Câncer de pulmão ALK + em 2019rvmais.iweventos.com.br/upload/cartas/files/08h50 - 09h10 Tatiane...
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Tatiane Montella Oncologista Torácica do Grupo Neotórax-Grupo Oncoclínicas
E UERJ
Câncer de pulmão ALK + em 2019
Conflitos de Interesse
De acordo com resolução 1931/2009 do Conselho Federal de Medicina e com a RDC 96/2008 da ANVISA, declaro que: Recebi honorários da Roche pela elaboração e apresentação desta aula; Demais conflitos de interesse- Speaker/Board: Pfizer, Boehringer- Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Merck, Roche Os conceitos emitidos são de responsabilidade do autor não refletem necessariamente a opinião de Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Câncer de pulmão não pequenas células: o progresso
Algoritmo diagnóstico de CPNPC avançado
Pneumologista, radio-intervencionista,
cirugião
Patologista Time multidisciplinar (tumor board)
Primeira consulta
Oncologista Cirurgião torácico Radio-oncologista
Pneumologista Radiologista Patologista
Identificação do paciente
Identificação das lesões alvo
Biopsia tecidual
Histologia: escamoso ou não escamoso?
Mínimo de biomarcadores a testar : Mutação de EGFR e BRAF V600E Rearranjos ALK e ROS1 Expressão de PD-L1
Estadiamento
Imagem: PET/CT RM de crânio
Médico Oncologista
Determina o tratamento baseado na histologia e
nos biomarcadores
moleculares do tumor
≤ 2 semanas ≤ 10 dias úteis
Detecção de massa suspeita Biopsia
Relatório completo
Hirsch. Clin Lung Cancer. 2018;19:331.
Caso clínico
• Masculino, 44 anos, não tabagista
• Paciente assintomático, durante pré-operatório de artroscopia, Rx de tórax evidenciou lesão nodular em pulmão direito. Submetido a investigação que diagnosticou adenocarcinoma de pulmão
junho/2015 submetido a lobectomia inferior direita: LHP: adenocarcinoma de pulmão T2N1 até novembro/2015 cisplatina + pemetrexede por 4 ciclos • Seguiu controle com exame clínico e de imagem 3/3meses.
dezembro/2017 internação hospitalar por crise convulsiva
RM de crânio: lesão parietal única PETCT: lesão pulmonar e nodal Submetido a ressecção de lesão SNC Solicitado teste molecular: Fusão EML4-ALK identificada
Rearranjo de ALK: contexto
Presente em aproximandamente 5% CPNPC[1]
Ocorre mais frequentemente em pacientes com adenocarcinoma de pulmão, homens, jovens, não tabagistas. [1,2]
Predominantemente uma fusão de ALK com outros oncogenes, particularmente EML4[3]
Ocorre em subgrupos similares aos de pacientes com mutação de EGFR, entretanto mutação de EGFR e rearranjo de ALK are são predominantemente mutualmente exclusivos[1-4]
1. American Cancer Society. Targeted therapy drugs for non-small cell lung cancer. 2. Shaw. J Clin Oncol. 2009;27:4247. 3. Hofman. Cancers (Basel). 2017;9:107. 4. Soda. Nature. 2007;448:561.
Pcts ALK positivos
E IV CPNPC
PS 0 -2
Sem tratamento prévio Crizotinibe
Fase III N=343
Objetivo primário: Sobrevida livre de progressão (SLP)
Solomon BJ, et al. N Engl J Med. 2014;371:2167-2177
Quimioterapia
Platina + Pemetrexede
R
Crizotinibe em primeira linha
PROFILE 1014
100
80
60
40
0
20
0 5 10 15 20 25 30 35
SL
P (
%)
172
171
120
105
65
36
38
12
19
2
7
1
1
0
0
0
Crizotinibe
Quimioterapia
Meses
Crizotinibe
(n = 172)
Quimioterapia
(n = 171)
Mediana SLP, mes 10.9 7.0
HR (95% CI) 0.45 (0.35-0.60)
P value < .001
ORR, % 74 45
P value < .001
Solomon BJ, et al. N Engl J Med. 2014;371:2167-2177
PROFILE 1014
Sobrevida Livre de Progressão
PROFILE 1014
Sobrevida Global (população ITT)
Follow up mediano ~46 meses nos
dois braços
HR 0.760 (95%CI: 0.548, 1.053); aP=0.0978
Crizotinibe (N=172)
Quimioterapia (N=171)
Mortes, n (%) 71 (41.3) 81 (47.4)
Mediana SG (95% CI), meses NR (45.8, NR) 47.5 (32.2, NR)
100
80
60
40
20
0
So
bre
vid
a G
lob
al(%
)
Meses
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70
172
171
157
150
144
131
128
118
111
100
98
89
89
82
79
73
65
63
51
46
36
31
20
21
8
11
1
1
0
0
+ Censurado
Crizotinibe
Quimioterapia
a2-sided p-value from the log-rank test stratified by ECOG PS, race, brain metastases.
4 anos taxa de SG
Crizo: 56.6%
Chemo: 49.1%
MOK, et al. J Clin Oncol. 2018
Pcts ALK positivos
E IV CPNPC
PS 0 -2
Sem tratamento prévio
Quimioterapia
Platina/pemetrexede
Fase III N=376
Objetivo primário: Sobrevida Livre de Progressão
Ceritinibe*
R
De Castro G, et al. WCLC 2016. Abstract PL03.07. * Medicamento não aprovado no Brasil (ANVISA).
Ceritinibe em primeira linha
ASCEND- 4
Soria, et al. Lancet. 2017
ASCEND- 4
Sobrevida Livre de Progressão
0
20
40
60
0
SL
P p
rob
ab
ilid
ad
e (
%)
100
80
1
0
Tempo (meses)
2 4 6 8 1
2
1
4 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34
Ceritinibe
(N=189)
Quimioterapia
(N=187)
SLP mediana
(95% CI),
meses
16.6 (12.6,
27.2)
8.1 (5.8, 11.1)
Hazard ratio (95% CI) = 0.55 (0.42, 0.73)
P value <0.00001
* Medicamento não aprovado no Brasil (ANVISA).
Pcts ALK positivos
E IV CPNPC
PS 0 -2
Sem tratamento prévio
Crizotinibe
Fase III N=207
Objetivo primário: Sobrevida Livre de Progressão
Alectinibe
R
Nokihara H, et al. ASCO 2016. Abstract 9007.
Alectinibe como primeira linha
J- ALEX
1
10.2 mes
27 0 3 6 9 12 15 18 21 24
100
80
60
40
20
0
SLP
(%
) Alectinibe*
(n = 103) Crizotinibe (n = 104)
Eventos, n (%) Mediana, mes (95% CI) P value HR (99.6826% CI)
25 (24.3) 25.9
58 (55.8) 10.2 (8.2-12.0)
< .0001 0.38 (0.26-0.55)
Meses Hida, et al. Lancet 2017.(Atualizado ASCO 2017)
J-ALEX
Sobrevida Livre de Progressão
Pcts ALK positivos
E IV CPNPC
PS 0 -2
Sem tratamento prévio
Metástase leptomeningea e SNC assintomática permitida
Crizotinibe 250mg 2 x/d
(n=151)
Randomizado, Fase III n=303
Objetivo primário: Sobrevida Livre de Progressão
Objetivo secundário: SG, segurança, resposta e tempo de progressão para SNC
Alectinibe 600mg 2x/d
(n=152)
R
Peters, et al. N Engl Med 2017 377:829
Alectinibe como primeira linha
ALEX
Até PD, toxicidade
inaceitável; crossover não
permitido
Estratificado por ECOG PS (0/1 vs 2), raça (Asiatco vs não-Asiatico), Metastases SNC (sim ou não)
ALEX
Sobrevida Livre de Progressão
HR: 0.43 (95% CI: 0.32-0.58)
SLP
(%
)
100
80
60
40
20
0 Day 1 12 18 24 36 30 6
Alectinibe (n = 152) Crizotinibe (n = 151) Censurado
34.8 meses (95% CI: 17.7-NE)
10.9 meses (95% CI: 9.1-12.9)
Camidge. ASCO 2018. Abstr 9043.
ALEX
Resposta
Peters, et al. N Engl Med 2017 377:829
Resposta (População ITT) Alectinibe
(n = 152) Crizotinibe
(n = 151) HR
(95% CI) P Value
Taxa de resposta objetiva, % (95% CI) 82.9 (76.0-88.5) 75.5 (67.8-82.1) -- .09
Resposta completa, n (%) 6 (4) 2 (1)
Resposta parcial, n (%) 120 (79) 112 (74)
Doença estavel, n (%) 9 (6) 24 (16)
Duração de r. objetiva, mediana meses (95% CI) NR (NR) 11.1 (7.9-13.0) 0.36 --
Resposta (Pts com lesões mensuráveis em SNC) Alectinibe
(n = 21) Crizotinibe
(n = 22)
Taxa de resposta objetiva, % (95% CI) 81 (58-95) 50 (28-72)
Resposta completa, n (%) 8 (38) 1 (5)
Duração de r. objetiva, mediana meses (95% CI) 17.3 (14.8-NE) 5.5 (2.1-17.3)
ALEX
Tempo até progressão SNC
0 6 12 18 24
Incidência cumulativa de Progressão SNC
Meses
Inci
dên
cia
acu
mu
lad
a (%
)
0
10
20
30
40
50
30
60 Crizotinibe, taxa de incidência acumulada 12 meses : 41.4% (95% CI: 33.2% to 49.4%)
Alectinibe, taxa de incidência acumulada 12 meses: 9.4% (95% CI: 5.4% to 14.7%)
Progressão SNC, pcts sem
PD sistemica prévia Alectinibe
(n = 152) Crizotinibe
(n = 151)
Pcts com eventos, n (%) 18 (12) 68 (45)
HR (95% CI)
P value 0.16 (0.10-0.28)
< .0001
Peters, et al. N Engl Med 2017 377:829
ALEX
Resultados de eficácia SNC
Gadgeel, et al. Ann Oncol 2018
Metástase SNC (baseline) (n=122)
Alectinibe (n=64)
Crizotinibe (n=58)
Radioterapia prévia 25 21
Taxa de resposta objetiva (radioterapia prévia)
85.7% 71.4%
Taxa de resposta objetiva (sem radioterapia prévia)
78.6% 40.0%
ALEX
Sobrevida Global
HR: 0.76 (95% CI: 0.48-1.20; P = .24)
SG
(%
)
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30
Alectinibe
Crizotinibe
Meses
Peters, et al. N Engl Med 2017 377:829
ALEX
Eventos Adversos
Peters, et al. N Engl Med 2017 377:829
Eventos
Alectinibe
(n = 152) Crizotinibe
(n = 151)
QQr Grau Grau 3-5 QQr Grau Grau 3-5
Nausea 21 (14) 1 (1) 72 (48) 5 (3)
Diarreia 18 (12) 0 68 (45) 3 (2)
Vomito 11 (7) 0 58 (38) 5 (3)
Peripheral edema 26 (17) 0 42 (28) 1 (1)
Disgesia 4 (3) 0 29 (19) 0
Elevação ALT 23 (15) 7 (5) 45 (30) 22 (15)
Elevação de AST 21 (14) 8 (5) 37 (25) 16 (11)
Disturbio Visual 2 (1) 0 18 (12) 0
Aumento de bilirrubina 23 (15) 3 (2) 2 (1) 0
Mialgia 24 (16) 0 3 (2) 0
Anemia 30 (20) 7 (5) 7 (5) 1 (1)
Aumento de peso 15 (10) 1 (1) 0 0
Pcts ALK positivos
E IIIB/IV CPNPC
PS 0 -2
Tratados com até um ciclo de tto sistêmico
Não ttdos com anti-Alk anterior
Fase III N=275
Objetivo primário: SLP
Objetivo secundário: TRO, TRO SNC, segurança e SG
* Crossover permitido
Brigatinibe em primeira linha
ALTA -1L
Crizotinibe 250mg 2 x/d
(n=138)
Brigatinibe 180mg QD após 7 dias de 90mg
(n=137) R
Até PD, toxicidade
inaceitável; crossover não
permitido *
Estratificado por Metastases SNC (sim ou não), tto sistêmico prévio (sim ou não)
Camidge. NEJM. 2018
ALTA-1L
Sobrevida Livre de Progressão
SLP mediana, meses(95% CI) Taxa SLP, 1 ano % (95% CI)
Brigatinibe (n = 137) NR 67 (56-75)
Crizotinibe (n = 138) 9.8 (9.0-12.9) 43 (32-53)
HR: 0.49 (95% CI: 0.33-0.74); P < .001
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 21
SLP
(%
)
Camidge. NEJM. 2018
ALTA-1L
Eventos Adversos
EAs> 20% dos pcts ou With > 5% deferença entre os braços,* %
Brigatinibe (n = 136)
Crizotinibe (n = 137)
Qqr grau Grau ≥ 3 Qqr grau Grau ≥ 3
Diarreia 49 1 55 2
Elevação de CPK 39 16 15 1
Nausea 26 1 56 3
Tosse 25 0 16 0
Elevação de AST 23 1 25 6
Hipertensão 23 10 7 3
Elevação de ALT 19 1 32 9
Elevação de lipase 19 13 12 5
Vomito 18 1 39 2
Constipação 15 0 42 1
Elevação de amilase 14 5 7 1
Prurido 13 1 4 1
Camidge. NEJM. 2018
• Pneumonite: brigatinibe, 4%; crizotinibe, 2%
No braço com brigatinibe, 3% foi observado com 14 dias de tratamento
• Modificação de dose por EAs brigatinibe, 29%; crizotinibe, 21%
EA, % (Todos os graus)
Crizotinibe Ceritinibe* Alectinibe Brigatinibe*
Desordens Visuais 50-60 NR NR NR
Disfunção hepática 35-40 15-35 10-25 15
Efeitos gastrointestinais 40-60 60-85 10-15 25-40
Edema 20-30 NR 15-25 NR
Fadiga 15-30 40-45 25-30 20-30
* Medicamento não aprovado no Brasil (ANVISA).
Inibidores de ALK
Eventos Adversos
* Medicamento não aprovado no Brasil (ANVISA).
Inibidores de ALK
Estudos em primeira linha em andamento
Crizotinibe
Vs
Lorlatinibe*
Crizotinibe
Vs
Ensartinibe*
* Medicamento não aprovado no Brasil (ANVISA).
Inibidores de ALK
Resposta após falha a primeira linha com crizotinibe
Droga Estudo Taxa de resposta SLP meses
Ceritinibe* 1,2,3 Fase I ASCEND-1 Fase II ASCEND-2 Fase III ASCEND-5
56% 38.6% 39.1%
6.9m 5.7m 5.4m
Alectinibe4--7 Fase I/II AF-001JP Fase II NP28761 Fase II NP28673 Fase III ALUR
55% 52% 50% 37.5%
NA 8.2m 8.9m 9.6m
1. Kim. Lancet Oncol. 2016;17:452. 2. Crinò. J Clin Oncol. 2016;34:2866. 3. Shaw Lancet Oncol 17 4. Seto Lancet Oncol 13; 5. Shaw Lancet Oncol 16; 6. Ou JCO 16; 7. Novello Ann Oncol 18
* Medicamento não aprovado no Brasil (ANVISA).
Resposta após falha a primeira linha com crizotinibe
Atividade no SNC
1. Shaw Lancet Oncol 17; 2. Novello Ann Oncol 18
Droga/ Estudo Taxa de resposta objetiva no SNC (leões mensuráveis)
SLP meses
Ceritinibe * ASCEND 5 fase III1
35% 4.4m
Alectinibe* ALUR fase III2
54%
9.6
* Medicamento não aprovado no Brasil (ANVISA).
Resposta após falha a primeira linha com crizotinibe
ALUR
1. Shaw Lancet Oncol 17; 2. Novello Ann Oncol 18
ASCEND-5
R1:1
Crossover
following
BIRC-
confirmed
PD
Stratification
• WHO PS (0 vs.1–2)
• Brain metastases (yes vs. no)
Key patient inclusion criteria
• Locally advanced or metastatic
ALK+ NSCLC
• Progressive disease
• WHO PS 0–2
• Prior crizotinib (>1 course
allowed)
• 1 or 2 prior chemotherapy
regimens
• Measurable disease at baseline
(n=231)
Chemotherapy
Pemetrexed 500 mg/m2
(n=40) or docetaxel
75 mg/m2 (n=73) q3w
Ceritinib 750 mg QD PO
(n=115)
Primary endpoint: PFS (BIRC)
Secondary endpoints: OS, PFS (investigator), ORR, DCR, TTR
PD
Alectinib 600mg BID
Pemetrexed 500mg/m2
q3w or docetaxel 75mg/m2 q3w
Optional continuation of alectinib if clinical benefit
R* 2:1
Crossover to alectinib allowed
KEY ELIGIBILITY● Advanced or metastatic
ALK+ NSCLC
● One prior line of platinum-based chemotherapy
● Crizotinib failure
● ECOG PS 0−2
Primary endpoint Investigator-assessed PFS in the ITT population
Secondary endpoints CNS ORR in patients with measurable CNS disease at baseline as assessed by an IRC (key secondary endpoint); IRC-assessed PFS; systemic ORR; DCR and DOR; PFS in patients with CNS metastases at baseline; time to CNS progression by baseline CNS disease status; CNS DCR and CNS DOR in patients with CNS metastases at baseline; OS; safety
Primary endpoint PFS Investigator-assessed
Secondary
endpoints
CNS ORR by an IRC (key secondary endpoint); IRC-
assessed PFS; systemic ORR; DCR and DOR; PFS
in patients with CNS metastases at baseline; time to
CNS progression by baseline CNS disease status;
CNS DCR and CNS DOR in patients with CNS
metastases at baseline; OS; safety
Alectinibe Ceritinibe*
* Medicamento não aprovado no Brasil (ANVISA).
Sobrevida Livre de Progressão após falha a crizotinibe
ALUR
1. Shaw Lancet Oncol 17; 2. Novello Ann Oncol 18
ASCEND-5
Alectinibe Ceritinibe*
Pro
bab
ilit
y o
f P
FS
(B
IRC
) %
Time, months
80
60
40
20
0
0 4 8 12 16 20 24
100 Treatment Median PFS,mo (95%CI)
Events,n (%)
Ceritinib 750 mg (n=115) 5.4 (4.1, 6.9) 83 (72.2)
Chemotherapy (n=116) 1.6 (1.4, 2.8) 89 (76.7)
HR 0.49 (95%CI 0.36, 0.67), p<0.001
2 6 10 14 18 22
5.4 months1.6 months
RR by BIRC 39.1% vs 6.9% 5.4 moHR=0.15 [95% CI: 0.08–0.29]; p<0.001
Alectinib* Median 9.6 months [95% CI: 6.9–12.2]
Chemotherapy‡ Median 1.4 months [95% CI: 1.3–1.6]1.00
0.75
0.50
0.25
0.00
0 3 6 9 12 15Time (months)
PFS
pro
ba
bil
ity
1.4 mo
9.6 mo
* Medicamento não aprovado no Brasil (ANVISA).
Outros inibidores
Falha após terapias anti- ALK
N Fase TKI ALK prévio TRO, % SLP medina, Meses
Brigatinibe *
ALTA[1] Lin[2]
222
22
II
Retrospectivo
Crizotinibe
Alectinibe
45 (90 mg QD)
54 (180 mg QD) 17
9.2 (90 mg QD)
12.9 (180 mg QD) 4.4
Lorlatinibe*[3] 54 I/II 1 (n = 14) 2-3 (n = 26)
57 42
13.5 9.2
Ensartinibe *[4] 31 I/II Crizotinibe 69 9.0
1. Kim. J Clin Oncol. 2017;35:2490. 2. Lin. J Thorac Oncol. 2018;[Epub]. 3. Shaw. Lancet Oncol. 2017;18:1590. 4. Horn. Clin Cancer Res. 2018;24:2771
Caso clínico
• Masculino, 44 anos, não tabagista
• Paciente assintomático, durante pré-operatório de artroscopia, Rx de tórax evidenciou lesão nodular em pulmão direito. Submetido a investigação que diagnosticou adenocarcinoma de pulmão
junho/2015 submetido a lobectomia inferior direita: LHP: adenocarcinoma de pulmão T2N1 até novembro/2015 cisplatina + pemetrexede por 4 ciclos • Seguiu controle com exame clínico e de imagem 3/3meses.
dezembro/2017 internação hospitalar por crise convulsiva
RM de crânio: lesão parietal única PETCT: lesão pulmonar e nodal Submetido a ressecção de lesão SNC Solicitado teste molecular: Fusão EML4-ALK identificada
Caso clínico
janeiro/2018 Iniciou tratamento com Crizotinibe Após conciliação medicamentosa troca de hidantal por acido valpróico (interação medicamentosa)
fevereiro/2018 Interna com icterícia e confusão mental
RM de crânio sem evidencia de doença TC de abdome sem lesões novas (hepática ou via biliar) Elevação de transaminases, GGT e bilirrubina
hepatite grave relacionada ao crizotinibe (após 3 semanas de uso): Suspensão imediata da droga
março/2018 melhora discreta das enzimas hepáticas
Avaliação da hematologia com inicio de corticóide (prednisona 1mg/kg)
maio/2018 Inicia alectinibe (estudo compassivo)
Caso clínico
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
Enzimas hepáticas
TGP TGO
INICIO CORTICOIDE
Inicio do crizotinibe
Internação hospitalar
Inicio do Alectinibe
Caso clínico
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
Desmame Corticóide
GGT TGP TGO
Alectinibe 1200mg
Prednisona 30mg
Prednisona 20mg Prednisona
10mg ( Prednisona 5mg
SUSPENSO PREDNISONA
Prednisona 40mg
Prednisona 50mg
Prednisona 60mg (
Caso clínico
Março/18 Fevereiro/19
Câncer de pulmão ALK positivos em 2019
Mensagens importantes
Todos pacientes não escamosos devem ser testados minimamente para EGFR, BRAF, ALK, ROS e PDL-1.
• Tumores de histologia escamosa em não tabagistas também devem ser testados
Os algoritmos diagnósticos devem ser multidisciplinares, práticos e ageis.
Inibidores anti-ALK mudaram favoravelmente o curso de vida dos pacientes ALK positivos
Alectinibe é hoje tratamento preferencial em primeira linha (SLP, TRO e perfil de toxicidade). São também opções: ceritinibe, brigatinibe e crizotinibe
Atividade em SNC de alectinibe é alta (TRO: 75-85%)
Após falha a crizotinibe os anti-ALK de novas gerações são efetivos.
Não há hoje uma terapia standard após progressão aos inibidores de ALK de nova geração
Obrigada
Tatiane Montella [email protected]