ambulatório de Urologia do HUOL e dos que
foram convocados a participar do Projeto Novembro Azul de 2014 e 2015, ação
de sensibilização direcionada à prevenção do câncer de próstata. Após assinatura
do termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE), foram avaliados
clinicamente, realizaram exames de laboratório e imagem e tiveram
acompanhamento clínico e laboratorial por seis meses.
4.2.2 Seleção do paciente
Aqueles, considerados elegíveis para a inclusão do estudo, foram os com
faixa etária igual ou superior a 49 anos, capazes de ingerir medicamento via oral e
que apresentaram, na primeira consulta (triagem), diagnóstico confirmado de
HBP, com toque prostático dentro dos critérios de normalidade, IPSS de 8 a 19
pontos (moderado), volume da próstata maior a 20cm3 pela ultrassonografia
(USG) transabdominal, dosagem de PSA<2,5ng/mL para os menores de 60 anos
e PSA<4,0ng/mL para os maiores de 60 anos.
Foram excluídos os que, nos últimos 6 meses, fizeram uso para STUI/HBP
de medicamentos, tais como: inibidor da 5α-redutase, anticolinérgicos, bloqueador
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Materiais Métodos
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alfa-adrenérgicos, fitoterápicos e homeopáticos ou tivessem sido submetidos a
procedimentos invasivos ou minimamente invasivos para o tratamento da HBP; os
que apresentaram diagnóstico de câncer de próstata; de diabetes
descompensada não controlada por tratamento médico, que levassem a
necessidade de equalização prévia com outro medicamento homeopático e
qualquer doença grave e/ou instável pré-existente, psiquiátrica ou outras
condições que pudessem interferir com a segurança do sujeito, com a obtenção
do TCLE ou a adesão aos procedimentos do estudo.
4.2.3 Procedimentos
Os pacientes, selecionados, realizaram a primeira consulta clínica
homeopática com anamnese e preenchimento da ficha médica, bem como exame
físico com aferição de sinais vitais e toque retal da próstata. Exames
complementares, como ultrassonografia da próstata, via transabdominal,
imunofenotipagem de linfócitos, hemograma completo, dosagens de PSA, PCR,
IL-6, creatinina, glicemia em jejum, alanina aminotransferase (ALT), aspartato
aminotransferase (AST), fosfatase alcalina, bilirrubina (Bb) total e frações e
sumário de urina foram solicitados.
Todos os pacientes leram, esclareceram suas dúvidas e assinaram o
TCLE, que foi explicado, ficando uma cópia no prontuário e outra entregue ao
paciente.
O exame de imagem foi realizado mediante agendamento no Centro
Diagnóstico de Imagens do HUOL, utilizando aparelho de ultrassonografia da
marca Philips, sendo aferido o PV e o PVR, bem como estimado o peso da
próstata.
As amostras de sangue periférico foram coletadas por veno punção em
sistema de tubos à vácuo com e sem anticoagulante (ácido etilenodiamino tetra-
acético - EDTA), com 12 horas de jejum, no Laboratório de Análises Clínicas do
HUOL, onde tiveram análises dos seguintes analitos: creatinina, ALT, AST,
56
Materiais Métodos
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fosfatase alcalina, PCR ultrassensível, bilirrubina total, bilirrubina direta e PSA,
realizadas utilizando kits comerciais, seguindo todas as especificações do
fabricante Wiener Lab, Rosário, Argentina, em equipamento automatizado da
marca Wiener Lab. 800iX1 e Abbott i2000SR. A bilirrubina indireta foi calculada
pela diferença entre a bilirrubina total e bilirrubina direta.
Para realização do hemograma, as amostras foram colocadas em
analisador hematológico (Hematology System ADVIA 2120i). A análise
citomorfológica, bem como o número relativo de leucócitos, foi determinada,
utilizando-se esfregaço sanguíneo, corado pelo May-Grünwald-Giemsa (MGG),
sendo contadas 100 células em microscópio óptico (Olympus Corporation, Tokyo,
Japan) em objetiva de imersão (100x). Os resultados da contagem foram dados
em percentagem e as alterações morfológicas encontradas também foram
registradas.
Parte do soro foi encaminhado ao Laboratório de Imunologia Clínica do
Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas – Faculdade de Farmácia da
UFRN, para as dosagens de IL-6, com kit de ensaio de imunoadsorção enzimática
(ELISA) da marca Affymetrix e Bioscience, seguindo as especificações do
fabricante.
Amostras de sangue, coletadas em tubo, com EDTA, foram encaminhadas
ao Laboratório de Citometria de Fluxo do Serviço de Hematologia do Hemonorte,
Secretaria Estadual de Saúde do Rio Grande do Norte, para realização da
imunofenotipagem por citometria de fluxo. Para esta análise, foi utilizado um
painel de anticorpo monoclonal para Perfil Linfocitário da Becton Dickinson, San
José CA, USA, contra antígenos CD3, CD4, CD8, CD16-56, CD19 e CD45,
diretamente conjugado com até três diferentes fluorocromos por tubo:
isotiocianato de fluoresceína (fluorescein isothiocyanate - FITC) e/ou Phicoeritrina
(PE) e/ou proteína Piridina de clorofila (chlorophyl de peridinin protein - PerCP),
possibilitando a marcação dupla ou tripla por tubo em uma única etapa.
57
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TABELA 2 Anticorpos monoclonais empregados na citometria de fluxo
Antígenos relacionados aos linfócitos T e B
Anticorpos Especificidade
CD3 FITC/CD19PE/CD45 PerCP Linfócitos B e T
CD3 FITC/CD16+56PE/CD45 PerCP Células NK
CD4 FITC/CD8PE/CD3 PerCP Linfócito T
Fonte: Laboratório de Citometria de Fluxo do Serviço de Hematologia – Hemonorte
Os procedimentos técnicos foram desenvolvidos, seguindo as
especificações do fabricante. A leitura e a análise foram realizadas em citômetro
de fluxo de três cores FACscScalibur (Beckton Dickinson), em plataforma
machintosh (Apple), utilizando o programa Cell Quest (software Beckton
Dickinson), com aquisição de um total de 20 000 células por tubo e os resultados
expressos em percentagem de células positivas e o limiar de positividade foi
baseado no controle negativo do tubo controle das amostras.
A avaliação da amostra de urina, da mesma forma, sua realização no
Laboratório de Análises Clínicas do HUOL e constou de análise física: cor, pH,
densidade, bioquímica: determinação da presença ou ausência de algumas
substâncias químicas, utilizando tiras reagentes da marca Labtest e do sedimento
por microscopia, usando o microscópio óptico (Olympus Corporation, Tokyo,
Japan).
Após avaliação dos resultados dos exames laboratoriais e de imagem, os
pacientes, que se enquadraram nos critérios de inclusão, foram considerados
elegíveis e randomizados em A e B, utilizando o método de blocos aleatórios
permutados. A seguir, recebiam um envelope, identificado com a letra
correspondente ao grupo que pertenciam, contendo folheto explicativo sobre a
posologia, definição de homeopatia e do medicamento homeopático em teste,
bem como telefones de contato em caso de dúvidas, apresentado na figura 8.
Também, continha um frasco âmbar de 50 mL, com identificação igual a do
envelope, tendo conteúdo líquido, preparado pelo Laboratório de Farmacotécnica
Homeopática – Departamento de Farmácia, Faculdade de Farmácia da UFRN,
segundo a Farmacopeia Homeopática Brasileira, 3ª edição, que mantinha o sigilo
58
Materiais Métodos
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da pesquisa. Um dos frascos continha veículo, isto é, solução hidroalcóolica a
30% e outro Momordica charantia 12CH em solução hidroalcóolica a 30%, onde a
tintura mãe se encontrava diluída a 10-24 vezes, figura 8. A dispensação e
orientação de seu retorno a cada nova consulta foram realizadas pela médica do
ensaio clínico.
FIGURA 8 Folheto explicativo do Projeto HBP e esquema de obtenção, a partir da tintura mãe de produto homeopático de Momordica charantia
12CH (Cada Z corresponde a uma diluição de 1/100)
As consultas clínicas de retorno foram agendadas a cada trinta dias dentro
do período de seis meses do tratamento. Anamnese com reavaliação dos
sintomas e suas repercussões na vida do paciente pelo IPSS, presença de
complicações da HBP (retenção urinária, hematúria ou infecção) e ocorrência de
eventos adversos, aferição de sinais vitais e exame físico eram realizados. O uso
do medicamento com a quantificação do volume de líquido resultante no frasco
determinava entrega de novo envelope. Os pacientes com IPSS>20 e/ou
59
Materiais Métodos
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sintomas de agravação da HBP eram excluídos do projeto e encaminhados para
acompanhamento pelo serviço de Urologia do HUOL.
Aos noventa dias, também houve nova solicitação de exames, como PSA
total, PCR, IL-6 e sumário de urina e aos cento e oitenta dias foram repetidos
todos os exames realizados na primeira consulta.
Depois que o último grupo de pacientes completou seis meses de
tratamento e os resultados dos exames, solicitados na última consulta, ficaram
prontos, foram realizadas as análises estatísticas e depois, então, aberto o
protocolo. Após abertura do segredo, constatamos que o grupo A era o placebo e
grupo B o medicamento.
Todos os participantes do projeto, após seu término, interromperam o uso
da medicação oferecida. A partir deste momento, passaram a receber tratamento
convencional para HBP e encaminhados para reavaliação clínica no Ambulatório
de Urologia do HUOL.
4.2.4 Análise estatística
Dados da literatura em Wilt e MacDonald (2006) permitem estimar que o
desvio padrão da diferença para o valor basal do IPSS, no grupo placebo, é de,
aproximadamente, 6,5 pontos.
Para mostrar a superioridade do tratamento homeopático sobre o placebo,
42 doentes, por grupo, conferem uma potência de 80% para detectar uma
diferença >= 4 pontos entre os grupos na diferença para o valor basal da escala
IPSS, um valor que é, geralmente, considerado corresponder à diferença clínica
minimamente importante, ao nível de significância bilateral de 5%.
A análise principal de eficácia foi feita por intenção de tratar. A população,
por intenção de tratar, consistiu de todos os pacientes elegíveis para o ensaio que
tinham feito pelo menos uma administração da medicação do estudo e uma
avaliação de eficácia.
60
Materiais Métodos
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
A variável principal de eficácia foi a diferença para o valor inicial na escala
IPSS. As variáveis secundárias foram a diferença para o valor inicial no PV, PVR,
PSA e nos marcadores inflamatórios (IL-6 e PCR). As variáveis acessórias
(linfócitos totais, subpopulações B e T e células NK) foram analisadas por
protocolo (todos os participantes elegíveis que fizeram, pelo menos, uma
administração da medicação do estudo e concluíram todas as avaliações do
ensaio).
Os critérios principais, secundários e acessórios do ensaio foram
comparados entre grupos por análise de covariância, através de modelos de
regressão linear múltipla, que incluíram, como variável independente, o valor da
variável de eficácia, observado na avaliação inicial. Nos resultados da análise
estatística pelo programa Stata, versão 11, apresentam-se as estimativas das
diferenças para o valor inicial em cada grupo de tratamento e respectivos
intervalos de confiança de 95, assim como o valor-p do teste da diferença entre os
grupos.
Para todas as análises, o nível de significância escolhido foi de 5%. Todos
os testes foram bicaudais.
Na análise de segurança, foram incluídos todos os pacientes aleatorizados
que fizeram, pelo menos, uma administração das substâncias em estudo. Os
resultados são apresentados como frequência dos eventos adversos por grupo de
tratamento na tabela 8. Não foi feita qualquer análise estatística inferencial.
61
Resultados e Discussão
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5 RESULTADOS E DISCUSSÃO
5.1 RECRUTAMENTO
A figura 9 nos apresenta a taxa cumulativa de recrutamento dos pacientes
com distribuição mensal do número de participantes. O total de pacientes,
recrutados entre julho de 2014 a março de 2016, para participar do Projeto HBP
foi de 117.
FIGURA 9 Taxa cumulativa de recrutamento dos pacientes durante o ensaio clínico
Observa-se que, depois do Projeto Novembro Azul de 2014 e de 2015, o
número de pacientes inseridos para recrutamento nesta pesquisa clínica teve um
aumento importante, o qual possibilitou atingir um quantitativo de participantes
significativo e permitiu a realização das análises estatísticas.
62
Resultados e Discussão
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5.2 CARACTERIZAÇÃO DO ESTUDO
Dos 117 pacientes recrutados avaliados, 29 não atenderam aos critérios de
inclusão, sendo aleatorizados um total de 88, distribuídos 45 no grupo A - Placebo
e 42 no grupo B - Momordica charantia 12CH. No decorrer do ensaio clínico 2,
participantes do grupo A e 3 do grupo B solicitaram, por motivos alheios a esse
estudo, o seu desligamento do mesmo e 1 paciente de cada grupo abandonou
após receber a medicação, não retornado à consulta marcada após 30 dias e nem
atendendo aos contatos telefônicos. A totalização de perda de pacientes, no
acompanhamento desta pesquisa clínica, foi de 3 e 4 recrutados,
respectivamente, por grupo A e B. Assim, permaneceram sendo analisados 43 no
grupo Placebo e 38 no grupo Momordica charantia 12CH.
A figura 10 apresenta o desenho, o modo de condução e a análise do
ensaio clínico pelo fluxograma de CONSORT (Consolidated Standards of
Reporting Trials).
63
Resultados e Discussão
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
FIGURA 10 Fluxograma de CONSORT
A tabela 3 apresenta as características basais dos 81 pacientes avaliados
neste ensaio clínico, por grupo, referente à idade, aos parâmetros observados na
anamnese, como o IPSS, nos exames de imagem PV e PVR e laboratoriais PSA,
valor absoluto de linfócitos, IL-6 e PCR.
64
Resultados e Discussão
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TABELA 3. Características basais dos grupos do estudo
Não são observadas diferenças estatisticamente significativas nos dados
analisados dos dois grupos, o que traduz uma randomização adequada com
distribuição equilibrada entre os grupos quanto às características dos pacientes.
Ensaios clínicos randomizados representam, dentre os estudos individuais,
o padrão-ouro para a avaliação de intervenções terapêuticas preventivas. Essa
estratégia de pesquisa, proposta pela primeira vez em 1948, por Hill, encontra-se
entre as mais importantes descobertas da medicina no século XX. A
randomização procura assegurar que os grupos fiquem balanceados, tanto para
características conhecidas quanto desconhecidas, de forma que a única diferença
entre os grupos sejam as intervenções experimental e controle. Consiste em um
método extremamente eficaz para o controle de erros sistemáticos
(BERWANGER et al., 2006).
65
Resultados e Discussão
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
5.3 COMORBIDADES
No tocante às comorbidades, apresentadas pelos participantes do ensaio
clínico, elas estão mais presentes no grupo Momordica charantia 12CH, em
57,9% dos pacientes, enquanto no grupo Placebo, em 46,5%. A comorbidade
mais prevalente foi a Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS), seja isolada seja
associada a outras doenças em ambos os grupos.
TABELA 4. Comorbidades dos pacientes do estudo por grupo
66
Resultados e Discussão
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A HAS encontra-se no grupo A, num total de 44,1%, estando isolada em
30,2% e associada em 13,9%, enquanto no grupo B, tem-se 13,2% e 28,9%,
respectivamente, de um total de 42,1%.
A Diabetes Melittus tipo 2 (DM tipo2) aparece a seguir com o segundo
maior percentual, estando no grupo Placebo em 16,2%, sendo 2,3% isolada e o
restante associada a HAS, já no grupo Momordica charantia 12CH só é
encontrada associada num total de 23,6%, sendo 18,4% à HAS.
Também, se pode observar que a Dislipidemia está presente somente no
grupo B e de forma associada em 18,4%, sendo 7,9% a HAS e 10,5% a DM tipo2.
O perfil das comorbidades dos participantes do estudo: HAS, DM tipo2 e
dislipidemia está de acordo com os achados da literatura, onde os pacientes,
afetados pela síndrome metabólica, estão em maior risco de desenvolver HBP,
como descrito em De Nunzio et al. (2012), Rył. et al. (2015) e Zhao et al. (2016).
Além disso, a síndrome metabólica, isoladamente ou em associação com
outros parâmetros clínicos, pode ser útil para identificar pacientes com HBP e
inflamação prostática crônica (GANDAGLIA et al., 2013).
67
Resultados e Discussão
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
5.4 VARIÁVEL PRINCIPAL E VARIÁVEIS SECUNDÁRIAS E ACESSÓRIAS
A análise estatística dos resultados das variáveis principal e secundárias
do ensaio clínico foi realizada ainda sob mascaramento dos grupos da
randomização, incluindo todos os indivíduos que iniciaram o estudo, independente
se eles concluíram a intervenção e período de seguimento, chamada intenção de
tratar.
A tabela 5 apresenta a média e o desvio padrão da variável principal e das
variáveis secundárias no último valor observado e a média e o intervalo de
confiança de 95% na diferença para o valor inicial dos grupos A - Placebo e B -
Momordica charantia 12CH.
TABELA 5. Análise da variável principal e das variáveis secundárias de
eficácia
5.4.1 Variável principal
A variável principal (IPSS) não apresentou significância estatística nas
médias entre os grupos Placebo e Momordica charantia 12CH, tanto no último
valor observado quanto na diferença para o valor inicial, estando o ensaio
68
Resultados e Discussão
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
dimensionado para uma potência de 80%. Os resultados mostram redução em
ambos os grupos, mas sem evidência estatística de maior redução no grupo
tratado com Momordica charantia12CH.
Os ensaios, controlados randomizados, empregam um grupo placebo para
controlar os efeitos inespecíficos da terapia, que é, objetivamente, sem atividade
específica para a condição que está sendo tratada. Considera-se que os controles
com placebo são essenciais para avaliar se uma dada intervenção médica tem
atividade farmacológica ou física que beneficia os doentes (SOROKIN; SCHATZ;
WELLIVER, 2015).
No entanto, a resposta, no braço placebo, não é necessariamente uma
resposta psicossocial genuína para a simulação do tratamento. As explicações
para o efeito placebo incluem o curso natural da doença, flutuação nos sintomas,
regressão à média, expectativas do paciente, respostas de cortesia e
subordinação experimental, entre outras. Evidências mais recentes realçam a
importância do contexto terapêutico, que consiste em interações entre o paciente,
médico e ambiente de tratamento, isto é, o relacionamento médico-paciente tem
um impacto extraordinário na resposta global ao placebo (FINNISS et al., 2010).
É importante ressaltar que o aparelho urinário inferior é influenciado pelo
estado de ansiedade do doente, sobretudo nos sintomas irritativos, o que explica
a evolução ondulante da sintomatologia, a qual sofre, em muitos casos, melhoria
espontânea. Uma atitude expectante e vigilante, mantendo o paciente em
vigilância e realizando educação para saúde, opção fundamentada pela melhoria
sintomática, em estudos observacionais ou ramos placebo de estudos
randomizados, é detectada em alguns casos, com benefício na ordem de 42%
45%. (RIBEIRO; CARVALHO; SANTOS, 2006).
Sorokin, Schatz e Welliver (2015), da mesmo forma, referem que o efeito
placebo tem um impacto essencial nos sintomas do trato urinário inferior e pode
ser visto em numerosos ensaios controlados randomizados para alfa-
bloqueadores no tratamento STUI/HBP e em menor número para os inibidores da
5-alfa redutase.
A produção científica, na área da homeopatia, é pequena e, infelizmente,
não foi encontrado nenhum trabalho na literatura, que avaliasse a eficácia de
69
Resultados e Discussão
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
produtos homeopáticos de Momordica charantia no controle dos STUI/HBP. Este
fato fez com que não fosse possível comparar os resultados, aqui apresentados,
com dados da literatura. Portanto, os dados, desta tese, serão discutidos, com
resultados obtidos com outros medicamentos homeopáticos; medicamentos
alopáticos e fitoterápicos, que foram publicados.
Os ensaios clínicos com medicamentos homeopáticos em pacientes com
HBP avaliaram a eficácia daqueles que foram repertorizados, de acordo com a
totalidade dos sintomas. Foi quantificada a gravidade da doença pelo IPSS,
dosado PSA, aferido PV e PVR pela ultrassonografia e a taxa de fluxo urinário
pela urofluxometria.
Reddy et al. (2009) realizaram um estudo clínico observacional de um ano,
com onze pacientes. A potência, inicialmente utilizada, foi 30C, sendo repetida
quando a melhoria dos sintomas cessava e aumentada para 200C no caso em
que não se verificasse qualquer melhora ou esta durasse um período muito curto,
mesmo depois da repetição. Os medicamentos mais prescritos foram Pulsatilla
nigricans (n=7) e Thuya occidentalis (n=4).
Estudo prospectivo e observacional de 41 participantes, acompanhados por
um ano, foi desenvolvido por Gupta et al. (2010), que prescreveram
principalmente Lycopodium clavatum (n=15), Pulsatilla nigrans (n=11), Sulphur
(n=8) e Calcarea carbonica (n=3) nas potências de 30C ou 200C ou 1000C, que
podiam ser trocadas, por até três vezes, a critério do médico.
Hati et al. (2012) compararam o tratamento homeopático realizado com
medicamento constitucional (MC), com medicamento organotrópico (MO) e com a
associação de MC e MO em 180 homens, alocados sequencialmente nestes
grupos, num período que variou de 6 meses a 2 anos, dependendo da gravidade
do quadro clínico, com esquema de repetição e/ou troca das dinamizações
usadas a critério do médico assistente.
Os MC são aqueles selecionados com base nos atributos peculiares físicos
e mentais, orientadores e característicos de cada pessoa. Os usados foram:
Thuya occidentalis, Conium maculatum, Sulphur, Lycopodium clavatum, Baryta
carbonica, Natrum muriaticum, Tuberculinum, Calcarea carbonica, Carcinosinum
e Staphysagria, prescritos nas potências 30C, 200C, 1M, 10M, 50M e 50 LM
70
Resultados e Discussão
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
(LM=cinquenta milesimal). Os MO: Sabal serrulata, Hydrangea arborescens,
Chimaphilla umbellata, Solidago virga, Senecio aureus, Triticum repens, Ferrum
picricum e Picricum acidum em TM e 6C. Estes são eficazes nos órgãos afetados
pela doença, usados no tratamento, de acordo com as queixas individuais,
O melhor efeito foi observado na associação MC e MO, sem nenhum caso
de agravamento ou eventos adversos apresentados por qualquer dos pacientes
no período do experimento.
Oberai et al. (2012) coordenaram um estudo multicêntrico observacional de
um ano, com um grupo de 187 pacientes, conforme intenção de tratar,
reavaliando os parâmetros de melhora em três, seis e doze meses de
acompanhemento. A dinamização iniciada foi 30CH, sendo que o médico tinha
liberdade para alterá-la até duas vezes. A melhora dos resultados foi observada
com Thuya occidentalis 30CH, Sulphur 30CH, Pulsatilla nigricans 30CH e
Lycopodium clavatum 30CH prescritos em 81% das receitas, não sendo relatadas
complicações da HBP nos pacientes.
Gupta e Singh (2016) realizaram ensaio clínico retrospectivo com 61
pacientes, com próstata acima de 50g, acompanhados, em média, por 7,6 meses,
para avaliar a ação da associação de MC prescritos em 30C ou 200C ou 1000C e
Sabal serrulata TM, As melhores respostas foram obtidas com Lycopodium
clavatum (n = 21) e Pulsatilla nigrans (n = 7).
Embora apresentassem resultados de melhora dos parâmetros dos
STUI/HBP, esses estudos não foram randomizados, duplo cego, placebos
controlados e comparativos, apresentando fragilidade metodológica.
Na pesquisa clínica com alfa-bloqueadores, a resposta é comumente
medida, utilizando a contagem do IPSS da Associação Americana de Urologia e a
taxa de fluxo urinário máximo (Qmax). Uma alteração de, pelo menos, 3 pontos
no IPSS é considerada clinicamente significativa para os pacientes. Porém,
nestes ensaios, seja com Alfuzosina seja Doxazosina seja Silodosina seja
Tansulosina, no grupo placebo frequentemente a variação do IPSS foi maior. As
mudanças no Qmax, medida mais objetiva de micção, demonstraram uma
correlação inversa com os escores de sintomas. As razões para esta dissociação
podem incluir elevada variabilidade do próprio observador ou uma dissociação
71
Resultados e Discussão
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
fundamental entre a obstrução da saída fisiológica de urina e os sintomas. Estes
resultados mostraram a magnitude do efeito placebo nestes ensaios e o efeito de
drogas verdadeiramente limitado dos alfa-bloqueadores no tratamento de
STUI/HBP (SOROKIN; SCHATZ; WELLIVER, 2015).
Também, foi mostrado o efeito placebo em experimentos com finasterida e
dutasterida, conforme Sorokin, Schatz e Welliver (2015), Os autores chamam
atenção para a importância de notar que as melhorias, na pontuação do IPSS,
foram modestas no grupo finasterida e o efeito placebo para STUI/HBP duraram
vários anos.
O estudo MTOPS, que acompanhou 3047 homens, por 4,5 anos, com
associação de finasterida e doxazosina, sendo o mais longo ensaio clínico para
HBP, mostrou uma resposta placebo forte com a diminuição média do IPSS de 4
pontos no primeiro e no quarto ano, a partir da randomização inicial. Em um ano,
a diferença do IPSS entre placebo e finasterida não foi estatisticamente diferente.
No quarto ano, foi -4 e -5 , respectivamente, com significado estatístico, porém
clínico questionável. A diferença nos escores médios entre o placebo e a
finasterida foi de apenas 0,7 do IPSS (MARBERGER, 2006).
Os inibidores da fosfodiesterase tipo 5, medicamentos geralmente
utilizados para o tratamento da disfunção erétil, tadalafila e vardenafila, da mesma
forma, apresentaram benefícios em pacientes com STUI/HBP. Os estudos
clínicos, igualmente, relataram pequena diminuição do IPSS do grupo
medicamento para o grupo placebo (SOROKIN; SCHATZ; WELLIVER, 2015).
Os resultados dos ensaios clínicos dos medicamentos alopáticos são
apresentados na tabela 6.
72
Resultados e Discussão
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
TABELA 6 Resposta dos ensaios placebo controlado com alfa-
bloqueadores, inibidores da 5-alfa redutase e inibidores da
fosfodiesterase tipo 5.
Fonte: Disponível < https://link.springer.com/article/10.1007/s11934-015-0544-4>. Acesso em: 28 abr. 2017.
Sorokin, Schatz e Welliver (2015) concluem que os testes clínicos
randomizados podem ser propensos a uma significativa e imprevisível resposta
ao placebo e vir a inviabilizar mesmo os tratamentos mais eficazes.
73
Resultados e Discussão
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
Ao longo das últimas décadas, o uso de fitoterápicos, no manejo clínico de
pacientes com HBP, tem se tornado cada vez mais prevalente, especialmente, em
partes da Europa e ganhou popularidade nos Estados Unidos, a partir da década
de 90, quando houve um grande crescimento na utilização desses produtos. Os
primeiros relatos sobre sua eficácia, embora demonstrassem resultados positivos,
apresentavam falhas metodológicas nos ensaios clínicos, como falta de
cegamento, curta duração do estudo, variabilidades técnicas de extração e nos
produtos (KEEHN; TAYLOR; LOWE, 2016).
Dos medicamentos fitoterápicos, os extratos de Serenoa repens têm sido
utilizados durante muitos anos na terapia médica de STUI/HBP, pela sua
conhecida atividade antiandrogênica e, também, por sua ação antiproliferativa. O
extrato lipoesterólico hexânico é o mais amplamente estudado no contexto da
pesquisa básica e de ensaios clínicos (FICARRA et al., 2014).
Num esforço para corrigir as questões relacionadas aos métodos
científicos, anteriormente utilizados, grupos de pesquisadores passaram a realizar
estudos clínicos randomizado, duplo-cego, placebo controlado, avaliando IPSS,
PV, PVR, Qmax e PSA. Bent et al. (2006) usaram o extrato de um único lote de
Serenoa repens e posologia de 160mg, duas vezes ao dia, com 225 pacientes,
mas não encontraram diferença estatística entre os grupos tratado e placebo.
Em experimento multicêntrico de Medicina Complementar e Alternativa
para Sintomas Urológicos (CAMUS), utilizando doses crescentes de extrato
etanólico lipídico de Serenoa repens com 369 participantes, durante 72 semanas,
Barry et al. (2011) relataram que o grupo placebo teve uma proporção maior de
indivíduos e conseguiram uma diminuição de três pontos no IPSS, em
comparação com grupo tratado, reafirmando a segurança e tolerabilidade do
fitoterápico.
Tacklind et al. (2012) realizaram uma revisão sistemática de ensaios
clínicos, para avaliar os efeitos e danos da Serenoa repens no tratamento de
homens, com STIU/HBP, comparando sua eficácia com o placebo. Os resultados
mostraram que a monoterapia com Serenoa repens não foi superior ao placebo
na redução da variável principal, IPSS, mesmo quando esta foi feita em doses
74
Resultados e Discussão
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
dupla e tripla, da mesma forma para as variáveis secundárias, o Qmax e o PV.
Não foi encontrado relatos de efeitos colaterais
As pesquisas passaram, então, a ser com produtos fitoterápicos
combinados entre si, ou com medicamentos alopáticos. Coulson et al. (2013)
testaram em 57 pacientes uma combinação de Cucurbita pepo, Epilobium
parviflorum, Pygeum africanum e Serenoa repens mais Licopeno, uma cápsula de
uso diário por três meses, com resultados melhores para os parâmetros avaliados
no grupo tratado.
O estudo PROCOMB, multicêntrico, de um ano de observação, foi
realizado por Morgia et al. (2014), que avaliaram a eficácia e a tolerabilidade da
terapia de associação entre Serenoa repens (SeR), Licopeno (Ly), Selênio (Se) e
Tamsulosina 0,4 mg combinados versus monoterapia. Os resultados mostraram
que a terapia combinada teve melhor resposta.
Ryu et al. (2015) confirmaram, em estudo de 12 meses, que a associação
Serenoa repens com Tamsulosina foi mais eficaz que a monoterapia na redução
dos sintomas.
Outros fitoterápicos, também, são usados para o tratamento dos
STUI/HBP, como Pygeum africanum, com bioativos que inativam os receptores de
andrógenos, inibem os fatores de crescimento celular e contêm propriedades anti-
-inflamatórias; Secale cereale, conhecido popularmente como Centeio, cujos
bioativos promovem o relaxamento do músculo liso uretral e da bexiga e induzem
apoptose em células epiteliais prostáticas e Hypoxis rooperi, também conhecida
popularmente como Grama de estrela da África do Sul, com bioativo, que possui
propriedades antiandrogênicas e anti-inflamatórias. Porém, são poucos os
ensaios clínicos que comprovam suas eficácias e segurança (KEEHN; TAYLOR;
LOWE, 2016).
75
Resultados e Discussão
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
5.4.2 Variáveis secundárias
Na avaliação das variáveis secundárias (PSA, PV, PVR, PCR), tanto no
último valor observado quanto na diferença para o valor inicial, também não
houve diferença estatística nas médias entre os grupos Placebo e Momordica
charantia 12CH.
A figura 11 apresenta o gráfico das médias das variáveis secundárias no
último valor observado e na diferença para o valor inicial em ambos os grupos A e
B.
FIGURA 11 Médias das variáveis secundárias (PSA, PV, PVR, PCR) no último valor observado e na diferença para o valor inicial no Grupo A -
Placebo e Grupo B - Momordica charantia 12CH
76
Resultados e Discussão
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
O resultado do PSA, tanto na média do último valor observado quanto na
diferença para o valor inicial no grupo Momordica charantia12CH, não mostrou
diminuição nas dosagens sanguíneas.
Referências teóricas de avaliação de Momordica charantia dinamizada, na
terapêutica da HBP, não foram encontradas na literatura. Em estudos com
medicamentos alopáticos. Ficarra et al. (2014) citaram que os 1-bloqueadores,
usados no tratamento da HBP, embora levassem à diminuição do risco de sua
progressão clínica geral, não reduziam a retenção urinária aguda e a necessidade
de terapia invasiva e os níveis séricos de PSA. Além disso, sua eficácia parecia
diminuir ao longo do tempo.
O PV mostrou pequena diminuição na média de 39,6, no grupo A, para
36,2 no grupo B, na análise do último valor observado e uma diferença expressiva
de +1,2 no grupo Placebo para -2,6 no grupo Momordica charantia 12CH, quando
calculada a diferença para o valor inicial, porém sem significância estatística.
Na literatura, não foram encontrados trabalhos com uso de medicamento
homeopático de Momordica charantia na HBP, para compararmos com os nossos
resultados. Podemos citar que Na, Ye e Zhang (2012), no ensaio clínico placebo
controlado randomizado com Dudasterida e acompanhamento por seis meses, da
mesma forma, não encontraram diferenças estatísticas nas mudanças do IPSS
entre os grupos placebo e medicamento, porém obervaram uma grande
diminuição no PV com Dudasterida, que não foi observado com o placebo.
5.4.3 Variáveis acessórias
A análise estatística dos resultados das variáveis acessórias (IL-6 e a
imunofenotipagem de linfócitos) foi realizada, igualmente, ainda sob
mascaramento dos grupos da randomização, incluindo todos os indivíduos que
iniciaram o estudo, independente se eles concluíram a intervenção e período de
seguimento, chamada intenção de tratar. Também, não houve diferença
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Resultados e Discussão
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estatísticamente significante nas médias entre os grupos Placebo e Momordica
charantia 12CH.
A figura 12 apresenta o gráfico das médias de IL-6 no último valor
observado e na diferença para o valor inicial nos grupos Placebo e Momordica
charantia 12CH
FIGURA 12 Médias da variável acessória (IL-6) no último valor observado e na diferença para o valor inicial no Grupo A - Placebo e Grupo B -
Momordica charantia 12CH
O resultado, encontrado para IL-6 na análise da diferença para o valor
inicial +1,39 no grupo placebo e -1,37 no grupo Momordica charantia 12CH,
mostrou uma redução expressiva da IL-6 para o grupo tratado, mas sem
significância estatística.
Os níveis de IL-6 estão aumentados na síndrome metabólica, bem como
PCR, IL-1β, IL-8 e TNF-α, refletindo um estado inflamatório sistêmico. As
citocinas e a infiltração de macrófagos relacionadas à obesidade e à síndrome
metabólica podem contribuir para o padrão inflamatório crônico em pacientes com
HPB, resultando na cicatrização de feridas e consequente proliferação de tecidos
prostáticos. (GANDAGLIA et al., 2013). De Nunzio et al. (2012) já afirmavam que
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pacientes com síndrome metabólica têm altos níveis de citocinas inflamatórias e,
assim, esta patologia promove STUI/HBP.
Pelo reduzido número de trabalhos científicos sobre medicamentos
homeopáticos, não se encontrou na literatura algum artigo que avaliasse em
ensaio clínico a ação de medicamento homeopático de Momordia charantia sobre
a IL-6 na HBP.
Porozov et al. (2004) mostraram que a formulação homeopática, contendo
potências baixas (4DH a 12DH·) de Arnica montana, Calendula officinalis,
Hamamellis virginiana, Achillea millefolium, Atropa belladonna, Aconitum
napellum, Hepar sulphur, Symphytum officinalis, Mercurius solubilis, Bellis
perennis, Chamomilla vulgaris, Echinacea angustifolia, Echinacea purpurea,
Hypericum perforatum, inibiu a produção de IL-1β, TNF-α e IL-8 por Linfócitos T,
monócitos e células epiteliais intestinais todas humanas, em ensaio in vitro.
Em recente revisão, Bonamin e Bellavite (2015) referenciaram uma série
de estudos sobre os efeitos das tinturas altamente diluídas na produção de
citocinas, que foram realizados, utilizando modernas técnicas moleculares, com o
objetivo de desenvolver novos medicamentos homeopáticos para o tratamento de
várias doenças, como o câncer e infecções.
Moreira et al. (2012) confirmaram o que fora encontrado por Burbano et al.
(2009) e mostraram que os linfócitos T, em cultura com macrófago estimulado
pelo tratamento com um medicamento homeopático complexo, contendo
Aconitum napellus 11DH, Bryonia alba 18DH, Thuya occidentalis 19DH,
Arsenicum album 19DH, Lachesis mutans 18DH, todos extraídos e diluídos em
álcool a 70% e com propriedades imunomodulatória, produziram IFN-γ e
Interleucina-5 (IL-5).
Espósito, em 2013, avaliou, em sua dissertação de mestrado, a liberação
de IL-6 por células de macrófagos murino (RAW264.7), ativadas com
lipopolissacarídeo (LPS) e tratadas por produtos homeopáticos de Momordica
charantia fruto e folha nas dinamizações 3DH (Decimal de Hering), 12CH, 30CH e
suas respectivas tinturas mães, incubadas por 24 horas. O resultado obtido
mostrou um aumento na liberação de IL-6, com os maiores valores encontrados
na 30CH fruto e folha, seguida da 12CH folha.
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Resultados e Discussão
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Embora os resultados destes ensaios in vitro mostrem uma ação de
produtos homeopáticos, que estimulam citocinas pró-inflamatórias, existe a
necessidade de confirmação com ensaios clínicos.
Na literatura, os trabalhos científicos, que realizaram pesquisa clínica,
foram para correlacionar a presença de interleucina com determinada patologia.
Ren et al.(2016), em estudo clínico de pacientes com HBP, complicada por
prostatite, avaliaram a associação de IL-8 e IL-6 com o nível sérico de PSA. Eles
relataram que aqueles com prostatite tinham níveis significativamente
aumentados de IL-8 no líquido prostático, IL-6 e de PSA séricos em comparação
com os sem prostatite.
O aumento da interleucina 6 urinária (U-IL-6) em paciente febril, com
infecção do trato urinário, foi apresentado em ensaio clínico por Kjölvmark et al.,
(2016), mostrando que a U-IL-6 vem sendo um biomarcador importante para o
diagnóstico diferencial entre pacientes idosos com infecção do trato urinário baixo
e com bacteriúria assintomática.
Assim como para medicamentos homeopáticos, também se faz necessário
pesquisa clínica, avaliando IL-6 nos pacientes em tratamento para HBP, com
medicamentos alopáticos.
A imunofenotipagem de linfócitos por citometria de fluxo forneceu as outras
variáveis acessórias da eficácia da Momordia charantia 12CH na HBP. Este
exame não foi realizado para todos os participantes do ensaio clínico, devido à
limitação de recursos financeiros para desenvolver o projeto. No grupo A-
placebo, foram analisadas 38 amostras e no grupo B- Momordica charantia 12CH,
o quantitativo foi de 34.
A média, o desvio padrão e o intervalo de confiança de 95% dos linfócitos
totais em valor absoluto, LB, LT, as subpopulações: LTH, LTC e células NK todas
estas em percentual e valor absoluto e a relação CD4/CD8 são apresentadas na
tabela 7. Tanto no último valor observado quanto na diferença para o valor inicial,
não foi encontrado significância estatística nas médias entre os grupos Placebo e
Momordica charantia 12CH.
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TABELA 7 Análise das variáveis acessórias: linfócitos totais, LB, LT, LTH,
LTC e células NK (por protocolo)
O resultado, encontrado na análise da diferença para o valor inicial,
apresentou um resultado maior no grupo B que no grupo A, para os LTH, tanto
em percentual 0,65 e 0,16 quanto em valor absoluto 0,21 e 0,12. Enquanto que as
células NK mostraram um resultado menor no grupo tratado do que no Placebo,
tanto em percentual -5,36 e -0,20 quanto em valor absoluto -0,03 e 0,07 Embora
mostre aumento dos LTH e diminuição das NK nos pacientes que usaram
Momordica charantia 12 CH, não teve diferença estatisticamente significativa.
Ensaios clínicos, que tivessem investigado a ação de medicamento
homeopático de Momordia charantia sobre a determinação de linfócitos e sub-
populações em sangue periférico de paciente com HBP, não foram encontrados
na literatura.
Colas et al. (1975) e Bildet et al. (1981) encontraram como resultado que a
Phytolacca decandra, nas potências 5C, 7C e 15C, não tem efeito mitogênico
sobre os linfócitos humanos em repouso, mas inibem a mitose se eles estiverem
estimulados com doses ponderais de fitohemaglutinina. Os autores concluíram
que os medicamentos homeopáticos agem no sistema imunológico, promovendo
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Resultados e Discussão
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sua ativação, embora ainda não esteja totalmente esclarecido este mecanismo de
ação.
Experimentos com o complexo homeopático imunoestimulante, cuja
fórmula é composta de Aconitum napellus 11DH, Bryonia alba 18DH, Thuya
occidentalis 19DH, Arsenicum album 19DH, Lachesis mutans 18DH, todos
extraídos e diluídos em álcool a 70%, foram realizados por Seligmann et al.
(2003), que relataram que este medicamento não tem propriedades genotóxicas
in vitro nos linfócitos humanos, enquanto Burbano et al. (2009) mostraram que o
tratamento, com este produto homeopático levou à proliferação de LT humano,
induzida indiretamente pelos macrófagos ativados pela fitohemaglutinina in vitro.
De Oliveira et al. (2011) investigaram a ação de diferentes complexos
homeopáticos: M1 (Aconitum napellus 20DH, Arsenicum album 18DH, Asa foetida
20DH, Calcarea carbonica 16DH, Chelidonium majus 20DH, Cinnamon 20DH,
Conium maculatum 17DH, Echinacea purpúrea 20DH, Gelsemium sempervirens
20DH, Ipecacuanha 13DH, Phosphorus 20 DH, Rhus toxicodendron 17DH, Silicea
20DH, Sulphur 24DH, Thuya occidentalis 19DH), M2 (Aconitum napellus 20DH,
Arsenicum album 18DH, Asa foetida 20DH, Calcarea carbônica 16DH,
Chelidonium majus 20DH, Cinnamon 20DH, Conium maculatum 17DH,
Ipecacuanha 13DH, Phosphorus 20 DH, Rhus toxicodendron 17DH, Silicea 20DH,
Sulphur 24DH, Thuya occidentalis 19DH) e M8 (Aconitum napellus 20DH,
Arsenicum album 18DH, Asa foetida 20DH, Calcarea carbonica 16DH, Conium
maculatum 17DH, Ipecacuanha 13DH, Phosphorus 20 DH, Rhus toxicodendron
17DH, Silicea 20DH, Sulphur 24DH, Thuya occidentalis 19DH) no sistema
imunológico. Realizaram imunofenotipagem de células de linfonodos de
camundongos e glóbulos brancos humanos. Em todos os tratamentos os LTC
foram aumentados nos gânglios linfáticos. M1 aumentaram na medula óssea e
nos gânglios linfáticos os monócitos, macrófagos e LB e somente na medula
óssea os LT e os granulócitos aumentaram e os eritrócitos diminuíram. M2
aumentou monócitos / macrófagos e granulócitos e diminuiu LB, bem como
eritrócitos na medula óssea. E M8 aumentou os LB na medula óssea, mostrando,
assim, modular as respostas imunes.
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Sotosek et al. (2011) avaliaram a resposta imunológica sistêmica, envolvida
na patogênese da HBP e do câncer de próstata em 40 homens, sendo vinte
pertecentes ao grupo de pacientes com diagnóstico clínico e histopatológico para
HBP ou câncer de próstata e vinte ao grupo controle de voluntários saudáveis. Foi
analisado, por citometria de fluxo, a quantidade de LT e de diferentes
subpopulações de LT: LTH, LT reguladores (LTreg), LTC, Células assassinas
naturais T, do inglês natural killer T (NKT) e, também células NK no sangue
periférico e detectadas as citocinas intracelulares IL-4 e IFNγ nos LT, nas células
NK e NKT. Não foi observada diferença entre os grupos para o número percental
de LT, LTH, LTC, nem para o das células NK e NKT no sangue periférico. O
LTreg mostrou maior percentual nos pacientes com câncer de próstata. A
percentagem de células positivas para IL-4 (LT e célula NKT) diminuíram,
estatisticamente, no grupo dos pacientes, quando comparado ao grupo dos
voluntários, exceto as células NK; enquanto que para IFNγ não foi observada
diferença na percentagem destas células entre os grupos.
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5.5 VARIÁVEIS DE SEGURANÇA E SUMÁRIO DE URINA
Os resultados dos exames bioquímicos, que são as variáveis de
segurança, em 180 dias de tratamento do grupo Momordica charantia 12CH,
quando comparados com os do grupo Placebo, não mostraram diferença
estatística.
A figura 13 apresenta as médias das dosagens bioquímicas dos
participantes dos grupos A e B do ensaio clínico, realizadas na consulta inicial e
repetidas em 180 dias de acompanhamento.
FIGURA 13 Média dos valores das variáveis de segurança realizadas no ensaio clínico, na primeira consulta e em 180 dias de acompanhamento por
grupo
Média de Glicemia, Creatinina, Bb total, Bb direta e Bb indireta= mg/dL Média de ALT, AST e fosfatase alcalina= U/L
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Todos os pacientes tiveram na primeira consulta dosagem de glicemia em
jejum, de creatinina, ALT, AST, fosfatase alcalina e Bb totais e frações. A
finalidade, destes exames, foi para avaliação hepática, da função renal e do
estado clínico geral dos participantes do ensaio clínico, bem como verificar a
possível presença de um falso IPSS elevado, ocasionado quando a glicose em
jejum tem resultado acima do valor de referência, pois, assim, leva a um aumento
da frequência urinária e a da noctúria. Após 180 dias de acompanhamento clínico,
as dosagens foram repetidas, permitindo avaliar toxicidade da medicação
pesquisada.
Foi observado que o uso da medicação homeopática não promeveu
interferência nos valores destas dosagens bioquímicas, confirmando, dessa
forma, o resultado encontrado no teste de avaliação da citotoxicidade dos
produtos homeopáticos de Momordica charantia folha e fruto 3DH, 6CH, 12CH
18CH e 30 CH e suas respectivas tinturas mães, testadas frente à linhagem
celular não tumoral RAW 264.7, realizado por Espósito (2013), na qual nem todas
as amostras dinamizadas apresentaram efeitos citotóxicos. Destacamos que a
12CH não mostrou mais sua ação tóxica nos demais tempos avaliados 48 e 72
horas de experimento.
A ausência de infecção urinária nos pacientes da pesquisa clínica
predominou em ambos os grupos Placebo e Momordica charantia 12CH durante
os seis meses do ensaio clínico.
Possíveis danos renais, induzidos pelo uso da Momordica charantia 12CH,
também foram avaliados pelo sumário de urina. Os resultados obtidos não
mostraram presença de glicosúria, hematúria e/ou proteinúria nos pacientes que
fizeram uso do medicamento homeopático.
A monitoração da presença ou não de piúria foi realizada com avaliação do
sumário de urina dos pacientes dos grupos A e B na consulta inicial, em 90 dias e
180 dias de acompanhamento clínico, a qual é apresentada na figura 14.
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Resultados e Discussão
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FIGURA 14 Presença ou não de piúria no sumário de urina, realizado no ensaio clínico na primeira consulta, em 90 dias e em 180 dias de
acompanhamento por grupo
No grupo Placebo, na primeira consulta, três pacientes apresentaram piúria
no exame de urina. Dois assintomáticos e um com sintomatologia, tratado com
antibióticoterapia por 10 dias, antes de iniciar o medicamento do experimento.
Aos 90 dias, na repetição do exame de urina, foi encontrado piúria em dois
participantes, porém sem sintomatologia de infecção. Observamos no grupo
Momordica charantia 12CH piúria assintomática em dois pacientes, um aos 90
dias com urocultura negativa e outro em 180 dias. Em ambos, não foi realizado
tratamento com antibiótico, sendo recomendadas medidas higieno dietéticas.
Kim, Larson e Andriole (2016) relatam que o diagnóstico de HBP depende
de uma história médica completa, de um exame físico focado, com toque retal da
próstata e atenção para outras condições que podem estar causando STUI, como
DM tipo2, que, se descompensada, leva ao aumento da frequência urinária,
devido à diurese, bem como sintomas irritativos por neuropatia autonômica da
bexiga. Deve ser realizado na avaliação inicial dos pacientes o sumário de urina
para avaliar glicosúria, piúria, que sugere presença de infecção do trato urinário, a
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ser tratada. Uma HBP mais significativa pode causar, de modo recorrente, esta
infecção. Também, se avalia a hematúria, que pode ser assintomática e
microscópica, requerendo testes adicionais para excluir tumores malignos
genitourinários. A dosagem de creatinina sérica permite investigar a presença de
insuficiência renal.
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5.6 EVENTOS ADVERSOS
Evento adverso pode ser qualquer ocorrência médica indesejável sofrida
por um sujeito da pesquisa ou indivíduo em investigação clínica com produto
farmacêutico e que não apresenta, necessariamente, relação causal com este
tratamento. Pode ser um sinal desfavorável e não intencional, sintoma ou doença
temporariamente associada ao uso de um produto medicinal em investigação,
seja ele relacionado ou não a este produto (MARODIN; GOLDIM, 2009).
Os quantitativos e respectivos percentuais dos eventos adversos
apresentados pelos participantes desta pesquisa, no decorrer dos 180 dias de
acompanhamento, são mostradas na tabela 8.
TABELA 8. Eventos adversos observadas no estudo clínico por grupo
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A ausência de eventos adversos foi constatada em 53,5% dos participantes
do grupo placebo e em 63,2% do grupo Momordica charantia 12CH.
Os eventos adversos são classificados em não sérios (leves, moderados e
graves) e sérios. Dentre os não sérios, o grupo A apresentou dezoito eventos
leves e um moderado, uma cólica renal tratada por litotripsia extracorpórea,
enquanto o grupo B apresentou dez eventos leves.
O grupo placebo teve um evento sério, um acidente automobilístico, no
qual um carro colidiu contra a moto do paciente, ocasionando fratura de duas
costelas e promovendo um quadro de dispneia com internação hospitalar.
Já, no grupo tratado, houve quatro eventos sérios, duas herniorrafias, um
traumatismo cranioencefálico por queda de uma árvore, com formação de
coágulo, retirado por cirurgia e um falecimento em consequência de um infarto
agudo do miocárdio por excesso de atividade física, cujo paciente era portador de
doença isquêmica do coração.
A presença de eventos adversos pelo uso de Momordica charantia
homeopática não foi encontrada na literatura científica. Porém, como fitoterápico,
Basch, Gabardi e Ulbricht (2003) registraram dois relatos de casos que
documentaram coma hipoglicêmico e convulsões em crianças, após a
administração de chá de melão amargo. Também, o uso do pó de sementes de
Momordica charantia trituradas, em indivíduos com deficiência de glicose-6-
fosfato desidrogenase, propiciou aparecimento de favismo, doença que se inicia
com anemia hemolítica e outros sintomas como cefaleia, febre, gastralgia,
podendo chegar ao coma. Os autores sugerem cautela no uso fitoterápico da
Momordica charantia em pacientes com doença hepática.
As complicações, relacionadas à HBP, descritas pela Associação
Americana de Urologia, são hematúria, cálculos da bexiga, infecção recorrente do
trato urinário, insuficiência renal ou retenção urinária crônica (VUICHOUD;
LOUGHLIN, 2015).
Alguns pacientes com HBP (9% a 37%) poderão progredir e desenvolver
retenção urinária aguda (LOGAN; BELGERI, 2005).
Avaliando as causalidades dos eventos adversos, listados durante os 180
dias de uso de Momordica charantia 12CH, não foi observada associação
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compatível com as complicações da HBP e nem de agravação pelo uso da
medicação homeopática.
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Resultados e Discussão
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5.7 LIMITAÇÕES DO ESTUDO
A homeopatia considera a doença uma entidade dinâmica, um distúrbio do
"homem inteiro", expresso através dos órgãos particulares do corpo, que são
afetados secundariamente, e os indivíduos, como únicos, em virtude de seus
estados mentais peculiares, atributos físicos e características particulares. Em
suma, enfatiza o "diagnóstico da pessoa", em vez do "diagnóstico da doença"
(HAHNEMANN, 1994).
De acordo com Haidvogl (1994 apud MATHIE, 2015), numerosos estudos
clínicos controlados provaram a eficácia dos remédios homeopáticos, mas a
maioria deles apresentava baixa qualidade metodológica, prejudicando
seriamente a confiabilidade das evidências. No campo da homeopatia, os ensaios
clínicos só são úteis se levarem em conta as características da prescrição do
fármaco homeopático, ou seja, a escolha individualizada do medicamento.
O tratamento homeopático exige não só a conduta individualizada na
escolha do medicamento, como, também, o seu ajuste, conforme a complexidade
da doença, isto é, mudança de potência, o que não foi possível ser realizado
neste estudo.
Este ensaio clínico com Momordica charantia 12CH foi desenvolvido,
seguindo o que é preconizado para um estudo clínico fase dois de alta qualidade,
isto é, aleatorizado, placebo controlado, duplo cego com análise estatística sob
cegamento, não sendo possível, deste modo, individualizar a medicação, ou
mesmo trocar a potência de acordo com a evolução do quadro clínico.
A presença de eventos adversos, como a inflamação, que necessita do uso
de outros medicamentos, os quais podem interferir na resposta inflamatória,
também é outro motivo de limitação desta pesquisa clínica.
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Conclusão
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6 CONCLUSÕES
A Momordica charantia 12CH não mostrou diferença estatisticamente
significativa para o placebo quanto à eficácia no controle dos STUI, por HBP, em
um ensaio dimensionado para uma potência de 80%.
A evolução clínica dos pacientes, avaliada pela variável principal (IPSS) e
os valores das dosagens de PSA não apresentaram significância estatística nas
médias entre os grupos Placebo e Momordica charantia 12CH, tanto no último
valor observado quanto na diferença para o valor inicial.
Na avaliação da ação da Momorcdica charantia 12CH, na resposta
inflamatória, foi quantificada a PCR e a IL-6. Tanto no último valor observado
como na diferença para o valor inicial, não mostrou diferença estatística
significativa.
Da mesma forma, as variáveis acessórias, que investigaram a resposta
imunológica pela quantificação de linfócitos totais, linfócito B, linfócito T e as
subpopulações: LTH, LTC, e células NK e a relação CD4/CD8, também, não
apresentaram entre os grupos diferença estatística significativa, tanto na média do
último valor observado quanto na diferença para o valor inicial.
Na determinação das variáveis secundárias (PV, PVR), que permitem
monitorar a ação do medicamento homeopático sobre a próstata, não
apresentaram diferença estatística, tanto no último valor observado quanto na
diferença para o valor inicial, nas médias entre os grupos Placebo e Momordica
charantia 12CH.
O uso da medicação homeopática, pelos pacientes com STUI/HBP,
durante os seis meses do experimento, não apresentou alteração nas variáveis de
segurança, isto é, no valor das dosagens da glicemia de jejum, bem como de
bilirrubinas totais e frações, de ALT, de AST e de creatinina, que permitiram a
avaliação hepática e da função renal respectivamente.
Por ser o primeiro experimento para tratamento de pacientes com STUI,
por HBP com medicamento homeopático de Momordica charantia, mais
pesquisas de alta qualidade, que permitam a prescrição, a partir da
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Conclusão
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individualização dos sintomas e com diferentes dinamizações são necessárias
para possibilitar uma interpretação mais decisiva quanto à sua eficácia.
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Referências
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100
Apêndice
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
APÊNDICE
101
Apêndice
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNICAS DA SAÚDE
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM DESENVOLVIMENTO E INOVAÇÃO TECNOLÓGICA EM MEDICAMENTOS
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Esclarecimentos
Este é um convite para você participar da pesquisa Avaliação da Eficácia
de Produto Homeopático contendo Momordica charantia 12CH no controle dos
Sintomas do Trato Urinário Inferiror, causados pela Hiperplasia Benigna da
Próstata - Ensaio clínico, que é coordenada pela Profª. Drª. Valéria Soraya de
Farias Sales, desenvolvida pela doutoranda Regina Carmen Espósito, com a
colaboração do Prof. Dr. José Hipólito Dantas Júnior, Prof. Dr. Paulo Medeiros e do
Prof. Farmacêutico Idivaldo Antônio Micali. Sua participação é voluntária, o que
significa que você poderá desistir a qualquer momento, retirando seu consentimento,
sem que isso lhe traga nenhum prejuízo ou penalidade.
Essa pesquisa procura avaliar a eficácia de produto homeopático, contendo
Momordica charantia folha, conhecido popularmente como Melão de São Caetano,
em 12CH, no controle dos sintomas clínicos do Trato Urinário Inferiror, causados
pela Hiperplasia Benigna da Próstata (HBP), comparado com placebo. O estudo
será duplo cego, placebo controlado e todos os participantes receberão a
apresentação farmacêutica líquida, podendo ser o placebo ou a preparação
homeopática.
102
Apêndice
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
A homeopatia é uma forma de tratamento clínico com medicamentos via oral
que, raramente, causam efeitos adversos e que restabelece o equilíbrio do
organismo, rompido pela doença.
Você será submetido ao(s) seguinte(s) procedimento(s):
1. Consulta urológica para diagnóstico de HBP e exame físico com toque
prostático e assinatura deste termo de consentimento livre esclarecido (TCLE).
2. Consulta clínica homeopática com preenchimento da ficha médica, aplicação
do IPSS e solicitação de exames (Ultrassonografia via abdominal, PSA total,
proteína C reativa quantitativa (PCR), IL-6, dosagem de creatinina, glicemia em
jejum, hemograma completo, ALT, AST, fosfatase alcalina, bilirrubina total e frações,
sumário de urina e imunofenotipagem por citometria de fluxo) agendados e
realizados no Centro de Diagnóstico e Imagem e no Laboratório de Análises Clínicas
do HUOL.
3. Em seguida, serão divididos aleatoriamente em dois grupos A e B, utilizando
o método de blocos aleatórios permutados e receberão um envelope com folheto
explicativo com definição de homeopatia e do medicamento homeopático em teste,
bem como telefones de contato em caso de dúvidas e medicamento na forma
farmacêutica líquida, frasco de 50 mL, que deve ser tomado 6 gotas, com 10 mL de
água, 2 vezes ao dia, até a próxima consulta agendada 30 dias após a anterior,
dentro do período de seis meses do tratamento num total de sete.
4. Retornar mensalmente à consulta homeopática, trazendo o frasco do
medicamento recebido na consulta anterior, para avaliação da quantidade usada, o
que definirá a necessidade de se receber novo envelope com outro frasco. Também,
terá avaliação clínica com aplicação do IPSS e exame físico. Em 90 dias, será
acrescentada a solicitação de exames (Proteína C reativa, IL-6, e sumário de urina),
agendados e realizados no Laboratório de Análises Clínicas do HUOL. Em 180 dias,
serão repetidos os exames realizados na primeira consulta.
5. Todos os participantes do projeto após seu término interromperão o uso da
medicação oferecida e, a partir deste momento, passarão a receber tratamento
convencional para HBP, de acordo com as queixas individuais e encaminhados para
reavaliação clínica no Ambulatório de Urologia do HUOL.
103
Apêndice
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
6. Depois de 6 meses de tratamento do último participante da amostra
estatisticamente significativa de 82 participantes, os resultados obtidos terão
análises estatísticas e a seguir aberto o segredo do protocolo .
Ao participar da pesquisa, o voluntário contribuirá para o estudo de mais uma
opção de terapêutica conservadora para melhora dos sintomas clínicos da HBP e,
assim, da qualidade de vida do paciente, de fácil uso, com raros efeitos adversos e
podendo ser prescrito em Unidade Básica de Saúde do SUS, contemplando a
Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares (PICS).
a) Riscos potenciais aos sujeitos de pesquisa:
Antes de qualquer procedimento e, em especial, da coleta de sangue o
paciente será orientado sobre a execução deste procedimento, que utiliza um
sistema de coleta fechado, a vácuo, totalmente descartável, onde as agulhas
destacam-se pelo corte de seu bisel e sua excelente capacidade de deslizamento no
decorrer da punção e é realizado em boxes individualizados e específicos, não
levando a constrangimentos significativos. Ao final, todos receberão compressão
local com algodão, minimizando o desconforto provocado pela a coleta de sangue.
Aqueles pacientes que, mesmo assim, ainda apresentarem exacerbação local
receberão compressa de gelo até seu restabelecimento. Para os acometidos por
desconforto durante e após a coleta, que dura de segundos a poucos minutos, serão
seguidamente observados e acompanhados até sua total recuperação pelos
profissionais do Laboratório de Análises Clínicas do HUOL e sempre orientados a ler
e observar o folder, bem como fazerem contato com a médica responsável pela
pesquisa.
Não se espera nenhuma reação adversa ao placebo pelo conhecimento
prévio farmacológico de seus componentes, mesmo assim todo acompanhamento
será mantido.
A medicação homeopática, utilizada neste ensaio, está diluída na ordem de
10-24, portanto, sem a presença de matéria. Assim sendo, as chances da mesma
causar efeitos adversos é mínima. Contudo, os pacientes estarão sob constante
vigilância e receberão o número dos telefones da responsável pela pesquisa, que
estará à disposição e pronta para atendê-los.
104
Apêndice
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
O paciente, que durante o período do ensaio apresentar evolução dos
sintomas clínicos (IPSS>20) e ou complicações da HBP (retenção urinária,
hematúria ou infecção), será avaliado, se necessário será retirado do estudo e
passará imediatamente a ser acompanhado pelo Ambulatório de Urologia do HUOL,
serviço que se responsabilizará pela instituição do tratamento mais adequado, a
partir de então.
b) Ressarcimento:
Não está previsto nenhuma compensação financeira por parte da
Universidade Federal do Rio Grande do Norte para a participação do paciente. No
entanto, quando houver algum dano clínico, decorrente da pesquisa, este será
minimizado pela própria responsável pelo projeto.
O paciente não terá nenhuma despesa para com os exames
complementares, a serem solicitados, pois estes serão realizados no Centro de
Diagnóstico e Imagem e no Laboratório de Análises Clínicas do HUOL, dentro da
cota destinada à pesquisa clínica, mediante o agendamento prévio e, também, no
Hemonorte – Setor de Citometria de fluxo.
A medicação, da mesma forma, será fornecida gratuitamente durante todo o
período da pesquisa.
As consultas de avaliação serão agendadas com intervalo de tempo de trinta
dias.
A consulta homeopática, pela sua característica holística e de escuta
qualificada, contribuirá para esclarecer os pacientes, que, por ventura, se sentirem
psicologicamente afetados, quanto à sua patologia.
c) Acesso às informações
Todas as informações obtidas serão sigilosas e seu nome não será
identificado em nenhum momento. Os dados serão guardados em local seguro e a
divulgação dos resultados será feita de forma a não identificar os voluntários,
apenas em congressos. Se qualquer relatório ou publicação resultar deste trabalho,
a sua identificação não será revelada. Você será estimulado a fazer perguntas
esclarecedoras.
105
Apêndice
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
Esses dados serão guardados pelo pesquisador responsável por essa
pesquisa em local seguro e por um período de 5 anos.
Você ficará com uma cópia deste Termo e outra ficará com a pesquisadora
responsável e toda a dúvida, que você tiver a respeito desta pesquisa, poderá
perguntar diretamente para a doutoranda Regina Carmen Espósito no Ambulatório
de Urologia do HUOL, 6ª feira das 8h às 12h ou de 2ª a 6ª feira pelo telefone (84)
3342-9813, das 16h às 19h ou pelo telefone e WhatsApp (84) 99138-8812 ou pelo e-
mail: rcesposito@yahoo.com.br ou endereço: Laboratório de Controle de Qualidade,
Departamento de Farmácia, Faculdade de Farmácia, Centro de Ciências da Saúde,
Av. Gal. Gustavo Cordeiro de Farias, s/n, Petrópolis, Natal-RN.
Dúvidas a respeito da ética dessa pesquisa poderão ser questionadas ao
Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Onofre Lopes – CEP/HUOL
no endereço Av. Nilo Peçanha, 620 - Petrópolis - Natal/RN - CEP 59.012-300, pelo
telefone: (84) 3342 5003 ou por e-mail: cep_huol@yahoo.com.br.
A sua participação é voluntária. Caso você decida não participar da pesquisa
ou desistir de participar em qualquer momento, mesmo que tenha assinado este
termo de consentimento, os seus direitos à assistência médica e orientação no
serviço não sofrerão quaisquer prejuízos. As atividades serão sempre previamente
apresentadas e combinadas com você, cabendo-lhe o direito de escolher o melhor
dia para participar desta investigação.
A assinatura desse formulário de consentimento formaliza a sua autorização
para o desenvolvimento de todos os passos anteriormente mencionados.
Consentimento Livre e Esclarecido
Declaro que fui devidamente esclarecido quanto aos objetivos da pesquisa
Avaliação da Eficácia de Produtos Homeopáticos contendo Momordica
charantia 12CH no controle da Hipertrofia Benigna da Próstata - Ensaio
clínico dos procedimentos a serem realizados, dos riscos e benefícios da minha
participação e, também, da divulgação posterior dos resultados do estudo.
106
Apêndice
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
Por meio deste instrumento, Eu, de livre e espontânea vontade, concordo
em participar deste estudo e autorizo os pesquisadores responsáveis por esta
pesquisa a utilizarem as informações obtidas através do que for falado, escrito,
visto e examinado, com a finalidade de desenvolver trabalho de cunho científico
nas áreas da Medicina e Farmácia.
Autorizo,igualmente, a publicação do referido trabalho, de forma escrita,
podendo utilizar depoimentos, fotografias e resultados de exames. Concedo, da
mesma forma, o direito de retenção e uso para quaisquer fins de ensino e
divulgação em jornais e/ou revistas científicas do país e do estrangeiro, desde
que mantido o sigilo sobre a(s) identidade(s) envolvida (s). Estou ciente que nada
tenho a exigir a título de ressarcimento ou indenização pela participação nesta
investigação.
Sei que estão garantidos quaisquer esclarecimentos que, por ventura, eu
venha solicitar durante o curso da investigação e o direito de desistir de participar
em qualquer momento, sem que isto afete meus direitos de receber atendimento
médico conforme necessário.
A participação nesta investigação não implicará em custos ou prejuízos
adicionais, sejam estes de caráter econômico, social, psicológico ou moral. Foi-
me garantido o anonimato e o sigilo dos dados referentes à identificação do
participante.
Natal, / /
Assinatura do participante da pesquisa
Identidade:
Assinatura da testemunha do participante da pesquisa
Identidade:
Impressão datiloscópica do
participante
107
Apêndice
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
Declaração do pesquisador responsável
Como pesquisador responsável pelo estudo Avaliação da Eficácia de
Produtos Homeopáticos contendo Momordica charantia 12CH no controle da
Hipertrofia Benigna da Próstata - Ensaio clínico, declaro que assumo a inteira
responsabilidade de cumprir fielmente os procedimentos metodologicamente e
direitos que foram esclarecidos e assegurados ao participante desse estudo, assim
como manter sigilo e confidencialidade sobre a identidade do mesmo.
Declaro, ainda, estar ciente que, na inobservância do compromisso, ora
assumido, estarei infringindo as normas e diretrizes propostas pela Resolução
466/12 do Conselho Nacional de Saúde – CNS, que regulamenta as pesquisas
envolvendo o ser humano.
Natal, / /
____________________________________________
Profª. Drª. Valéria Soraya de Farias Sales
Orientadora do Projeto
Endereço profissional: Laboratório de Imunologia Clínica Departamento de Análises
Clínicas e Toxicológicas - CCS
____________________________________________
Regina Carmen Espósito
CRM - RN 5061
Doutoranda DITM
Endereço profissional: Laboratório de Controle de Qualidade de Medicamentos e
Controle Biológico Departamento de Farmácia - CCS
Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário Onofre Lopes CEP/HUOL
Endereço Av. Nilo Peçanha, 620 - Petrópolis - Natal/RN - CEP 59.012-300,
Telefone: (84) 3342 5003 ou por E-mail: cep_huol@yahoo.com.br
108
Anexo
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
ANEXO
109
Anexo
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
FICHA CLÍNICA
PROJETO HBP REGINA CARMEN ESPÓSITO
Médica Homeopata CRM – RN 5061
1- IDENTIFICAÇÃO DO PACIENTE
Nome: Data: / /
Nasc.:. Idade: Natural: Est. civil: Cor Sexo: M F
R.G.: Expedido: Admissão: / /
Endereço: CEP: Tel.:
Ponto de referência:
Profissão:
2- QUEIXA E DURAÇÃO
3- HISTÓRIA NATURAL DA DOENÇA ATUAL
4- INTERROGATÓRIO SOBRE OS DIVERSOS APARELHOS
4.1 APARELHO URINÁRIO
Toque prostático normal: Não Sim
Uso atual ou eventual nos últimos 6 meses para HBP ou sintomas do trato urinário inferior de
medicamento: Não Sim
Foi submetido recentemente a algum procedimentos invasivos ou minimamente invasivos para o
tratamento da HBP: Não Sim
IPSS
No último mês: Nenhuma Menos
de 1 vez em 5
Menos da metade das
vezes
Metade das
vezes
Mais da metade
das vezes
Quase sempre
1. Quantas vezes ficou a sensação de não esvaziar totalmente a bexiga?
0 1 2 3 4 5
2. Quantas vezes teve de urinar novamente menos de 2 horas após ter urinado?
0 1 2 3 4 5
3. Quantas vezes observou que, ao urinar, parou e recomeçou várias vezes?
0 1 2 3 4 5
4. Quantas vezes observou que foi difícil conter a urina?
0 1 2 3 4 5
5. Quantas vezes observou que o jato urinário estava fraco?
0 1 2 3 4 5
6. Quantas vezes teve de fazer força para começar a urinar?
0 1 2 3 4 5
7. Quantas vezes, em média, teve de se levantar à noite para urinar?
0 1 2 3 4 5
Escore total dos sintomas
Escore total ----------- ----------- ----------- ----------- ------------
LEVE MODERADO GRAVE
110
Anexo
Regina Carmen Espósito PPgDITM/UFRN
5- ANTECEDENTES FAMILIARES
Maternos:
Paternos:
6- SINTOMAS PSÍQUICOS
6.1- Alterações de caráter:
6.2- Afetivos – volitivos: distúrbios dos instintos primários- preservação, gregário,fobias
6.3- Intelectivos : distúrbios do entendimento- alucinações, ilusões, delírios, sonhos repetidos
6.4-Memória: distúrbios da capacidade mental – erros do falar e escrever, dificuldades de concentração
7- EXAME FÍSICO
Sinais Vitais: PA: ____x___mmHg
FC: ___bpm TAX:___ºC FR:___i/min Peso:__Kg Altura:___m
Ectoscopia – Alterada? Não Sim Especificar:
EF: AR: Alterado? Não Sim Especificar:
EF: ACV : Alterado? Não Sim Especificar:
EF: Abdomem: Alterado? Não Sim Especificar:
EF: Dermatológico: Alterado? Não Sim Especificar:
EF: Osteoarticular: Alterado? Não Sim Especificar:
EF: SNC: Alterado? Não Sim Especificar:
EF: Outros: Alterado? Não Sim Especificar:
Exame Complementares – Especificação e Resultados Exame Resultado
Data: Resultado Data de repetição:
Resultado Data repetição:
PSA
Proteína C reativa
Glicemia
Creatinina
Hemograma completo
ALT
AST
Fosfatase alcalina
Bilirrubina total
Bilirrubina indireta
Bilirrubina direta
Sumário de urina
Ultrassonografia via abdominal
IL-6
Regina Carmen Espósito CRM - RN 5160