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Índice
1. Obesidadeediabetesmellitustipo2....................................................3
2. AenzimaAMPK....................................................................................4
2.1 OpapeldaAMPKnotratamentodaobesidadeedodiabetesmellitustipo2
2.1.1 AMPKnaregulaçãodometabolismolipídico...........................................5
2.1.2 AMPKnaregulaçãodometabolismodaglicose......................................6
2.1.3 AMPKnocontroledafomeedasaciedade.............................................8
3. Compostos bioativos eminerais importantes para AMPK no tratamento
daobesidadeedodiabetesmellitustipo2...................................................9
3.1 Theracurmin®..........................................................................................9
3.2 Jiaogulan(Gynostemmaphentaphyllum)..............................................11
3.3 Potentillachinensis................................................................................12
3.4 Cromoglicinato.....................................................................................13
3.5 Vanádioglicinato...................................................................................15
4. AMPKSynergy.....................................................................................17
4.1 Posologiaeindicação............................................................................17
4.2 Diferencialdemercado.........................................................................18
5. Referênciasbibliográficas...................................................................19
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1.Obesidadeediabetesmellitustipo2
Em termos gerais, a obesidade é caracterizada pelo desequilíbrio entre a quantidade de
energia consumida e a gasta pelo corpo, que gera acúmulo de tecido adiposo e,
consequentemente, complicações à saúde. Dentre as principais causas da obesidade,
destacam-se o consumo excessivo de produtos de alta densidade energética e com alto teor de
gorduras saturadas e/ou açúcares, além do aumento da inatividade física associado a
mudanças de estilo de vida geradas pela urbanização (WHO, 2015; SAMPLE et al., 2015).
Segundo a Organização Mundial da Saúde, a prevalência de casos de obesidade em
todo o mundo duplicou entre 1980 e 2014, quando o número de adultos (com 18 anos de
idade ou mais) com sobrepeso já ultrapassava 1,9 bilhões e, dentre estes, 600 milhões já eram
considerados obesos. No que se refere às crianças com idade inferior a 5 anos, em 2013, 42
milhões delas também já apresentavam obesidade ou sobrepeso (WHO, 2015).
Já o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é resultado da inefetividade da insulina no
organismo e é ocasionado principalmente pela alimentação inadequada associada à
obesidadeeàinatividadefísica.Éumdostiposdediabetesmaiscomunsnostemposatuais
(WHO,2015).
DadosdaOrganizaçãoMundial da Saúdemostramqueonúmerodediabéticosno
mundo saltou de 108 milhões em 1980 para 422 milhões em 2014, que correspondem,
respectivamentea4,7%e8,5%dapopulaçãoadultadecadaumdestesperíodos.Amaior
partedestesnovoscasossurgemempaísesdemédioebaixodesenvolvimento(inclusive,no
Brasil).Emrelaçãoàmortalidade,estima-sequeem2012cercade1,5milhõesdemortes
foram causadas diretamente por esta doença, enquanto outros 2,2 milhões delas foram
associadasàhiperglicemia(queéumdosprimeirossinaisdoDM2).Prevê-sequeem2030o
diabetessejaa7aprincipalcausademorteemtodoomundo(WHO,2015b).
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2.AenzimaAMPK
A proteínaquinase ativadapormonofosfatode adenosina (AMPK) é umaenzima
heterotrimérica,ouseja,formadapor3subunidades,α,βeδ(conformeilustraaFigura1),
as quais apresentamdiferentes subtipos, de acordo como órgão onde são expressas (no
fígado humano, por exemplo, predomina a β1, enquanto no músculo esquelético, a β2
(THORNTONetal.,1998)).Assubunidadesβeδtêmfunçõesrelacionadasàregulação,como
por exemplo, o controle da razão AMP (monofosfato de adenosina) : ATP (trifosfato de
adenosina), realizado pela subunidade δ, enquanto as funções catalíticas, tais como a β-
oxidaçãodeácidosgraxos,decorremdaativaçãodasubunidadeα(PIMENTELetal.,2013).
Comoseupróprionomejádemonstra,aAMPKéativadaporaltasconcentraçõesde
AMP, mais precisamente pelo aumento da razão AMP:ATP citado anteriormente, que
estimulamafosforilaçãodasubunidadeαemresíduosdetreonina172(Figura1)(PIMENTEL
etal.,2013).
Figura 1. Estrutura proteica heterotrimérica da AMPK(proteínaquinaseativadapormonofosfatodeadenosina)eas respectivas funções de cada subunidade, bem como aativaçãodaenzimanasubunidadeα,atravésdafosforilaçãoatreonina172(fonte:Pimenteletal.,2013).
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2.1OpapeldaAMPKnotratamentodaobesidadeedodiabetesmellitustipo2
Diversosestudoscientíficosrecentesmostrama influênciadaAMPKnocontroledo
peso corporal e da ingestão alimentar (fome/saciedade), bem como no tratamento e na
prevençãodoDM2.Poressemotivo,estaenzimatemsetornadoalvodasterapiasclínicas
maismodernas(PEPINetal.,2016;PIMENTELetal.,2013;CLARETetal.,2011;LÓPEZetal.,
2010).
2.1.1AMPKnaregulaçãodometabolismolipídico
OsmecanismosquemostramopapeldaAMPKsobreometabolismo lipídicoestão
ilustradosnaFigura2edetalhadosaseguir:
- inibição da síntese hepática de ácidos graxos, triglicérides e ésteres, através da
induçãoàdiminuiçãodaatividadedasenzimas-chavedesteprocesso,asaber:acetil
CoA carboxilase (AAC), GPAT-1 (glicerol-3-fosfatase aciltransferase-1) e 3-hidrox-3-
metilglutaril CoA redutase (HMG-CoA redutase) (EJAZ et al., 2009; CORTON et al.,
1994);
- ativação daβ-oxidação de ácidos graxos no fígado, devido àmesma inibição da
AAC, citada logo acima, que por sua vez inibe a produção demalonilCoA e assim,
estimulaaatuaçãodaenzimaCPT-1 (carnitinapalmitoil transferase1), responsável
pela translocação de ácidos graxos do citosol à mitocôndria, para que lá sejam
oxidados(WINDER;HARDIE,1999;VELASCOetal.,1997);
- redução da lipogênese nos tecidos adiposos, devido à fosforilação da ACC que,
conforme detalhado anteriormente, estimula a oxidação lipídica (SULLIVAN et al.,
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1994).
Figura2.MecanismosquedemonstramaspropriedadesdaAMPKsobreometabolismolipídico(Fonte:Ejazetal.,2009-adaptado).
2.1.2AMPKnaregulaçãodometabolismodaglicose
AAMPKparticipasignificativamentedacaptaçãodeglicosepelomúsculoesquelético
epelosadipócitosatravésdoprocessodemostradonaFigura3.Umavezqueainsulinaliga-
seaoseureceptorcelulardemembrana,aproteínaAkt(intracelular)éativadapor2vias:
pela proteína quinase 1 dependente de fosfoinositídeo (PDK1) e pelo complexo mTOR2
(proteína-alvo da rapamicina em mamíferos tipo 2). Uma vez ativada, a Akt estimula a
fosforilaçãodocomplexoAS160/TBC1D1(formasmaisativas),comageraçãodetreoninae
deisoformasmenosativasdestescomplexos.Estareaçãoestimulaaconversãodaproteína
Rab-GDPase(formapoucoativa)emsuaisoformaRab-GTPase(muitoativa),eistoporfim,
leva à translocação de vesículas do transportador de glicose tipo 4 (GLUT4) à periferia
celular, onde ele funde-se à membrana para captar glicose para dentro da célula
(SAKAMOTOetal.,2008).
Outro importante estímulo a esta importante translocação do GLUT4, mas que
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ocorredeformaindependentedaliberaçãodeinsulina(equeéapartemaisrelevantedeste
estudo), é a ativaçãodaAMPK.Promovidaprincipalmentepela atividade física (contração
muscular),viaaumentodarazãoAMP:ATPedaconcentraçãodecálciointracelular,aAMPK
éativadaviaproteínaquinasedependentedeCa2+/calmodulina(CaMKK),eassim,também
promove fosforilação do complexo AS160/TBC1D1 até, por fim, também ativar o
transportador GLUT4 da mesma forma detalhada no parágrafo anterior (Figura 3)
(SAKAMOTOetal.,2008).
Figura 3. Mecanismos que demonstram as propriedades da AMPK sobre o metabolismo da glicose (Fonte:Sakamotoetal.,2008-adaptado).
Outraviadecontroledasensibilidadeàinsulina,ondeaAMPKtambémexercepapel
relevante,estánacapacidadedestaenzimainibiraaçãodaHMG-CoAredutase,responsável
pelasíntesedecolesterol(Figura2),oqualposteriormentetendeadepositar-seemdiversas
células, dentre elas as células β-pancreáticas, e assim, pode alterar seu funcionamento
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(PEPINetal.,2016).
2.1.3AMPKnocontroledafomeedasaciedade
Ocontroledafomeedasaciedade,bemcomodogastoenergéticocorporalsedão
no sistema nervoso central,mais especificamente no hipotálamo (MORTON et al., 2006).
Neste contexto, destaca-se a importância da AMPK, como uma das principais enzimas
moduladoras das sinalizações hormonais e nutricionais neste sistema (MINOKOSHI et al.,
2004).
AlgunsexemplosdeatuaçãodaAMPKnosistemanervosocentral,querefletemna
manutençãodopesocoporalsão:
- participaçãonocontroledaexpressãogênicadeneuropeptídeoscomoNPY
(neuropeptídeoY,deaçãoorexígena)eleptina(anorexígeno),dentreoutros
relacionadosaocontroledeapetite(CLARETetal.,2011;KAHNetal.,2005);
- modulação da ação de hormônios tireoidianos no hipotálamo, que reflete
nahomeostaseenergéticadetodoocorpo(LÓPEZetal.,2010).
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3.CompostosbioativosemineraisimportantesparaAMPKnotratamentoda
obesidadeedodiabetesmellitustipo2
3.1Theracurmin®
PesquisascientíficasquebuscamcompostosnaturaisativadoresdaAMPKconcluem
queasprincipaissubstânciasresponsáveisporestafunçãosãoospolifenóis(HARDIE,2016).
Dentreeles,destaca-seacurcumina.
Presente naturalmente no açafrão ou cúrcuma (Curcuma longa), a curcumina
tambémébemconhecidaporsuaspropriedadesantioxidanteeanti-inflamatória(MENON;
SUDHEER,2007).OsestudosquedemonstramsuacapacidadedeativaraAMPK,ressaltam
como principais efeitos desta ativação a redução da síntese e o aumento da oxidação de
ácidosgraxos(EJAZetal.,2009),bemcomoamelhoradoquadrodoDM2(JIMÉNEZ-FLORES
etal.,2014).
Noquedizrespeitoàcapacidadedacurcuminadereduzirasíntesedeácidosgraxos,
eaomesmotempo,favorecersuaoxidação,osmecanismosestãoilustradosnaFigura4.A
reduçãodasínteselipídicasedáporque,umavezqueestepolifenolativaaAMPK,elereduz
aexpressãogênicadeGPAT-1eaumentaadeCPT-1,oqueresultatantonadiminuiçãoda
concentraçãodeacil-CoAdecadeialonga(econsequentemente,emmenossubstratopara
sínteselipídica),quantonaativaçãodaβ-oxidaçãodeácidosgraxos(EJAZetal.,2009).
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Figura4.EfeitodacurcuminasobreaativaçãodaAMPKno aumentodeoxidaçãoe reduçãode síntese lipídica(fonte:Ejazetal,2009-adaptado).
Já em relação aos efeitos da ativação da AMPK pela curcumina sobre o DM2,
Jiménez-Flores et al. (2014) mostraram que este polifenol favoreceu o aumento da
expressãogênicadestaproteínaem50%nofígadodeanimaisdiabéticos.Esteaumentode
AMPK hepático resultou em redução significativa da produção de glicose e de gorduras
hepáticas,eassim,emaumentosignificativodasensibilidadeàinsulinaeadequaçãodopeso
corporal. Com isso, é possível afirmar que a curcumina é efetiva no tratamento e na
prevençãodoDM2edaobesidade,graçasàsuacapacidadedeaumentaraexpressãogênica
deAMPK.
Nota-seatéaquiagranderelevânciadainserçãodacurcuminaemsuplementosque
tratameprevinemobesidadeeDM2.Contudo,oúnicoentraveparaainclusãodiretadeste
composto em formulações para este fim está em sua baixa biodisponibilidade. Ou seja,
apesar dos benefícios da curcumina serem comprovados, sua ingestão oral por humanos
resultaembaixaabsorçãoepoucoalcancedoprincípioativonostecidos-alvo(ANANDetal.,
2007). Para resolução deste problema, foi desenvolvido o Theracurmin®: um composto à
base de derivados de curcumina, com biodisponibilidade 27 vezes maior do que a de
suplementos convencionais deste polifenol (conforme ilustra o Gráfico). Publicações
científicasrecentestêmconfirmado,nãoapenasaaltabiodisponibilidadedoTheracurmin®
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(SASAKIetal,2011),mastambémsuacapacidadedepotencializarosefeitosdacurcumina
emhumanos(SHIMATSUetal.,2012).Asegurançadeusodesteprodutoàsaúdehumana
tambémfoiinvestigadaeconfirmadaporKanaietal.(2013).
Gráfico. Comparação entre as concentrações plasmáticas demetabólitos da curcumina entre indivíduos saudáveissuplementados com Theracurmin® em comparação comindivíduosquereceberamsuplementoconvencionaldecurcumina(fonte:Sasaki,2011).
3.2Jiagoulan(Gynostemmapentaphyllum)
PlantatípicadepaísesasiáticoscomoChina,Vietnã,JapãoeMalásia,ajiaogulan(G.
pentaphyllum)étradicionalmenteutilizadaemformadecháemterapiaschinesasdevidoàs
suas propriedades antioxidante, antiobesidade, anticâncer e antidiabetes, todas já
comprovadascientificamente(LOKMANetal.,2015;PARKetal.,2014;WANGetal.,2014).
Para investigaçãodoefeitoda jiaogulansobreasensibilidadeà insulina,umestudo
desenvolvido por Lokman et al. (2015) com ratos diabéticos, que receberam extrato de
jiaogulan por 2 semanas mostrou que, ao final deste período, os animais apresentaram
aumentosignificativodasensibilidadeedaliberaçãodeinsulinapelopâncreas.Aoavaliarem
isoladamente as células β-pancreáticas destes animais na presença de glicose, as células
referentes ao grupo tratado com o extrato também liberaram uma quantidademaior de
insulina.
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Outro estudo publicado pela Biorganic & Medicinal Chemistry investigou o
mecanismo pelo qual os componentes da jiaogulan favorecem este aumento de
sensibilidadeàinsulina.Oscompostosbioativosdaplantaforamisoladoseinseridosemum
meio de cultura de células musculares. Como resultado, observou-se que estas células
apresentavammaiorβ-oxidaçãolipídicaemaiortranslocaçãodeGLUT4,ambosporativação
da AMPK, quando esta era estimulada especificamente por compostos da jiaogulan
denominadosdamulinaAeB(saponinas)(NGUYENetal.,2011).Estesmesmoscompostos,
quando isolados e administrados a ratos obesos, promoveram redução de peso e
normalização de colesterolemia por, novamente, favorecerem tanto a β-oxidação das
gorduras quanto a captação de glicose via ativação daAMPK (GAUHAR et al., 2012). Esta
comprovação reforça a eficácia da jiagoulan no metabolismo da glicose e de lipídeos, e
consequentemente,suaimportâncianotratamentoenaprevençãodoDM2edaobesidade
(GAUHAR,etal.,2012;NGUYENetal.,2011).
Asegurançaquantoaousodoextratodestaplantaàsaúdehumanatambémjá foi
confirmadaepublicadapelarevistaObesity(PARKetal.,2014).
3.3Potentillachinensis
Plantaoriginalmenteasiática,aP.chinensistem19compostosbioativos(flavonoides)
cujas propriedades terapêuticas que se destacam são: anticâncer, antioxidante e
antiinflamatória(JANGetal.,2011;TOMCZYK;LATTÉ,2009;LIUetal.,2006).
Atribui-se a capacidade antioxidante desta planta ao fato de seus compostos
reduzirem a expressão gênica de COX-2 (cicloxigenase-2), característica de processos
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inflamatórios)eporinibiremaatividadedaenzimaiNOS(óxidonítricosintaseindutível),que
por sua vez, estimula a produção de óxido nítrico (um potente vasodilatador, capaz de
acelerarprocessosinflamatórios).Jásuapropriedadeantioxidantedeve-seàhabilidadedos
compostos da planta sequestrarem e reduzirem radicais livres (JANG et al, 2011). Tais
propriedadesdaP.chinensisevidenciamseupotencialdeatuaçãopositivanotratamentode
doençascomoobesidadeeresistênciaàinsulina,umavezqueestassãocaracterizadaspor
processosinflamatóriosimportantesealtaproduçãoderadicaislivres.
Além disso, sabe-se que a P. chinensis também contribui para tratamento e
prevençãodoDM2pelaaçãodeseusderivadosdetilirosídeos(flavonoides),quefavorecem
atranslocaçãodoGLUT4viaAMPK.Istosignificadizerqueestescompostospotencializamda
captaçãodeglicose(principalmentenosadipócitosemiócitos,ondehámaiorexpressãode
GLUT4) e assim, promovemmaior sensibilidade à insulina (SHI et al, 2011;MCGEE et al.,
2008).
3.4Cromoglicinato
O cromo é um mineral envolvido, direta ou indiretamente, no metabolismo de
carboidratos, lipídeos e proteínas, devido à sua capacidade de potencializar a ação da
insulina. O mecanismo que explica esta potencialização está associado à forma
biologicamenteativadocromo,denominadaholoLMWCr(substâncialigadoradocromode
baixo peso molecular); sua forma inativa é denominada apoLMWCr. Este oligopeptídeo,
além de ligar a insulina ao seu receptor (IR) na membrana celular, estimula a atividade
quinase deste receptor, a qual desencadeia o mecanismo de captação da glicose, e
desacopla-se do IR quando os níveis de insulina são reduzidos (Figura 5) (MARREIRO;
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COZZOLINO,2005).
Figura5. Papeldo cromonapotencializaçãodaaçãoda insulina, atravésda sua formabiologicamenteativaholoLMWCr(Fonte:Davis;Vicent,1997.Adaptadopor:Marreiro;Cozzolino,2005)
Através deste mecanismo, a suplementação de cromo aumenta a sensibilidade à
insulina e é efetivano tratamentoenaprevençãodoDM2.Contudo, para garantia desta
efetividade é fundamental selecionar adequadamente a forma com a qual o cromo será
disponibilizado no suplemento. Isso porque suplementos de minerais convencionais (na
formainorgânica)nãotêmbiodisponibilidadesuficienteparatrazerosresultadosesperados.
Daí vem a importância do mineral na forma de quelato, ou seja, ligado a moléculas de
aminoácido (como a glicina ligada ao cromo, neste caso, que resulta namolécula cromo
glicinato).Estaligaçãoéestávelosuficienteparanãopermitirqueomineralsejadegradado
ousofraqualquerinterferêncianotratodigestório;sendoassim,elechegaatéseusítiode
ação de forma íntegra. Outra vantagem da administração do mineral quelato está na
ausência de efeitos colaterais, devido à menor posologia, em comparação com os
convencionais(poisaabsorçãoeoaproveitamentodosmineraisquelatosnoorganismosão
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bemmaiores,oquegaranteefetividadesobdosesbemmenores)(ASHMEAD,2012).
3.5Vanádioglicinato
Ovanádio é umdosminerais demaior influência sobre ometabolismoda glicose,
principalmente devido à sua ação insulina-símile (GRUZEWSKA et al., 2014; OLSZEWER,
2002).Alémdisso,jásãobemestabelecidasassuaspropriedadesrelacionadasa:capacidade
antioxidante, participação na expressão gênica de enzimas relacionadas ao metabolismo
lipídico e de glicose e potencialização da oxidação lipídica em adipócitos (por ativação da
AMPK)(GRUZEWSKAetal.,2014).
O mecanismo pelo qual o vanádio é considerado mimetizador da insulina está
ilustradonaFigura6.Estemineraltemacapacidadedeativarasviasque,aofinal,levamà
translocação do GLUT4 e à captação de glicose pela célula, de forma independente da
presença da insulina. Além disso, o vanádio favorece a oxidação de carboidratos, ácidos
graxoseaminoácidosnamitocôndria,pormeiodaativaçãodociclodoácidotricarboxílico
(TCA),pertencenteaociclodeKrebs(GRUZEWSKAetal.,2014).
O iníciodesteprocessodeativaçãodatranslocaçãodoGLUT4émarcadopelaação
dovanádiosobreossubstratosreceptoresdeinsulina(IRS),queresultanaautofosforilação
dos mesmos em resíduos de tirosina (PTP, do inglês, protein tyrosine phosphorylation).
Assim, os IRSs ativam alostericamente a fosfatidilinositol trifosfato (PIP3) a quinase
fosfoinositídeo-dependentee,por fim, aproteínaquinaseB (PKBouAkt), quepromovea
translocaçãodoGLUT4paraamembranacelular,eassim,acaptaçãodeglicose.Ovanádio
tambémparticipadiretamentedesteprocessodeentradadaglicosenacélula,bemcomoda
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conversãodaglicoseemenergia,pormeiodaativaçãodaglicose-6-fosfatodesidrogenase
(G-6-P), que gera produção de frutose-6-fosfato (F-6-P – substrato para a produção de
energia através do ciclo de Krebs) (Figura 6) (GRUZEWSKA et al., 2014; CARICILLI; SAAD,
2013).
Figura6.Mecanismoinsulina-símiledovanádio(fonte:Gruzewskaetal.,2014-adaptado).
Outra informação importante em relação ao vanádio é relacionada à sua ingestão
atravésdefontesalimentares.Oconsumomédiodestenutrienteédecercade10a160mcg
pordia,entreindivíduosqueincluemnaalimentaçãocotidianaalimentoscomocogumelos,
espinafre, erva-doce, salsa e frutos-do-mar. Porém,o vanádiopresentenestas fontes tem
pouca estabilidade no ambiente ácido estomacal; por isso, deste total de vanádio
consumido,apenas1a10%éabsorvido(GRUZEWSKAetal.,2014).Daí,nota-semaisuma
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vez,anecessidadedeumaadequadasuplementaçãocomestemineralemformadequelato
(vanádioglicinato)que,assimcomovistoanteriormenteemrelaçãoaocromoquelato,não
sofre degradação no trato digestório e alcança seus tecidos-alvo commaior eficácia, sob
menores dosagens (em comparação com suplementos convencionais à base de vanádio)
(ASHMEAD,2012).
4.AMPKSynergy®
Tendo em vista todos os pontos detalhados até então, não apenas em relação ao
papeldaenzimaAMPKnotratamentoenaprevençãodaobesidadeedoDM2,mastambém
sobretodososcompostosbioativosemineraisquelatosqueexercempapelfundamentalna
ativação desta enzima e namelhora da sensibilidade à insulina, foi desenvolvido o AMPK
Synergy®,cujasinformaçõestécnicaspodemservistasnostópicosaseguir.
4.1Posologiaeindicação
AMPKSynergy®______________________________200mg
Tomar1dose2vezesaodia,30minantesdarefeição
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4.2 Diferencialdemercado
OmercadobrasileiroatualapresentaopçõesdeprodutosquevisamativaraAMPK,
porém são à base, apenas, de extrato de jiaogulan. O AMPK Synergy® traz, além deste
extrato, outros compostos e minerais que, além de potencializarem a ação da AMPK de
forma mais integrada, também favorecem o metabolismo da glicose por aumentarem
diretamenteasensibilidadeàinsulina.Assim,oAMPKSynergy®éaopçãomaiscompletado
mercadoparatratamentoeprevençãodasíndromemetabólica(especificamente,obesidade
eDM2)atravésdaativaçãoAMPKassociadaàpotencializaçãodasensibilidadeàinsulina.
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