Tirosinemia

David Brahe Nasser de Figueiredo 20062130232

Genética ll

Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro

A tirosinemia é uma doença aonde o organismo não consegue metabolizar o aminoácido tirosina, que é encontrado na maioria das proteínas animais e vegetais.

É uma doença decorrente de herança autossômica recessiva.

Conceito

Tirosinemia tipo l

Na tirosinemia tipo l há mutação no gene FAH com consequente desregulação funcional da enzima fumaril acetato hidrolase.

É considerada a forma mais grave da doença ( caso não diagnosticada pode levar a morte em menos de um ano) .

IncidênciaÉ considerada freqüente somente em

Quebec no Canadá com uma taxa de 1:1.850 dos recém-nascidos vivos.

Nos outros países é de 1:100.000.

Aspectos clínicos

Acúmulo de succinilacetona:

• Inibição da HPPD → ↑ da tirosina

• Inibição da PBG sintetase → não formação do grupo heme

Insuficiência renal

Carcinoma hepatocelular

Quadro Clínico

Forma Aguda:

Na maioria dos pacientes (77%) os sintomas aparecem durante as primeiras semanas a meses de vida:

•vômitos•diarréia•dificuldade em ganhar peso•letargia

Na seqüência, surgem sinais de grave doença hepática com hipoproteinemia (ascite), hiperbilirrubinemia (icterícia), distúrbios de coagulação e hipoglicemia.

Aparecimento de sintomas neurológicos similares aos vistos na porfiria aguda (neuropátia periférica, dor abdominal, baixo desenvolvimento intelectual, distútbios respirátórios).

A mortalidade nas crises é muito elevada.

Forma crônica :

Esta forma é mais leve, os pacientes apresentam hepatomegalia e/ou raquitismoentre o primeiro ano de vida até a idade escolar.

O quadro clínico inclui doençahepática crônica, disfunção tubular-renal e hipofosfatemia com raquitismo resistenteà vitamina D.

A morte ocorre por insuficiência hepática ou hepatocarcinoma, geralmentedurante a primeira década.

Diagnóstico Diagnóstico pré-natal da tirosinemia:

• teste molecular genético de células fetais colhidas por amniocentese entre 15 e 18 semanas

• amostras de células de vilos coriônicos entre a 10a. e 12a. semanas de gestação.

Dosagem de tirosina e de seus subprodutos ( análise de sangue e urina), diante de suspeita clínica :

Tratamento

O tratamento da tirosinemia é inicialmente baseado em dieta com restrição de proteínas animais e vegetais – evitar a ingestão de fenilalanina e tirosina.

suplementação protéica

Tratamento de suporte devido a lesão em órgãos alvos ( fígado , rins e cérebro ).

O transplante hepático cura a tirosinemia, mas como é um procedimento com riscos e que necessita de medicações e cuidados para toda a vida, não é a primeira opção na maioria dos casos

Indicação:

•suspeita de carcinoma hepático•quando não é responsivo ao tratamento

medicamentoso

Medicamentoso com o uso de NTBC.

Essa medicação inibe a enzima 4-hidroxifenilpiruvatodioxigenase (HPPD), prevenindo o acúmulo de succinilacetona, mas mantém nível elevado de tirosina no sangue e órgãos.

Demonstrou-se que o NTBC (nitisinone, orfadin®), leva a redução e até pode interromper o processo de dano ao fígado, rins e sistema nervoso central.

 

No entanto, além do risco de leucopenia e opacificação da córnea (explicável pelos elevados níveis de tirosina) com o tratamento, aparentemente não há redução no risco de se desenvolver câncer de fígado.

Tirosinemia tipo II

É causada pela deficiência da tirosina aminotransferase hepática, resultando em elevação plasmática e urinária de tirosina.

Tirosina aminotransferase hepática ( Tirosinemia tipo II )

Incidência : 1:250.000

Quadro ClínicoO quadro clínico é caracterizado por

manifestações cutâneas (queratoderma plantar doloroso).

Oculares (olhos vermelhos, fotofobia, lacrimejamento e dor ocular).

Além do acometimento do Sistema Nervoso Central, semelhante a tirosinemia tipo I.

Tirosinemia tipo IIITambém chamada de tirosinemia neonatal, é

caracterizada pela deficiência na enzima 4-hidroxifenilperuvato dioxigenase ( HPPD).

4-hidroxifenilperuvato dioxigenase ( tirosinemia tipo III )

Incidência: Poucos casos relatados

Quadro Clínico

Relata-se como característica clínica da doença o comprometimento do sistema nervoso central.

• retardo mental

• ataxiaTanto o tratamento

da Tirosinemia tipo II quanto o da tipo III consiste na restrição da ingestão de proteínas naturais, de origem animal e vegetal.

Pais saudáveis do indivíduo com TirosinemiaSão obrigatoriamente heterozigotos, e são

assintomáticos.

Irmãos do indivíduo25% de chance de herdar dois alelos mutados –

Tirosinemia.50% de herdar apenas um alelo – sem doença25% de chance de não herdar nenhum aleloOs irmãos não afetados tem 2/3 de chances de

serem portadores do gene

Prole do indivíduoOs filhos do indivíduo com Tirosinemia são

necessariamente portadores do alelo. Risco para os filhos depende do parceiro (se é

heterozigoto- 50%- ou não possui nenhum alelo mutado- não há chance de desenvolver a doença)

Aconselhamento genético

afetado

Bibliografia

•http://www.supportnet.com.br/artigos/pdf/monografia.pdf

•http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=tyrosinemia

•http://www.diagnosticoprecoce.org/doencas/Tirosinemia.htm

•http://pt.wikipedia.org/wiki/Tirosinemia