Post on 14-Mar-2020
Universidade Federal do Paraná
Antonio Carlos L Campos
Professor Titular
Departamento de Cirurgia
Universidade Federal do Paraná
Curitiba - Brasil
Evidências dos Benefícios dos Simbióticos
no Paciente Oncológico
INCA
2018
Simbióticos:- Combinações de uma
ou mais fontes de prebiótico com uma ou
mais cepas de probióticos
Probióticos: -Bactérias vivas ou
leveduras específicas não patogênicas, benéficas ao
hospedeiro -Resistentes à acidez gástrica
e à lise pela bile-Capazes de aderir ao epitélio e modular a resposta imune
Prebióticos:
- Oligossacarídeos resistentes à hidrólise pelas enzimas
-Substratos para fermentação microbiana no cólon
Meier, R. Pré e Probióticos em Cirurgia.
In Campos, AC Nutrição e Metabolismo em Cirurgia, 2013
3
Microbiota Hospedeiro+
Metaorganismos ou
Simbiontes
Comunicação é
feita via moléculas
bioativas
Eur J Immunol 2015; 45:17-31
500 milhões de Anos
Microbiota Intestinal
• Estimada em 1014 organismos
• Promovem diversas atividades metabólicas:
– Biossíntese de vitaminas
– Metabolismo de sais biliares
– Extração de energia e nutrientes dos alimentos
– Estimulação da resposta imune inata e adaptativa
– Manutenção da integridade mucosa
– Barreira intestinal à colonização de agentes patogênicos
– Metabolismo de drogasB.A. Mizock (2015)
Microbiota Humana:
1014 células bacterianas, o
que representa 10x mais
que células humanas
100x mais genes
microbianos que humanos
BMC Immunol. 2015; 26;16:21.
70% da
microbiota
Microbiota Intestinal
• Estimada em 1014 organismos
• Promovem diversas atividades metabólicas:
– Biossíntese de vitaminas
– Metabolismo de sais biliares
– Extração de energia e nutrientes dos alimentos
– Metabolismo de drogas
– Estimulação da resposta imune inata e adaptativa
– Manutenção da integridade mucosa
– Barreira intestinal à colonização de agentes patogênicosB.A. Mizock (2015)
Round JL. Nature Reviews Immunology, 2009.
REGULAÇÃO INFLAMAÇÃO
BactériasBENÉFICAS
BactériasCOMENSAIS
BactériasPATOGÊNICAS
HOMEOSTASE INTESTINAL OU EUBIOSE
Fato
res q
ue influencia
m
no e
quilíb
rio
da m
icrobio
ta
• ATB• IBP• AINES• QT
DIETA DESEQUILIBRADA
Round JL. Nature Reviews Immunology, 2009.
REGULAÇÃO INFLAMAÇÃO
BactériasBENÉFICAS
BactériasCOMENSAIS Bactérias
PATOGÊNICAS
DisbiosePRINCIPAIS
CONSEQUÊNCIAS DO
DESEQUILÍBRIO DA
MICROBIOTA:
• Alterações
inflamatórias e
imunológicas
• Alterações
metabólicas
• Diarreia
• Constipação
12PEERA HEMARAJATA; JAMES VERSALOVIC. Effects of probiotics on gut microbiota: mechanisms of intestinalimmunomodulation and neuromodulation. Therap Adv Gastroenterol. Jan; 6(1): 39–51. 2013
Mecanismos de Ação - Lúmen IntestinalProdução de Muco, Integridade do Epitélio e
Motilidade Intestinal
Células
de Paneth
COMPETIÇÃO
BACTERIOCINAS
DEFENSINAS
pH
lgA
Th1
Th 2
PROBIÓTICOS PREBIÓTICOS
SIMBIÓTICOS
TIGHT
JUNCTIONS
Bactérias Benéficas x Bactérias Patogênicas
3) COMPETIÇÃO
4) ACIDIFICAÇÃO DO MEIO
5) PRODUÇÃO DE BACTERIOCINAS E
DEFENSINAS
6) MODULAÇÃO DA RESPOSTA
INFLAMATÓRIA
2) PRODUÇÃO DE MUCO
Células caliciformes
MUCO
1) FORÇA DE TIGHT JUNCTION
0 Sistema GALT – CROSS TALK
O intestino responde por 70% da atividade
imunológica do organismo
*Gut Associated Lymphoid Tissue
Fatores ambientais tais como
dietas ricas em carboidratos e
gorduras podem levar o intestino
a um estado de disbiose.
A microbiota intestinal do idoso
se degenera em estado crônico de
disbiose, o que resulta em
inflamação crônica
(inflammaging) e redução da
função imune
(immunosenescence)
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A Resposta Imune ao Câncer é Regulada por
Resposta Inflamatória Mediada pela Microbiota
Pode influenciar a susceptibilidade ao
câncer e ao tratamento anticâncer
Eur J Immunol 2015; 45:17-31
20
Approximately 16% of human cancers worldwide
are related to infectious agents or infection-
associated chronic inflammation
Eur J Immunol 2015; 45:17-31
Microbiota, Inflamação e Oncogênese
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Exemplos de Tumores Associados a Infecções
Inflamação Crônica: Imunidade
- Epstein-Barr virus (EBV) está associado ao linfoma de Burkitt
e carcinoma de nasofaringe.
- HIV Sarcoma de Kaposi
- Helicobacter pylori Linfoma MALT
- Virus da Hepatite B e C Hepatocarcinoma
- Papilomavirus Câncer anogenital
Disbiose e alteração da barreira intestinal podem
induzir inflamação e ser causa de câncer.
Exemplo: sequência adenoma-adenocarcinoma
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Disbiose e alteração da barreira intestinal podem
induzir inflamação e ser causa de câncer.
Exemplo: sequência adenoma-adenocarcinoma
Explicação: os pólipos apresentam maior
permeabilidade da barreira epitelial do que os tecidos
saudáveis, aumentando translocação bacteriana local
As bactérias translocadas induzem inflamação e
produção de IL-6, IL-11, IL-23, IL-17, e IL-22,
reconhecidas por seu papel pró-inflamatório e
oncogênico
Método:
37 pacientes com Ca de cólon
43 pacientes polipectomizados
Simbiótico versus Controle por 12 semanas
Simbiótico: Inulina, lactobacillos, bifidobactéria
Conclusão:
Microbiologia e ensaios de genotoxicidade e citotoxicidade em
biópsias colônicas demonstraram que diversos biomarcadores do
câncer se alteram favoravelmente pela intervenção com
simbióticos
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Há evidências de que a Microbiota intestinal
influencia o TRATAMENTO do câncer via
secreção ou supressão de diversos
mediadores inflamatórios e imunológicos
Microbiota, Inflamação e Oncogênese
A microbiota intestinal está envolvida na regulação da
resposta inflamatória e imunológica
Bactérias não patogênicas são importantes para evitar
adesão e subsequente invasão de bactérias patogênicas
O preparo intestinal e o trauma cirúrgico causam
importante distúrbio na homeostasia bacteriana intestinal
Modular a microbiota no perioperatório do câncer
colorretal poderia ser estratégia efetiva na prevenção das
complicações pós-operatórias
Modulação da Microbiota e Cirurgia Colorretal
Premissas
IMPACTO DO USO DE SIMBIÓTICOS NO PRÉ-OPERATÓRIO DE CIRURGIA
POR CÂNCER COLORRETAL
Camila Brandão Polakowski
Maria Eliana M. Schieferdecker
Massakazu Kato
Antonio Carlos Ligocki Campos
Serviço de Nutrição e Dietética do Hospital Erasto GaertnerPrograma de Pós Graduação de Segurança Alimentar e Nutricional da Universidade
Federal do Paraná
OBJETIVOS
Avaliar o impacto da administração de simbióticos no pré-operatório de cirurgia colorretal por câncer
PR
IMÁ
RIO
Identificar o efeito do uso de simbiótico sobre o estado nutricional
Verificar o efeito do simbiótico sobre as complicações infecciosas e não infecciosas pós-operatórias
Avaliar o efeito do simbiótico sobre a resposta inflamatória
SEC
UN
DÁ
RIO
• Prospectivo,
• Randomizado,
• Duplo-cego,
• Controlado com placebo
● Idade entre 18 e 80 anos● Diagnóstico de câncer colorretal● Cirurgia eletiva● Assinar TCLE
● Doença irressecável,● Infecções instaladas ou recentes● Imunossupressão,● Quimioterapia prévia● Radioterapia prévia,● Perda de segmento
CARACTERÍSTICAS DO ESTUDO
Critérios de inclusão
Critérios de exclusão
● Idade ● Sexo● Diagnóstico● TNM● Tempo de uso de antibiótico● Tempo de hospitalização ● Óbito
Variáveis da população estudada:
MATERIAIS E MÉTODOS
INTERVENÇÃO GRUPO SIMBIÓTICO
Simbiótico Lactofos* Lactobacillus paracasei LPC-37
Lactobacillus rhamnosus HN001
Lactobacillus acidophilus NCFM
Bifidobacterium lactis HN019
6 g FOS
Posologia : 4 bilhões UFC + 6g FOS, 2x/ diaTempo: 7 dias
100 indivíduos (100% M)
randomizados em 2 grupos
Grupo Simbiótico*
Grupo Placebo*
INTERVENÇÃO GRUPO PLACEBO
Placebo: MALTODEXTRINAPosologia: 2x/ dia
Tempo: 7 dias antes
da cirurgia
100 indivíduos (100% M)
randomizados em 2 grupos
Grupo Simbiótico*
Grupo Placebo*
100 indivíduos (100% M)
randomizados em 2 grupos
Grupo Simbiótico*
Grupo Placebo*
36 pacientes
37 pacientes
100 indivíduos (100% M)
randomizados em 2 grupos
Grupo Simbiótico*
Grupo Placebo*
Pó diluído em 100ml água filtrada em temperatura ambiente.
* Marca Registrada Invictus/FQM.
REINHART, 2013
Infecciosas
●Infecção sitio cirúrgico●Infecção trato urinário●Pneumonia●Sepse
AVALIAÇÃO I - COMPLICAÇÕES PÓS OPERATÓRIO
● Hemograma● IL-6● PCR
Não infecciosas
●Deiscência de anastomose●Fístula
Metodologia avaliação: Exames bioquímicos (D-8 e D-1)
Laboratório de Imunopatologia Médica do Hospital de Clínicas UFPR
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PERFIL DOS PACIENTES
Tabela: Características da população dividida por grupo, com idade, diagnóstico, estadiamento, e cirurgia.
RESULTADOSINGESTÃO DE FIBRA ALIMENTAR DIÁRIA
46% superior no grupo
simbiótico
Maior número de evacuações no PO: 5.1 vs 2.9; p< 0,001
INFECCIOSAS NÃO-INFECCIOSAS
SIMBIÓTICO 1 0
PLACEBO 10 1
0
2
4
6
8
10
12N
o. d
e pa
cien
tes
Complicações pós cirúrgicas
RESULTADOS COMPLICAÇÕES INFECCIOSAS E NÃO INFECCIOSAS
P= 0,01 P= 0,02
27%
2,7%
RESULTADOS TEMPO DE ATB, TEMPO DE INTERNAÇÃO E MORTALIDADE
163% maior tempo de ATB
no grupo placebo
75% maior tempo de
internação no grupo placebo
Mortalidade apenas no
grupo placebo
P= 0,00 P= 0,00 P= 0,8
IMPACTO DO USO DE SIMBIÓTICOS NO PRÉ-OPERATÓRIO DE CIRURGIA
POR CÂNCER COLORRETAL
Camila Brandão Polakowski
Maria Eliana M. Schieferdecker
Massakazu Kato
Antonio Carlos Ligocki Campos
Serviço de Nutrição e Dietética do Hospital Erasto GaertnerPrograma de Pós Graduação de Segurança Alimentar e Nutricional da Universidade
Federal do Paraná
CONCLUSÃO
O uso de SIMBIÓTICOS por 7 dias
no pré-operatório de cirurgia colorretal por
câncer atenua o estado inflamatório e
associa-se a:
•Redução da morbidade,
•Redução do uso de antibióticos e
•Redução do tempo de internação.
Estudo duplo-cego
randomizado.
Pacientes submetidos a
cirurgia colorretal
Cápsulas com Lactobacillus
acidophilus, L. plantarum,
Bifidobacterium lactis e
Saccharomyces boulardii ou
placebo VO 1 dia antes da
cirurgia até 15 dias de PO
Follow-up de 30 dias
•On post-operative day 4, a full derangement of the regulation of the
expression of pro-inflammatory responses by SOCS3 was found
•Gene expression of SOCS3 was positively related with gene expression of
TNF and of circulating IL-6 Modulation of the gene expression of
SOCS3 is one suggested mechanism
I-FABP: Intestinal Fatty Acid Binding Protein
I-IBABP: Ileal Bile Acid Binding Protein
I-FABP e I-IBABP
Relacionados com
morte de enterócitos
Testes Avaliados: (Para todas as análises p<0.002)
• Lactulose/ Manitol Permeabilidade Intestinal
• Occludin Barreira Intestinal Mecânica
• Bifidobacterium to Escherichia Ratio
resistência à colonização bacteriana
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Há evidências de que a Microbiota intestinal
influencia as COMPLICAÇÕES do câncer
via secreção ou supressão de diversos
mediadores inflamatórios e imunológicos
Microbiota, Inflamação e Oncogênese
• 63 pacientes CA cervix localmente avançado. FIGO IIB e IIB
• Radioterapia + Braquiterapia + cisplatina
• Mix de Lactobacillus e Bifidobacterium
• Duração: 7 dias pré e durante toda a radioterapia (média de 50 dias)
RADIOTERAPIACÂNCER DE COLO DE ÚTERO
36% MENOR A INCIDÊNCIA DE
DIARREIA GRAUS 2, 3.
23% MENOR USO DE
ANTIDIARREICOS
69
Publicado em 2013
NA PORCENTAGEM MÉDIA DEVARIAÇÃO DO VOLUME RETALDOS PACIENTES EM USO DELACTOBACILLUS ACIDOPHILUS
11%
n = 40 pacientes
QUIMIOTERAPIACÂNCER PRÓSTATA RADIOTERAPIA
• 40 pacientes CA • Radioterapia • Mix de Lactobacillus acidophilus• Duração: 54 dias pré e durante toda a radioterapia
2.543 pacientes avaliados
Dos 15%de prevalência
de diarreia na clínica oncológica,
11% estão associadas
ao uso de antibióticos*
e 50% das DAAs
podem ser evitadas com o uso de probióticos.**
PREVALÊNCIADAA E DACD
**Owehand, Vacine, 2014
Shira Doron and David R. Snydman (2015) Risk and Safety of Probiotics;
Clinical Infectious Diseases 2015:60 (Suppl 2)
Shira Doron and David R. Snydman (2015) Risk and Safety of Probiotics; Clinical Infectious Diseases 2015:60 (Suppl 2)
“Although little evidence supports the regular use of probiotics
for cancer prevention, oncologists could have gladly identified
a few billion microscopic friends to help manage anti-cancer
treatment toxicities”
“The role of interventions to modulate the human microbiota
might prove more relevant and beneficial than we currently
appreciate in affecting cancer-related outcomes”.
Conclusões
Potenciais indicações de
Pré, Pró e Simbióticos no Câncer:
1.Usar modificações na dieta, pré, pró ou simbióticos, ou
administração de simbióticos na PREVENÇÃO do câncer
2.Aumentar a resposta ao TRATAMENTO do câncer: estímulo
imunológico, redução de complicações P.O., uso de antibióticos,
tempo de internação e melhor resposta à cirurgia, quimio e
radioterapia
3.Como TERAPIA SUPORTIVA para o tratamento de co-
morbidades e complicações: diarreia associada a Clostridium
difficili : transferência de microbiota (transplante fecal)
Probióticos profiláticos do Câncer????
Estabelecer a melhor combinação de cepas,
as doses e o tempo de uso
Probiótico versus Simbiótico
Uso no pré versus pós-operatório versus
perioperatório (profilático e terapêutico)
Segurança na quimio e radioterapia