NOVEDADES EN EL CONTROL DEL

COLESTEROL 2017

Dr. Iñaki LekuonaSº Cardiología HGU

Osakidetzainaki.lekuonagoya@osakidetza.eus

@inaki1954

ESTATINAS

Mayor LDL-c

EzetimibaInh-PCSK9 *ApoB-100 antisense Oligonucleótidos MipomersenIMTP Lomitapide

Objetivo CombinadoLDL-cHDL-c

HDL-c

Inhibidores CETPAnacetrapib* HPS3-TIMI55

HDL reconstituido*Apo A1 mimético*

* Pendiente de ensayo clínico

Lomitapide: inhibidor de la proteína de transferencia microsomal de TG(MTP)Mipomersen: oligonucleótido antisentido RNA mensajero de apo B

2017LDL

Aumenta HDL, Aumenta la capacidad de eflujo, se tolera bien

No reduce ni la PROGRESIÓN IVUSNi reduce EVC

INFUSIÓN APO A1 MILANO

AHA 2016

EFECTOS LIPÍDICOS DE LOS INHIBIDORES/MODULADORES CETP

Cannon C et al. JAMA. 2011;306:2153-2155Nicholls SJ et al. JAMA. 2011;306:2099-2109

TA 8995

DETERMINANTES GENÉTICOS DE LÍPIDOS

Concordancia y discordancia con el riesgo CV

C-LDL

Lp(a)

C-HDL

Current Opinion in Lipidology 2011;22:113-122

El C-HDL bajo predice alto riesgo CV

El C-HDL alto predice efectos antiaterogénicos

AntinflamatoriosAntioxidantes

AntitrombóticosMejora la función endotelial

Todavía los ensayos clínicos no han probado que el C-HDL sea un factor causal ó un biomarcador de riesgo CV

ó que aumentando el C-HDL se reduzca el riesgo

C-HDL FACTOR DE RIESGO Ó MARCADOR DE RIESGO

El C-HDL bajo predice alto riesgo CV

:

El C-HDL alto predice efectos antiaterogénicos

AntinflamatoriosAntioxidantes

AntitrombóticosMejora la función endotelial

Todavía los ensayos clínicos no han probado que el C-HDL sea un factor causal ó un biomarcador de riesgo CV

ó que aumentando el C-HDL se reduzca el riesgo

C-HDL FACTOR DE RIESGO Ó MARCADOR DE RIESGO

ESTATINAS

Mayor LDL-c

NPC1L1(Ezetimiba) IMPROVE-ITPCSK9 Inhibición*(Ac monoclonales)ApoB-100 antisenseOligonucleótidosIMTP

Objetivo CombinadoLDL-cHDL-c

HDL-c

CETP inhibidoresAnacetrapib* HPS3-TIMI55

HDL reconstituidoApo A1 modulación

Lomitapide: inhibidora de la proteína de transferencia microsomal de TG(MTP)Mipomersen: oligonucleótido antisentido RNA mensajero de apo B

2017

LDL

EZETIMIBA

ANTI-PCSK9EVOLOCUMABALIROCUMAB

HDL

DIETA/ACTIVIDAD FÍSICA

ESC 2015

CONSECUCIÓN DE OBJETIVOS LDL-C

EUROASPIRE IV CONTROL FRCV ESPAÑA

Rev Esp Cardiol. 2016;69(4):401–407

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

CONSECUCIÓN MUY POBRE DE OBJETIVOS

RIESGO RESIDUAL PERMANENTE

RIESGO RESIDUAL

ESTATINAS

EZETIMIBA

RESINAS

FITOSTEROLES

RIESGO RESIDUALLIPÍDICO

INTOLERANTES AESTATINAS

HIPERCOLESTEROLEMIAFAMILIAR

mmol = RR 22%

CONSECUCIÓN DE OBJETIVOS LDL-C

NECESITAMOS AYUDA

MUTACIONES PCSK9 Y RIESGO CARDIOVASCULAR

Benn M et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55:2833

Cohen JC et al. N Engl J Med. 2006;354:1264-1272

Abifadel M et al. Nat Genet. 2003;34:154-15

Haddad L et al. J Lipid Res. 1999;40:1113-1122

PCSK9 Proproteina convertasa subtilisina/ kexina type 9

Nabil Seidah Clinical Research Institute of Montreal

Catherine Boileau , Marianne Abifadel Necker Paris

DEGRADACIÓN R-LDL MEDIADA POR PCSK9

J. Lipid Res. 2012. 53: 2515–2524Lambert G et al.

Lambert G et al. J Lipid Res. 2012;53:2515-2524

MONOCLONALES ANTI-PCSK9

DELICADO BALANCE

STATIN

CHOLESTEROL BIOSYNTHESIS

PCSK9 INHIBITOR

LDL-R PCSK9

SREBP-2

ANTICUERPOS MONOCLONALES

Bococizumab

Alirocumab

Dadu, R. T. & Ballantyne, C. M 2015

EVOLOCUMAB

ALIROCUMAB

BOCOCIZUMAB

DESARROLLO CLÍNICO

Dadu, R. T. & Ballantyne, C. M 2015

EVOLOCUMAB

ALIROCUMAB

BOCOCIZUMAB

DESARROLLO CLÍNICO

N Engl J Med 2015;372:1500-9

EFECTOS ADVERSOS

OSLER

N Engl J Med 2015;372:1500-9

EVOLOCUMAB:LAPLACE-TIMI57

Giugliano RP et al JACC 2015;65:2638-2651

2.341 PACIENTES DE ALTO RIESGO LDL-c>70 mg/dl y tratamiento con estatinas a la más alta dosis tolerada con ó sin otros hipolipemiantes, aleatorizados 2:1

Alirocumab 150 mg cada 15 días durante 78 semanas ó placebo.Objetivo primario de eficacia porcentaje de cambio en el nivel de LDL-c calculado

desde el nivel basal hasta la semana 24

ODYSSEY LONG TERM

N Engl J Med 2015;372:1489-99

N Engl J Med 2015;372:1489-99

61% 57.9%

Distribution of Average LDL-c Values Achieved During Treatment in Patients Treated With Alirocumab or

Control Placebo or Ezetimibe

Robinson, J.G. et al. J Am Coll Cardiol. 2017;69(5):471–82

ODISSEY LONG TERM

Post hoc analysis, there was evidence of a reduction in CV events N Engl J Med 2015;372:1489-99

ODISSEY LONG TERM

Post hoc analysis, there was evidence of a reduction in CV eventsN Engl J Med 2015;372:1489-99

)

ODYSSEY FH I, n= 486

LDL-c 144.7 mg/dl a 57.9 mg/dl

FH II, n= 249ODYSSEY

LDL-c 134.6 a 67.7 mg/dl

Discontinuación 3.5%Reacciones locales 11.5%

doi:10.1093/eurheartj/ehv370

Robinson, J.G. et al. J Am Coll Cardiol. 2017;69(5):471–82

NIVELES MUY BAJOS DE LDL-C

Tsimikas, S. J Am Coll Cardiol. 2017;69(6):692–711

Lp(a)

Tsimikas, S. J Am Coll Cardiol. 2017;69(6):692–711

Lp(a)

INFLUENCIA DEL TRATAMIENTO ESTATINAS EN NIVELES Lp(a)

Tsimikas, S. J Am Coll Cardiol. 2017;69(6):692–711

EFECTO DE ALIROCUMAB EN LOS NIVELES Lp(a)

Gaudet D. ESC 2015 Poster 5980

0

4

8

12

16

40 80 120 160

91.536 LDL-C mg/dl

10.2

7.5

26%

61%

Rie

sgo

CV

ab

solu

to %

50-55%

iPCSK9 ESPECULANDO Eventos CV

RETOS INHIBIDORES PCSK9

Coste-efectividad

Adherencia al tratamiento y a las inyecciones

Seguridad a largo plazo

SPIRE 1-2 Bococizumab STOP

Morbimortalidad CV

RETOS DE LOS IPCSK9

DOI: 10.1056/NEJMoa1615664

OBJETIVOS

En pacientes con Enfermedad CV establecida tratados con estatinas:

• Testar si la adición de Evolocumab reduce la incidencia de ECV mayores

• Examinar la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de evolocumab

• Investigar la eficacia y seguridad de alcanzar niveles de LDL- no conocidos

Evolocumab SC 140 mg Q2W or 420 mg QM

Placebo SCQ2W or QM

LDL-C ≥70 mg/dL orno-HDL-C ≥100 mg/dL

Follow-up Q 12 weeks

Screening, estabilización lípidos, placebo Run-in

Estatinas de alta o moderada intensidad (± ezetimibe)

27,564 pacientes alto riesgo, estables con ECV establecida (IAM previo, Ictus previo o EAP sintomática)

ALEATORIZADODOBLE CIEGO

Sabatine MS et al. Am Heart J 2016;173:94-101

DISEÑO

OBJETIVOS

• Eficacia

– Primario: Muerte CV, IAM, Ictus, Hospitalización por angina inestable, Revascularización coronaria

– Secundario fundamental: Muerte CV, IAM, Ictus

• Seguridad

– AEs/SAEs

– Eventos de interés; musculares, DM nueva aparición, neurocognitivos

– Desarrollo de anticuerpos anti-evolocumab (unidos y neutralizantes)

• Comité de Eventos ClínicosTIMI (CEC)

– Adjudicar todos los objetivos de eficacia y DM

– Miembros desconocedores de la asignación de tratamiento y niveles lipídicos

Sabatine MS et al. Am Heart J 2016;173:94-101

27,564 pacientes aleatorizados en 1242 hospitalesen 49 paises entre 2/2013 – 6/2015

An Academic Research Organization of Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School

ENSAYO A ESCALA GLOBAL

Aleatorizados 27,564 pacientes

EvolocumabN=13,784

PlaceboN=13,780

Discontinuaciónprematura tto

5.6%/año 5.8%/año

Retirada consentimiento 0.29%/año 0.35%/año

Pérdida seguimiento 5 pacientes 13 pacientes

Media seguimiento 26 meses (IQR 22-30)

Objetivo primario completo en el 99.5%

2907 pacientes presentaron el objetivo 1º1829 el secundario

FOURIER

CARACTERÍSTICAS BASALES

Características Valor

Edad, años (SD) 63 (9)

Sexo masculino (%) 75

Tipo de enfermedad CV (%)

Infarto de miocardio 81

Ictus (no-hemorrágico) 19

EAP sintomática 13

Factor de Riesgo CV (%)

Hipertensión 80

Diabetes mellitus 37

Fumadores 28

Pooled data; no differences between treatment arms

Media del tiempo desde

el evento más reciente

~3 años

DOI: 10.1056/NEJMoa1615664

EVOLOCUMAB PLACEBO

CARACTERÍSTICAS BASALES

FARMACOS

Características Valor

Uso estatinas (%)*

Alta intensidad 69

Moderada intensidad 30

Ezetimibe use (%) 5

Media niveles (IQR) – mg/dL

LDL-C 92 (80-109)

Colesterol total 168 (151-189)

HDL-C 44 (37-53)

Triglicéridos 133 (100-182)

Pooled data; no differences between treatment arms

*Per protocol, patients were to be on atorvastatin ≥20 mg/d or equivalent.

1% were on low intensity or intensity data were missing.

Statin intensity defined per ACC/AHA 2013 Cholesterol Guidelines.

CARACTERÍSTICAS BASALES

An Academic Research Organization of

Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168

LD

L C

ho

leste

rol

(mg

/dl)

Weeks

LDL Cholesterol

Evolocumab

(median 30 mg/dl, IQR 19-46 mg/dl)

Placebo

59% mean reduction (95%CI 58-60), P<0.00001

Absolute reduction: 56 mg/dl (95%CI 55-57)

OBJETIVO PRIMARIO

DOI: 10.1056/NEJMoa1615664

OBJETIVO SECUNDARIO CLAVE

DOI: 10.1056/NEJMoa1615664

EVENTOS

Efectos Adversos

DOI: 10.1056/NEJMoa1615664

EFECTOS ADVERSOS

An Academic Research Organization of

Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School

Key Subgroups

Subgroup Patients

Overall 27564

Type of disease

MI alone 19113

Stroke alone 3366

PAD alone 1505

Polyvascular disease 3563

Baseline LDL-C

Q1 (<80 mg/dl) 6961

Q2 (80-<92 mg/dl) 6886

Q3 (92-109 mg/dl) 6887

Q4 (>109 mg/dl) 6829

Baseline statin intensity

High 19103

Not high 8461

Ezetimibe

Yes 1440

No 26124

Initial Dosing Regimen

Every 2 weeks 24774

Monthly 2790

PEP HR (95% CI) Key SEP HR (95% CI)

1.0

EvoMab better Pbo better

0.4 2.5 1.0

EvoMab better Pbo better0.4 2.5

All Pinteractions NS

P<0.0001

Patients divided by quartile of baseline LDL-C and by treatment arm

Q4

Q3

Q2

Q1

Q4Q3

Q2

Q1

Placebo

Evolocumab

LDL-C CUANTO MÁS BAJO MEJOR

An Academic Research Organization of

Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School

0%

2%

4%

6%

8%

0%

2%

4%

6%

8%

Landmark Analysis

Evolocumab

Placebo

Months from Randomization

CV

Death

, M

I, S

tro

ke

0 3 9 12 24 30 366 12 18

16% RRR

HR 0.84 (95%CI 0.74-0.96)

P=0.008

25% RRR

HR 0.75 (95%CI 0.66-0.85)

P<0.00001

An Academic Research Organization of

Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School

0%

2%

4%

6%

8%

0%

2%

4%

6%

8%

Fatal or Nonfatal MI or Stroke

Evolocumab

Placebo

Months from Randomization

Fata

l o

r N

on

fata

l M

I o

r S

tro

ke

0 3 9 12 24 30 366 12 18

19% RRR

HR 0.81 (95%CI 0.70-0.93)

P=0.003

33% RRR

HR 0.67 (95%CI 0.59-0.77)

P<0.00001

An Academic Research Organization of

Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School

Comparison to Cholesterol

Treatment Trialists Collaboration

Major Coronary Events

Stroke

Coronary revascularization

Major Vascular Events

0.78 (0.70-0.86)

0.77 (0.66-0.91)

0.75 (0.67-0.84)

0.77 (0.73-0.82)

Lipid-lowering therapy better Lipid-lowering therapy worse

Hazard Ratio (95% CI) per 1 mmol/L reduction in LDL-C

2.01.0

CTTC Meta-analysis Year 2

CTTC data from Lancet 2010;376:1670-81

0.5

An Academic Research Organization of

Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School

Comparison to Cholesterol

Treatment Trialists Collaboration

Major Coronary Events

Stroke

Coronary revascularization

Urgent

Elective

Major Vascular Events

0.78 (0.70-0.86)

0.80 (0.71-0.90)

0.77 (0.66-0.91)

0.77 (0.63-0.94)

0.75 (0.67-0.84)

0.73 (0.62-0.86)

0.84 (0.73-0.98)

0.77 (0.73-0.82)

0.83 (0.76-0.90)

Lipid-lowering therapy better Lipid-lowering therapy worse

Hazard Ratio (95% CI) per 1 mmol/L reduction in LDL-C

2.01.0

CTTC Meta-analysis Year 2

FOURIER Year 2

CTTC data from Lancet 2010;376:1670-81

0.5

N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1615664

FOURIER

SUMARIO

• LDL-C 59%– Consistente a través del estudio

– Media alcanzada de LDL-C 30 mg/dl (IQR 19-46 mg/dl)

• Eventos CV en pacientes tratados con estatinas– 15% objetivo primario; 20% Muerte CV,IAM o Ictus

– Beneficio consistente incluso en tratados con estatinas de alta intensidad y niveles de LDL-c bajos

– 25% reducción en muerte CV, IAMo Ictus después del 1º año

– Beneficio consistente con estatinas por mmol/L LDL-C

• Seguro y bien tolerado – EAs similares, incluyendo DM o alteraciones neurocognitivas a placebo

– Cifras de discontinuación del tratamiento bajas y similares aplacebo

– Ausencia de anticuerpos neutralizantes

CONCLUSIONES

En pacientes con Enfermedad Cardiovascular conocida:

1. La inhibición de PCSK9 con evolocumab disminuye de forma significativa y segura los eventos CV cuando se añade al tratamiento con estatina

2. El beneficio fue obtenido con una disminución del LDL-c por debajo de los objetivos actuales de las guías

Primary endpoint: Nominal change in PAV from baseline to 78 weeks post randomization

Puri et al. Am Heart J 2016; doi: 10.1016/j.ahj.2016.01.019

GLAGOV

GLAGOV

JAMA 2016

GLAGOV

JAMA 2016

OBJETIVO PRIMARIO OBJETIVO SECUNDARIO

EBBINGHAUS

DIFRERENTES FORMAS DE INHIBIR PCSK9

http://circres.ahajournals.org/content/early/2017/03/03/CIRCRESAHA.117.310610

AHA2016

CAMBIOS NIVELES PCSK9

N Engl J Med 2017;376:41-51

CAMBIOS NIVELES LDL-C

N Engl J Med 2017;376:41-51

INVESTIGACIÓN EN LÍPIDOS 2017

EL MUNDO DE LOS I-PCSK9

CONCLUSIONES1.- ESTATINAS: Inmenso avance con limitaciones: potencia limitada, efectos secundarios, intolerancia, no alcance de objetivos, pero seguirán siendo la base del tratamiento junto con ezetimiba

2.-OBJETIVOS de LDL-c, la dura realidad: estamos lejos de alcanzar objetivos en práctica clínica de LDL-c en pacientes de alto riesgo, intolerantes a estatinas y en HF

3.-INHIBIDORES DE PCSK9 eficacia probada para alcanzar objetivos; disminuyen con seguridad LDL-c hasta niveles desconocidos hasta ahora y permiten alcanzar objetivos y en eventos CV, no la mortalidad CV ni total. Aplicabilidad clínica limitada por coste-efectividad

4.-NIVELES bajos de LDL-c alcanzados con la combinación estatina –ezetimiba son seguros a medio-largo plazo y niveles muy bajos de LDL-c con inhibidores de PCSK9 son seguros a corto-medio plazo y no se asocian a mayores efectos secundarios

5.-MANIPULACIÓN del HDL-c sin resultados