José Moltó

Fundació “Lluita contra la Sida” Hospital Universitari Germans Trias i Pujol

Monoterapia con

Inhibidores de la Proteasa

Hispanosida, 15 Nov 2006

Monoterapia. Concepto

Monoterapia. Concepto

Monoterapia. Concepto

Monoterapia IP. Rationale

Toxicidad nucs

Monoterapia IP. Rationale

Toxicidad nucs

Nº comprimidos

Monoterapia IP. Rationale

Toxicidad nucs

Nº comprimidos

Costes

Monoterapia IP. Rationale

Ventajas

No toxicidad nucs

Menor Nº pastillas

Menos costes

Futuras opciones rescate

Inconvenientes

Disminución potencia ARV

Riesgo fracaso

Riesgo resistencias

Monoterapia IP. Pros / Cons

Indinavir (ACTG 343)

IDV 800 mg tid vs AZT/3TC/IDV

24w

- Fracaso virológico 23% vs 4%

- Resistencias 65%

Monoterapia IP. Antecedentes

Pero.......

- Dosificación incómoda

- Perfil farmacocinético no adecuado

Havlir DV, AIDS 1998

Monoterapia IP “potenciados”

CME

Elevada potencia ARV intrínseca

Perfil farmacocinético favorable

Baja incidencia resistencias en

fracasos

Monoterapia Kaletra®. Bases

Monoterapia Kaletra®. Escenarios

Pacientes naïve

MONARK

Inducción / mantenimiento

M03-613

Simplificación TARV

OK / OK2004

MONARK

Screening

LPV/r SGC 400/100 mg + AZT/3TC 300/150 mg) BID, n=53

LPV/r SGC 400/100 mg BID, n=83

Analisis eficacia

Proporción de pacientes con HIV-1 RNA < 400 cp/mL a semana 24 Y < 50 cp/mL a semana 48

96 semanas

Criterios Inclusión

Pts naïve

HIV-1 RNA <100.000 c/mL

CD4 > 100 cells/mm3

s 24 s 48

Delfraissy JF. et al., XVI IAC, Toronto, 2006, #THLB0202

MONARK

Delfraissy JF. et al., XVI IAC, Toronto, 2006, #THLB0202

LPV/r

(n=83) LPV/r + AZT/3TC

(n=53)

Aumento CD4

Abandono tratamiento

Estudios de resistencias

Pts con mutaciones IP

Pts con mutaciones AZT

Pts con mutaciones 3TC

152

19%

21

2*/21

0/21

0/21

159

30%

3

0/3

0/3

1/3

Norton M. et al., XV IHDRW, Sitges, 2006, #74

MONARK

Norton M. et al., XV IHDRW, Sitges, 2006, #74

MONARK

Delfraissy JF. et al., XVI IAC, Toronto, 2006, #THLB0202

0

20

40

60

80

100

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

Week

AZT/3TC/LPVr, ITT, missing = failure

LPVr, ITT, missing = failure

75%

71%

75%

71%

75%

71%

% P

ati

en

ts <

50 c

/mL

(IT

T,

95%

CI)

LPV/r

(n=83)

LPV/r + AZT/3TC

(n=53)

Aumento CD4

Abandono tratamiento

Estudios de resistencias

Pts con mutaciones IP

Pts con mutaciones AZT

Pts con mutaciones 3TC

152

19%

21

2/21

0/21

0/21

159

30%

3

0/3

0/3

1/3

Norton M. et al., XV IHDRW, Sitges, 2006, #74

MONARK

Norton M. et al., XV IHDRW, Sitges, 2006, #74

MONARK. Conclusiones

Delfraissy JF. et al., XVI IAC, Toronto, 2006, #THLB0202

La monoterapia con LPV/r como TARV de inicio tiene una elevada eficacia virológica.

La monoterapia con LPV/r se asocia con más episodios de viremia ( 50-400 c/mL) comparado con el tratamiento convencional.

Es importante identificar los factores predictores del fracaso del tratamiento con LPV/r en monoterapia para identificar correctamente a los pacientes que se pueden beneficiar de esta estrategia.

Monoterapia Kaletra®. Escenarios

Pacientes naïve

MONARK

Inducción / mantenimiento

M03-613

Simplificación TARV

OK / OK2004

M03-613

Screening

LPV/r SGC 400/100 mg BID

+ ZDV/3TC (n=104)

EFV 600 mg QD + ZDV/3TC (n=51)

96 weeks

LPV/r 400/100 mg BID

LPV/r 400/100 mg BID + ZDV/3TC

Criterios Inclusión

Pts naïve

HIV-1 RNA >1.000 c/mL

No resistencia fármacos estudio

Análisis de eficacia: HIV-1 RNA < 50 c/mL a 96 semanas

Cameron DV. et al., XVI IAC, Toronto, 2006, #THLB0201

M03-613

Cameron DV. et al., XVI IAC, Toronto, 2006, #THLB0201

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 16 32 48 64 80 96

Pe

rce

nt

LPV/r Arm

EFV Arm

61%

50%

p=0.23*

* Week 96 comparison

M03-613

Cameron DV. et al., XVI IAC, Toronto, 2006, #THLB0201

0

50

100

150

200

250

300

350

0 16 32 48 64 80 96

Ce

lls

/µL

LPV/r Arm

EFV Arm

WeekSample Size

LPV/r Arm

EFV Arm104 91 76

51 38 31

+289

+240

p=0.12*

* Week 96 comparison

0

50

100

150

200

250

300

350

0 16 32 48 64 80 96

Ce

lls

/µL

LPV/r Arm

EFV Arm

WeekSample Size

LPV/r Arm

EFV Arm104 91 76

51 38 31

+289

+240

p=0.12*

* Week 96 comparison

Lin

focit

os C

d4

M03-613

Cameron DV. et al., XVI IAC, Toronto, 2006, #THLB0201

LPV/r

Genotipo

disponible

15

Mutaciones IP 3 / 15 (20%)

M184V 2 / 15 (13%)

EFV

Genotipo

disponible

5

Muts NNRTI 1 / 5 (20%)

M184V 1 / 5 (20%)

Mutaciones en el estudio de resistencias

M03-613. Conclusiones

Cameron DV. et al., XVI IAC, Toronto, 2006, #THLB0201

La monoterapia con LPV/r como TARV tiene una elevada eficacia virológica tras una inducción con LPV/r-AZT-3TC.

La monoterapia con LPV/r se asocia con más episodios de viremia (50-500 c/mL) comparado con el tratamiento convencional con EFV.

La aparición de mutaciones de resistencia fue similar entre la monoterapia con LPV/r y el tratamiento convencional con EFV.

Monoterapia Kaletra®. Escenarios

Pacientes naïve

MONARK

Inducción / mantenimiento

M03-613

Simplificación TARV

OK / OK2004

OK / OK 2004

Screening

LPV/r SGC 400/100 mg + Nucs BID, n=20/ 98

LPV/r SGC 400/100 mg BID, n=20 / 100

Analisis eficacia

Proporción de pacientes con CV <500 cp/mL a semana 48

48 semanas

Criterios Inclusión

Tratamiento LPV >4s

HIV-1 RNA <50 >24s

No resistencia ni fracaso previo a IP

s 24

Arribas JR. et al., JAIDS 2005 Arribas JR. et al., XVI IAC, Toronto, 2006, #THLB0203

0

20

40

60

80

100

OK OK2004

LPV

LPV+Nucs

OK / OK 2004

Arribas JR. et al., JAIDS 2005 Arribas JR. et al., XVI IAC, Toronto, 2006, #THLB0203

Pro

po

rció

n p

ts C

V <

50

0 w

48

OK / OK 2004

Arribas JR. et al., JAIDS 2005 Arribas JR. et al., XVI IAC, Toronto, 2006, #THLB0203

LPV/r

monoterapia

LPV/r + Nucs

OK OK 1 abandono

3 fracasos

1 hiperTG severa

OK2004 OK2004 3 abandonos

2 fracasos

1 cambio TARV

4 abandonos

3 fracasos

3 EA

Fracasos

Mala adherencia TARV

Tiempo previamente indetectable

OK / OK 2004. Conclusiones

Arribas JR. et al., JAIDS 2005 Arribas JR. et al., XVI IAC, Toronto, 2006, #THLB0203

La monoterapia con LPV/r como estrategia de simplificación tiene una elevada eficacia virológica.

La monoterapia con LPV/r se asocia con más episodios de viremia (50-500 c/mL) comparado con el tratamiento convencional.

El fracaso del tratamiento se relacionó con la adherencia y la duración de la supresión de la carga viral.

La aparición de resistencias a LPV es poco frecuente y similar a la del tratamiento convencional.

Kaleta® monoterapia n=65

LPV/r n=36*

Otros IPs n=9

NNRTI n=11

NNRTI-LPV/r n=9*

* Duración tto LPV/r 28 meses (1-61)

Can Ruti. Experiencia clínica

Evolución Seguimiento 44w (2-214)

29 pts FU 48w

Motivo fin n wFU

Toxicidad 1 45 Fracaso

virológico 4 21 [9-40]

QD/stop 7 20 [2-48]

53 pacientes continúan en monoterapia

con LPV/r y CV<50 cp/ml tras 50w (2-214) FU !!

Can Ruti. Experiencia clínica

Conclusiones

La monoterapia con LPV/r ……

parece una estrategia con una eficacia similar al TARV convencional.

no se asocia con una mayor incidencia de resistenca que el TARV convencional.

se asocia a más episodios de viremia comparado con TARV convencional.

Es importante identificar a los pacientes que puedan obtener un mayor beneficio de esta estategia.

Conclusiones

El paciente ideal para recibir monoterapia con LPV/r podría ser ……

Pacientes sin experiencia antirretroviral previa

Estadío A

Carga viral <100.000 cp/mL

CD4 >100-200/mm3

Pacientes con experiencia antirretroviral previa

Ausencia de fracaso previo a IPs

Carga viral <50 cp/mL durante al menos 6-12 meses