O aporte da Toxicologia na avaliação das doenças causadas

por situações de risco presentes no ambiente de trabalho

Raphael Mendonça Guimarães

Campo de atuação que visa compreender as relações entre o trabalho e o processo saúde/doença. Considera a saúde e a doença como processos dinâmicos, estreitamente articulados com os modos de desenvolvimento produtivo da humanidade em determinado momento histórico. O fundamento de suas ações é a articulação multiprofissional, interdisciplinar e intersetorial.

Primeiros relatos de desordem clínica descritos como ocupacional (Paracelsus): Silicose dos mineiros Intoxicação por mercúrio

Saúde do Trabalhador (Brasil, 2001a)

perfil de adoecimento e morte associados

ao tipo de atividade desenvolvida

Perfil de morbi-mortalidade da população trabalhadora (Brasil, 2001b)

Trabalhadores compartilham

perfil de adoecimento e morte da

população geral

Atenção integral à saúde dos trabalhadores: promoção de ambientes e processos de trabalho saudáveis; fortalecimento da vigilância de ambientes, processos e agravos relacionados ao trabalho; assistência integral à saúde dos trabalhadores; adequação e ampliação da capacidade institucional;

Articulação intra e intersetorial;

Estruturação de rede de informações em Saúde do Trabalhador;

Panorama da Saúde do Trabalhador no Brasil

(Brasil, 2001 a)

Ferramentas para a investigação da relação saúde-trabalho:

Anamnese Ocupacional;

Árvore de Causas;

Epidemiologia;

Eventos Sentinela;

Monitoramento Ambiental e Biológico;

Avaliação Ergonômica

Atenção Integral à Saúde do Trabalhador

Toxicologia

Estudo da interação entre agentes químicos e sistemas biológicos.

Início na medicina forense, e em seguida na farmacologia;

Independência no século XX – segurança alimentar, substâncias químicas em armas de guerra, agrotóxicos e de uso industrial, cosméticos, etc.

Toxicologia

Foco primário Determinar os efeitos adversos dos químicos nos sistemas biológicos.

Disciplinas

Biologia Química Ciências ambientais

Clínica Veterinária Forense Ocupacional Farmacologia Ambiental

Ecotoxicologia Aquática Toxicologia

Regulatoria Laboratorial Analítica

Toxicologia (Casarett & Doull, 2001)

Su

bd

isci

plin

as

Toxicologia – Agentes Químicos

Programa internacional segurança química (OMS/IPCS):

• 800.000 substâncias conhecidas;

• 80.000 substâncias utilizadas dia-a-dia;

• 40.000 uso comercial (grandes quantidades)

• 8.000 avaliação adequada quanto ao risco

• 2.000 novas descobertas / ano

Análise de implicações para a saúde

1. Potencial de acúmulo da substância química pela exposição por diferentes vias ;

2. Exposição simultânea a compostos múltiplos ;

3. Impacto sobre a saúde X fatores específicos do indivíduo;

4. Informação toxicológica;

5. Grupos de vulnerabilidade diferenciada; crianças, idosos, trabalhadores.

Finalidade: prevenção, diagnóstico e tratamento

Objeto: a manifestação dos efeitos adversos decorrentes da interação agente tóxico e organismo

Toxicologia

organismo agente tóxico

intoxicação

1. Agente Tóxico (xenobiótico): agente químico exógeno absorvido pelo organismo que provoca efeitos considerados nocivos.

2. Efeito Tóxico: distúrbio reversível ou irreversível no bioquímico.

3. Intoxicação: conjunto de sinais e sintomas que expressam o desequilíbrio orgânico produzido pela interação entre um xenobiótico e um organismo a partir de uma exposição

4. Exposições: Agudas: < = 24 horas

Sub-agudas: 1 - 30 dias

Sub-crônicas: 1 - 3 meses

Crônicas: > 3 meses

Conceitos

FASE TOXICOCINÉTICA FASE TOXICODINÂMICA

Comportamento do agente tóxico após seu contato com o organismo:

Absorção, Transporte, Distribuição, Transformação, Acumulação e Excreção.

Mecanismo de ação das substâncias químicas e seus efeitos bioquímicos e

fisiológicos nocivos.

Fases da Toxicologia

Intoxicação

Conjunto de sinais e sintomas que demonstra o desequilíbrio

orgânico promovido pela ação de uma substância tóxica.

Qto. à intensidade

dos efeitos

FORMAS DE INTOXICAÇÃO

LETAL

GRAVE

MODERADA

LEVE

Qto. à duração

da exposição

FORMAS DE INTOXICAÇÃO

AGUDA período menor ou igual

à 24 horas

SUBAGUDA dias a semanas

CRÔNICA Exposição repetida por

um longo período de tempo

Intoxicação (Mendes, 2005)

Intoxicação aguda

Se caracteriza por exposições de curta duração, absorção rápida do agente químico, uma dose única ou várias doses, em um período não maior que 24 horas.

Os efeitos aparecem, em geral, rapidamente e a morte ou a cura são o resultado imediato.

Intoxicação subaguda

Se carateriza por exposições freqüentes ou repetidas, durante um período de vários dias ou semanas, ao fim do qual aparecem os efeitos

Intoxicação crônica

Se caracteriza por exposições repetidas durante períodos longos de tempo

Os efeitos se manifestam porque:

o agente tóxico se acumula no organismo, seja dito que a quantidade absorvida é maior que a eliminada, ou

os efeitos produzidos pelas exposições repetidas se somam sem acumulação do agente tóxico

Dose

Agente

químico Toxodinâmica: Interação do

agente químico-receptor, no órgão alvo

Exposição Ingresso no organismo

Toxocinética: Absorção

Distribuição Biotransformação

Eliminação

Efeito

Exposição a longo prazo

Exposição a quantidades pequenas,

durante períodos longos,

os efeitos podem aparecer de imediato, depois de cada exposição ou produzir efeitos crônicos

Exposição a longo prazo

Exposição ambiental

Exposição ocupacional

População Crianças, adultos. idosos, enfermos, hipersuceitiveis

Adultos sadios

Tempo 24 horas 8 h/ 5 dias, semana Agente químico

Mistura, baixas concentrações

Agentes desconhecidos, Concentrações baixas

Agente químico único Misturas conhecidas Concentrações altas

(diferenciadas da população”normal”)

Exposição ambiental X Exposição ocupacional (Rigotto, 2003)

Efeitos Nocivos

Fatores que determinam o efeito tóxico

Propriedades físico-químicas das substâncias

Condições de exposições

via

doses

freqüência

Fatores que determinam o efeito tóxico (2)

Fatores biológicos

absorção, distribuição, biotransformação

idade, sexo, peso, diferença genética, estado de saúde

condições metabólicas (repouso, trabalho)

exposição a outras substâncias químicas

Ambiente

temperatura, umidade, hora do dia, estresse

Efeitos nocivos

Sistema respiratório

dano nas células do trato respiratório

enfisema

irritação

constrição dos brônquios

dispnéia

alergia

Efeitos nocivos

Trato gastrintestinal

alteração das membranas celulares (NaOH)

Pele

vermelhidão

inchaço

coceira

alergia

Efeitos nocivos

Fígado

acumulação excessiva de lipídeos

necrose

colestase

Rim

efeitos sobre o túbulo renal (Hg, Cd, Cr)

morte celular

alteração da função renal

Efeitos nocivos

Sistema nervoso

falta de oxigênio no cérebro (CO)

perda de mielina (hexaclorobenzeno)

efeitos nos neurônios periféricos (Hg)

Sistema reprodutivo

redução na produção de esperma (DBCP)

redução da fertilidade

toxicidade reprodutiva

Efeitos nocivos

Teratogênico

efeitos na descendência que não se herdam (talidomida)

Carcinogênico

tumor maligno, câncer

Avaliação da Saúde dos

Trabalhadores e dos Ambientes de

Trabalho

Programas de Avaliação dos Ambientes de Trabalho e da Saúde do Trabalhador

(Kato, Garcia & Wünsch Filho , 2007)

Monitoramento Ambiental;

Monitoramento Biológico;

Vigilância da Saúde

Monitoramento Ambiental

Para a monitorização ambiental é necessário o conhecimento prévio de diversar condições relacionadas aos trabalhadores e ao ambiente de trabalho

Área a ser avaliada;

Número de trabalhadores expostos;

Movimentação dos trabalhadores (processo produtivo);

Movimentação de materiais (processo produtivo);

Condições de ventilação;

Ritmo de produção;

Agentes possivelmente presentes que possam interferir nas medições;

Atividades ou funções.

Monitoramento biológico

Fornece melhor avaliação do risco para saúde dos trabalhadores.

Biomarcadores:

De Exposição (dose interna); Prevenção Primária

De Efeito. Prevenção Secundária

Interpretação dos resultados de acordo com valores de referência e os limites biológicos de exposição

refletir a interação (qualitativa ou quantitativa) do sistema biológico com a substância química;

ter conhecida e apropriada sensibilidade e especificidade para a interação;

ser reprodutível qualitativamente e quantitativamente.

A quantificação do indicador deve:

estar contido em um meio biológico acessível de análise, considerando a necessidade de manutenção da integridade da amostra entre a coleta e o procedimento analítico, e de preferência não ser invasivo;

a medição analítica tem que apresentar exatidão e precisão adequadas;

conhecer os valores normais do indicador em populações não expostas ao agente químico de interesse, assim como as variações intra e interindividuais.

A quantificação do indicador deve:

confirmar diagnóstico de intoxicação agudo ou crônico;

avaliação da efetividade de tratamento;

avaliar o prognóstico de casos individuais.

Os Biomarcadores podem ser utilizados no diagnóstico clínico para

Qual vigilância?

Vigilância do Risco;

Vigilância da exposição dos trabalhadores aos contaminantes;

Vigilância sobre os efeitos à saúde dos trabalhadores.

Prevenção Primária Prevenção Secundária

“ Todo e qualquer agente químico ou seu produto de biotransformação, assim como

qualquer alteração bioquímica precoce, cuja determinação nos fluidos biológicos,

tecidos ou ar exalado, avalie a intensidade da exposição ocupacional ”.

Indicadores de exposição (Absorção)

podem ser usados para confirmar e avaliar a exposição individual ou de um grupo, para uma substância em

particular, estabelecendo uma ligação entre a exposição externa e a quantificação da exposição interna.

Ex. Fenol urinário ( benzeno)

Indicadores de efeito

podem ser usados para documentar as alterações pré-clínicas ou efeitos adversos à saúde decorrentes da

exposição e absorção da substância química.

EX. ÁCIDO DELTA – AMINOLEVULÍNICO – ALA-U

(CHUMBO)

Biomarcadores (Amorim, 2003)

Monitoramento e Avaliação (Amorim, 2003)

Exposição Dose

absorvida

Função/ estrutura alterada

Dose alvo

Doença

Biomarcadores de susceptibilidade (permitem elucidar o grau de resposta da exposição provocada nos

indivíduos).

Biomarcadores de exposição Biomarcadores de efeito

Biomarcadores de Exposição (Amorim, 2003)

Carboxiemoglobina (COHb): a COHb, apesar de ser um biomarcador de efeito, apresenta uma correlação muito significativa com a exposição ambiental ao monóxido de carbono, e reflete a dose interna deste toxicante ligado ao tecido alvo;

Colinesterases: a determinação da atividade das enzimas colinesterase eritrocitária e colinesterase plasmática em indivíduos expostos aos inseticidas organofosforados e/ou carbamatos é utilizada também para o diagnóstico e o tratamento das intoxicações. Entretanto, não apresenta correlação muito significativa em exposições ambientais e/ou ocupacionais leves ou moderadas a estes inseticidas. Ainda assim, é considerado o indicador biológico de escolha.

Biomarcadores de Efeito (exemplos)

Enzima ácido delta amino-levulínico (ALA-D) nos eritrócitos: esta enzima é altamente sensível à inibição pelo chumbo. Em uma concentração de chumbo na faixa de 5 a 40 mg/dL já é possível observar uma correlação negativa entre a ALA-D e o Pb/sg. Por isso, representa um adequado indicador de efeito para exposição ambiental ao chumbo.

Ácido delta amino-levulínico (ALA) na urina: devido à inibição da ALA-D pelo chumbo, o ALA se acumula nos tecidos e é excretado em grande quantidade na urina. No entanto, este biomarcador apresenta correlação com concentrações de Pb/sg acima de 40ug/dL, mostrando uma sensibilidade diferente da enzima. Por isso, é considerado mais adequado para avaliar a exposição ocupacional a este metal.

Biomarcadores de Efeito (exemplos)

marcadores funcionais (por exemplo, creatinina sérica e b2 — microglobulina);

proteínas de baixo ou alto peso molecular (por exemplo, albumina, transferina, globulina ligada ao retinol);

marcadores de citotoxicidade (por exemplo, antígenos tubulares);

enzimas urinárias (por exemplo, N-acetilglicosaminidade, b-galactosidade).

Biomarcadores de Nefrotoxicidade (exemplo)

A hepatotoxicidade é causada por várias substâncias que são metabolizadas pelo Sistema Citocromo P-450 a intermediários reativos. Por exemplo, para o tetracloreto de carbono, tem sido extensivamente estudada e bem documentada a sua ação hepatotóxica. O metabólito reativo do tetracloreto de carbono inicialmente reduz a glutationa peroxidade (GPX) intracelular a um nível que predispõe a reação do metabólito com macromoléculas críticas, levando à morte celular e à hepatoxicidade. Neste caso, os biomarcadores de efeito poderiam incluir níveis de glutationa, peroxidação lipídica ou número de células necrosada

Biomarcadores de Hepatotoxicidade (exemplo)

Determinação da magnitude da associação entre as exposições químicas e a ocorrência das principais doenças causadas ou relacionadas ao trabalho.

Vigilância da Saúde

Agente químico

Ar, Água, Alimentos

Vias de introdução Fase de exposição

Avaliação Ambiental

Fase Toxicocinética

Fase Toxicodinâmica

Fase clínica

Avaliação Biológica

Vigilância da Saúde

Absorção

Eliminação

Distribuição

Biotransformação

Ligação em moléculas Críticas

Ligação em moléculas Não-críticas

Efeitos não adversos Efeitos adversos

Lesões pré-clinica

Lesões clinica

Fases

Obrigado!

raphael@iesc.ufrj.br