Post on 21-Jan-2019
Interferência dos anticoagulantes alvo específicos nos testes
laboratoriais da hemostasia
Maria Carolina Tostes Pintão
Assessora médica de hematologia/hemostasiaGrupo Fleury
Declaração de Conflito de InteresseNão há conflitos de interesse a declarar
Anticoagulantes orais alvo específicos
Lippi e Favaloro, Clin Chem Lab 2015
IDEAL AVK HBPM Alvo específicos
Administração oral + + - +Início rápido de ação + - + +Eficácia + + + +Menor risco hemorrágico + - + +Poucos efeitos colaterais + + + +Monitorização desnecessária + - + +/?
Dose resposta previsível + - + +Teste padrão para avaliação + + + -Pouca interação alimentos/ drogas + - + +
Meia vida curta + - + +Antídoto disponível + + + -Baixo custo + + - -Custeado pelo SUS + + +/- -
Drogas anticoagulantes
Anticoagulantes orais alvo específicos
Vantagens
• Eficácia não inferior à terapia padrão
• Administração oral
• Ação em 2 h
• Desnecessária monitorização
• Pouca interação com drogas e alimentos
Desvantagens
• Custo ($)
• Indisponível através do SUS
• Disponibilidade de antídotos
• Impossibilidade de monitorização
• Adesão ao tratamento
Anticoagulantes orais alvo específicos
Vantagens
• Eficácia não inferior à terapia padrão
• Administração oral
• Ação em 2 h
• Desnecessária monitorização
• Pouca interação com drogas e alimentos
Desvantagens
• Custo ($)
• Indisponível através do SUS
• Disponibilidade de antídotos
• Impossibilidade de monitorização
• Adesão ao tratamento
Extremos da idade, insuficiência renal/hepática, obesidade, procedimentos, sangramento espontâneo ou trauma, etc.
Anticoagulantes orais - características
Parâmetro Warfarina Dabigatran(Pradaxa®)
Rivaroxaban(Xarelto®)
Apixaban(Eliquis®)
Alvo VKORC1 Fator IIa Fator Xa FatorXa
Bioaviabilidade >95% 6.5% >80% 50%
Pró-droga não sim não não
Pico de ação 4-5 dias 2 horas 2.5-4 horas 3-4 horas
Meia-vida 36-42 horas 12-14 horas 5-9 horas9-13 idosos
8-13 horas
Clearance Metabolismo hepático
80% renal20% fecal
67% renal33% fecal
25% renal75% fecal
Monitoramento INR Não necessário Não necessário Não necessário
Bauer, ASH 2013
Anticoagulantes orais - características
Parâmetro Warfarina Dabigatran(Pradaxa®)
Rivaroxaban(Xarelto®)
Apixaban(Eliquis®)
Interação medicamentosa
CYP 2C9, 3A4, 1A2
P-gp + e - CYP 3A4 e P-gp + e -
CYP 3A4 e P-gp + e -
diversas Amiodarona, verapamil, quinidina (+); rifampicina (-)
Inibidores: cetoconazol/itraconazol, inibidores de protease (HIV)Indutores: carbamazepina, fenitoina, rifampicina.
Inibidores: cetoconazol/itraconazol, inibidores de protease (HIV)Indutores: carbamazepina, fenitoina, rifampicina.
Dialise? Não Sim Não Não
Antidoto Vitamina K Não há Não há Não há
Bauer, ASH 2013
Testes laboratoriais de coagulação
FT+FVIIa
FXII FXIIa
FXI FXIa
FIX FIXa
FVIIIa
FVa
FII (protrombina) FIIa (trombina)
Fibrinogênio Fibrina
FX FXa
HMWC PK
Tempo de tromboplastina parcial ativada
(TTPA)
Tempo de trombina
(TT)
Tempo protrombina
(TP)
Testes laboratoriais de coagulação
FT+FVIIa
FXII FXIIa
FXI FXIa
FIX FIXa
FVIIIa
FVa
FII (protrombina) FIIa (trombina)
Fibrinogênio Fibrina
FX FXa
HMWC PK
Tempo de tromboplastina parcial ativada
(TTPA)
Tempo de trombina
(TT)
Tempo protrombina
(TP)Antagonistas do fator Xa
RIVAROXABANAPIXABAN
Antagonistas do fator IIaDABIGATRAN
Sensibilidade aos tempos globais - dabigatran
van Ryn, Thromb Haemost, 2010
Tempo de trombina
Tempo de protrombina TTPa
Sensibilidade aos tempos globais - rivaroxaban
Kubitza, Clin Pharmacol Ther 2005
Anti-XaTempo de protrombina
Farmacocinética – interferência do horário de coleta
Adaptado de: Eriksson, Annu Rev Med, 2011
Parâmetro Warfarina Dabigatran Rivaroxaban ApixabanBioaviabilidade 100% 6.5% 80% 80%Pico de ação 4-5 dias 2 horas 1-3 horas 1-3 horasMeia-vida 36-42 horas 14-17 horas 9-15 horas 9-14 horasClearance diversos 100% renal 65% renal 25% renal
Interferência do reagente no resultado do teste
TTPa e dabigatran TP e rivaroxaban
Douxfils J. BioMed Res Int, 2015
TP e apixaban
Testes específicos – dabigatran
van Ryn, Thromb Haemost, 2010
Hemoclot®
• Ensaio comercial• Diluição amostra (1:8 a 1:20 sensibilidade TT)
• Dose fixa de trombina• Curva de calibração
Protrombina
Meizotrombina
Fibrinogênio
FibrinaInibidor de trombina
Ecarin(veneno cobra)Echis colorata
Ensaio coagulométricoou cromogênico
Ecarin (coagulação com)• Meizotrombina – precursor
trombina com menor sensibilidade aos inibidores
Adaptado de: Favaloro, Pathology 2011
Aprovados na comunidade europeiaEm análise FDAAinda não liberados pela ANVISA
Testes específicos – Rivaroxaban/Apixaban*: anti-Xa
• Ensaios com diferentes substratos cromogênicos• Sensíveis a presença do rivaroxaban ( concentrações)• Variabilidade dos métodos é eliminada quando os resultados são
corrigidos em função resultado calibrador
*apixaban ainda não disponível comercialmente
Harenberg, Semin Thromb Haemost 2012
Testes globais em diferentes centros - dabigatran
Testa et al, J Thromb Haemost 2016
20144 centros italianos635 pacientes1270 dosagensDabigatran, Rivaroxaban e Apixaban
Dosagem dos anticoagulantes por LC/MS
Schellings, Thromb Reearch 2016
anterior à dose 2 horas 4 horasHe
moc
lot
ng/m
LHe
moc
lot
ng/m
LAn
ti-Xa
ng/m
LEC
A ng
/mL
Riva
roxa
ban
Dabi
gatr
an
LCMS/MS ng/mL
Outros exames laboratoriais
Teste Dabigatran Rivaroxaban ApixabanGLOBAISTP -/↑ ↑/↑↑ -/↑ Sensível ao reagente
TTPa ↑/↑↑ -/↑ -/↑ Sensível ao reagente
TT ↑↑↑ - - Dabiatran – muito sensível
Fibrinogênio -/↓ -/↓ -/↓ Clauss – geral não sensível
dRVVT ↑↑ ↑↑ ↑↑
QUANTITATIVOS
Hemoclot ↑↑ - -
ECA ↑↑ - -
Anti-Xa - ↑↑ ↑↑
Adaptado de: Favaloro e Lippi. Sem Thromb Haemost ,2015
Outros exames laboratoriais
Teste Dabigatran Rivaroxaban ApixabanTESTES ESPECIAIS DE COAGULAÇÃOFatores TP ↓/↓↓ ↓/↓↓ ↓/↓↓ Perda parelelismo – pode
haver
Fatores TTPa ↓↓/↓↓↓ ↓/↓↓ ↓/↓↓ Perda parelelismo – pode haver
Proteina C -/↑ -/↑ -/↑ Cromogenico não afeta
Proteina S -/↑ -/↑ -/↑ Antigeno não afeta
Antitrombina -/↑ (anti-Iia) -/↑ (anti-Xa) -/↑ (anti-Xa)
ANTILUP ↑/↑↑ ↑/↑↑ -/↑ Falso positivo
FVW - - -
RPCA -/↑ -/↑ -/↑
Adaptado de: Favaloro e Lippi. Sem Thromb Haemost ,2015
Conclusões
• Anticoagulantes orais alvo específicos ou diretos
– Anti-IIa e anti-Xa
• Prolongam testes globais de coagulação de forma variada
• Testes são sensíveis ao horário de coleta da amostra
• Testes são sensíveis ao tipo de reagente usado
• Não há consenso quanto à necessidade de monitoramento mas grupos específicos podem ser beneficiados
• Sensibilidade dos testes é menor para doses baixas (LCMS/MS)
• Drogas podem interferir no resultado dos diversos testes laboratoriais de coagulação
Obrigada
carolina.pintao@grupofleury.com.br