AutoinmunidadAutoinmunidadFredy RS Gutierrez, Fredy RS Gutierrez, MD, MsC, MD, MsC,

PhDPhD

2

infections

Origen de la autoinmunidad

As infecções estão resolvidas no momento do diagnóstico de doença

auto-imune

152 | NOVEMBER 2003 | VOLUME 1 www.nature.com/revie

Autoimunidad inducida por infecciones

Hipótesis del “terreno fértil”

Paul Ehrlich:1854-1915‘Horror autotoxicus’

Ilya Ilyich MechnikovMay 16, 1845 – 1916Les anti-émolysines naturelles.

Karl Landsteiner K. Landsteiner,K 1900. The Specificity of Serological Reactions. Volume 27, p. 357-371. Harvard University Press. Cambridge, Massachusetts.

Nobel Prize in Medicine in 1908“in recognition of their work on immunity”

Nobel Prize in Medicine in 1930 "for his discovery of human blood groups"

De la imuno-especificidad…

Sir Frank Macfarlane Burnet1899-1985Sel-no selfhemagglutination

Peter Brian Medawar1915-1987Tolerance

Nobel Prize in Medicine in 1960"for discovery of acquired immunological tolerance"

...a la tolerancia imunológica

““Horror auto-toxicus”Horror auto-toxicus”Respuesta anafiláctica a un péptido propioRespuesta anafiláctica a un péptido propio

Nat Immunol. 2001 Mar;2(3):216-22.

•Una vez que la tolerancia se Una vez que la tolerancia se pierde no hay recuperación.pierde no hay recuperación.

•Varios procesos en Varios procesos en respuesta autoinmunerespuesta autoinmune

lung liver Heart

Thymic expression

Criterios para reconocimiento de enfermedades autoinmunesCriterios para reconocimiento de enfermedades autoinmunes

Immunology Today 14: 426-430, 1993The autoimmune diseases 4th ed Noel R Rose Ian R Mackay Elsevier 2006

Pénfigo

Esclerosis multiple

Síndrome deSjogren

Feibre Reumática

Hepatitis autoinmune

Colitis ulcerativa

Síndrome de Goodpasture

Diabetes

Uveitis autoinmune

Anemia hemolítica autoinmune

Enfermedad de Addison

Artritis reumatoide

Ooforitis autoinmune

Enfermedades autoinmunesEnfermedades autoinmunes

Enfermedades autoinmunesClasificación

Todos los componentes del sistema inmune participan en la patogénesis de enfermedades autoinmunes

AUTOINMUNIDAD

FACTORES PATOGENICOSFACTORES PATOGENICOSFatores del indivíduo

•Género•Factores Genéticos•Tolerancia/regulación inmunológicas conprometidas•Reconocimiento inmunológico conprometidos

Factores ambientales•Agentes infecciososAgentes infecciosos

•Mimetismo molecularMimetismo molecular•ContaminaciónContaminación•FármacosFármacos

Factores ambientales

Hipótesis de Hipótesis de la higienela higiene

BMJ. 1989 November 18; 299(6710): 1259–1260. NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | FEBRUARY 2002 | 135N Engl J Med, Vol. 347, No. 12 Sept 19, 2002 p91

Factores ambientales

Hipótesis de la higieneHipótesis de la higiene

BMJ. 1989 November 18; 299(6710): 1259–1260. NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | FEBRUARY 2002 | 135

N Engl J Med, Vol. 347, No. 12 Sept 19, 2002 p91

Factores ambientales

Hipótesis de la higieneHipótesis de la higiene

BMJ. 1989 November 18; 299(6710): 1259–1260. NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | FEBRUARY 2002 | 135

N Engl J Med, Vol. 347, No. 12 Sept 19, 2002 p91

Factores ambientales

Hipótesis de la higieneHipótesis de la higiene

BMJ. 1989 November 18; 299(6710): 1259–1260. NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY VOLUME 2 | FEBRUARY 2002 | 135

N Engl J Med, Vol. 347, No. 12 Sept 19, 2002 p91

Emerging Infectious Diseases • www.cdc.gov/eid • Vol. 10, No. 11, November 2004 Whitacre, CC. Sex differences in autoimmune disease. Nature Immunol. 2001;2:777–80.

Enfermedades autoinmunes son más frecuentes en mujeres

Mecanismos propuestos para la predominancia de enfermedades autoinmunes en muejres

A.Lleoetal./AutoimmunityReviews7(2008)626–630

Tolerancia inmunológica

Tolerancia inmunológica

Selección timica“Homunculo inmunológico?”

Nat. Rev. immunol vol 4 2004 sept p689

NATURE|Vol 435|2 June 2005|doi:10.1038/nature03724

Tolerancia central

Nanture Vol 435:2 June 2005

Tolerancia central

Mecanismos de toleranciaRegulación de la respuesta inmune

78 | jAnuAry 2008 | vOLumE 8 www.nature.com/reviews/immunol

Factores del hospedero que influyen en la respuesta inmune

GenéticosGenéticos• MHC• No-MHC

– Co-estimulación• CTLA-4 (Graves )• PD-1 (DM-1, AR)

– Receptores de reconocimiento patrón (PRRs)• TLR (LES)• NODLRR• INFLAMASSOMA

– CARD-Helicase

– MMP– AIRE– ...otros genes...

Enfermedades autoinmunes son poligénicasEnfermedades autoinmunes son poligénicas

Nature. 2003 May 29;423(6939):506-11Curr Biol Aug 2005; 15;15;R581

J Clin Endocrinol Metab. 2007 Aug;92(8):3162-70Neuro Endocrinol Lett. 2008 Jun;29(3):334-40

PLoS Pathog 2007 3(12): e152

AutoimunidadMimetismo molecular

Clin. Rev. Allergy Immunol. 2007 ISSN 1080-0549/07:111-118

Doença Auto-antígenos Patógenos RefsFebre reumática Miosina cardíaca, tropomiosina, laminina,

vimentina, actina, keratina, N-acetil-glucosamina

Streptoccocus pyogenes 10,11,12

Miastenia gravis Receptor de acetilcolina, neurofilamentos Herpes virus, Hemophilus influenzae 3,13, 14

Esclerose múltipla Proteina basica da mielina Coronavirus, measles, mumps, EBV, herpes

4,15,16,17

Guillain-Barré Gangliosidos, lipo-oligossacarídeos Campylobacter jejuni 18,19

Diabetes melitus tipo 1

Antigenos das ilhotas: GAD 65, proinsulina carboxipeptidase H

Coxsackievirus B, Rotavirus, Herpes, Hepatite C, Rhino-hanta retrovirus

18,19

Espondilite anquilosante

HLA-B27, colágeno tipo I, II, IV Klebsiella pneumoniae, Chlamydia 4, 22, 23

Sindrome antifosfolipideo

B2-glicoproteina I Hemophilus influenza, Neisseria gonorrea, toxina tetanica, CMV

24,25

Lupus eritematoso sistêmico

Ro-60kD, NMDA, dsDNA EBV, polisacarideo de pneumococo 26,27,28,29

Cardiomiopatia chagasica

Proteina ribosomal 23kD, miosina, proteina B13, peptido Cha

Trypanossoma cruzi 3,4,8,9

Table 10-3 Molecular mimicry between proteins of infectious organisms and human host proteinsTable 10-3 Molecular mimicry between proteins of infectious organisms and human host proteins

Protein* Residue+ Sequence±

Human cytomegalovirus E2HLA-DR molecule

7960

P D P L G R P D E DV T E L G R P D A E

Poliovirus VP2acetylcholine receptor

70176

S T T K E S R G T TT V I K E S R G T K

Papilloma virus E2Insulin receptor

7666

S L H L E S L K D SV Y G L E S L K D L

Rabies virus glycoproteinInsulin receptor

147764

T K E S L V I I SN K E S L V I S E

Klebsiella pneumoniae nitrogenaseHLA – B27 molecule

18670

S R Q T D R E D EK A Q T D R E D L

Adenovirus 12 E1Bα - Gliadin

384206

L R R G M F R P S Q C NL G Q G S F R P S Q Q N

Human immunodeficiency virus p24Human IgG constant region

160466

G V E T T T P SG V E T T T P S

Measles virus P3Corticotropin

1318

L E C I R A L KL E C I R A C K

Measles virus P3Myelin basic protein

3161

E I S D N L G Q EE I S F K L G Q E

* In each pair, the human protein is listed second. The proteins in each pair have been show to exhibit immunological cross-reactivity+ Each number indicates the position on the intact protein of the amino-terminal amino acid in the listed sequence.± Amino acid residues are indicated by single-letter code. Identical residues are shown in blue.SOURCE: Adapted from M.B.A. Oldstone 1987. Cell 50:819

Autoimunidad

Mimetismo molecular

Esclerosis Esclerosis múltiplemúltiple

Esclerosis múltiple

Fiebre reumática

Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme

Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções

Fiebre reumática

Burmester, Color Atlas of Immunology © 2003 Thieme

Doenças auto-imunes causadas por infecções

Síndrome de Guillain-Barré

Trends in Immunology Volume 25, Issue 2, February 2004, Pages 61-66 PMID: 15102364

Winer, J. B BMJ 2008;337:a671

Doenças auto-imunes causadas por infecções

Síndrome de Guillain-Barré

Tiroidopatias autoinmunes

Algumas Doenças auto-imunes causadas por infecções

Tiroiditis auto-inmune (Hashimoto)

Eur J immunol 2002 32 3435-3442

Diabetes tipo 1

Diabetes tipo 1

J.Immunol 2005 174: 7481-7486

ConclusionesConclusiones• Enfermedades autoinmunes son poligénicas• Enfermedades autoinmunes son precipitadas por factores

ambientales• Homeostasia imunológica es garantizada a través de la

tolerancia• Es difícil atribuir o encontrar la etiologia de enfermedades

autoinmunes • Equilibrio co-evolucionario: mecanismos de evasión de

microorganismos pueden generar costos al hospedero

Fundamental Immunology, 6th Edition Paul, William E. Lippincott Williams & Wilkins 2008