Função do Cálcio na Lesão Neuronal Após Hipóxia ou

Convulsões Neonatais(Función del calcio en la lesión neuronal tras

hipoxia o convulsiones neonatales)Rev Neurol 2006;42(Supl 3):S11-S15

I. Valencia, O.P. Mishra, A. Zubrow, K. Fritz, C.D. Katsetos, M. Delivoria-

Papadopoulos, A. Legido

Cássio Lemos Jovem

Thiago Santos Lima Almendra

Coordenação: Dr. Paulo R. Margotto

Internato – Medicina – ESCS - Maio 2006

Introdução• Década de 80: suposições acerca do papel do

cálcio na fisiopatologia da morte neuronal em casos de encefalopatias agudas (hipóxia/isquemia, hipoglicemia aguda e convulsões).

• Década de 90: estabelecido o papel central do Cálcio na fisiopatologia da morte neuronal.

• Atualmente: Cálcio possui importante papel no desenvolvimento neuronal normal assim como na morte celular induzida por hipóxia e isquemia.

Objetivo• Revisar as informações atuais

sobre a função do cálcio na lesão neuronal após hipóxia ou convulsões com ênfase no período neonatal.

www.nrc-cnrc.gc.ca/ images/photos/pte.gif

• A entrada de cálcio para o citoplasma normalmente se processa através da presença dos receptores de Glutamato (NMDA e AMPA).

• Maturação Cronológica dos receptores NMDA e AMPA:– NMDA final da 1ª semana– AMPA 2ª semana

• O íon Magnésio bloqueia em situações normais a entrada de Cálcio através do NMDA.

• Quanto maior a expressão dos receptores AMPA maior susceptibilidade a convulsões induzidas por hipóxia neonatal, devido:– diminuição da subunidade GluR2 do AMPA em neonatos – maior proporção de receptores AMPA em neonatos do que em

adultos.

A entrada do Cálcio no Citoplasma

A entrada do Cálcio no Citoplasma Efeitos da Hipóxia ou Convulsões

• Em situações de hipóxia/convulsões:– Perde-se o mecanismo regulador

do Mg nos receptores NMDA.– Ocorre diminuição adicional das

subunidades GluR2 nos receptores AMPA.

– Mudança na expressão das subnunidades que compõem os receptores Gabaérgicos fazendo com que o neurotransmissor GABA possua atividade excitatória neuronal.

↑ Ca

Citoplasmático

A entrada do Cálcio no Citoplasma Efeitos da Hipóxia ou Convulsões

Efeitos do Aumento Citoplasmático do Cálcio

• A elevação da concentração de Cálcio citoplasmático exerce vários efeitos danosos no citoplasma entre eles:– Ativação de vias de formação de radicais

livres;– Alteração na fosforilação oxidativa

mitocondrial;– Ativação dos receptores excitatórios NMDA.

Efeitos do Aumento Citoplasmático do Cálcio

Formação dos Radicais livres

Oxido Nítrico Sintetase

Ciclooxigenases

↑CaXantinas Oxidades

Produção de

Radicais Livres

• Oxidação mitocondrial sem produção de radicais livres.

• Neurônios possuem outras enzimas nos peroxissomos que protegem dos efeitos nocivos dos radicais livres (catalases e endoperoxidases).

• Presença de proteínas ligadoras do Cálcio (Calbindina D28k) diminuídas no início do desenvolvimento neuronal.

Mecanismos protetores dos aumento de Cálcio/Radicais

livres Citoplasmáticos

Efeitos do Aumento Citoplasmático de Radicais

Livres• Os radicais livres tem tendência de iniciar

reações em cadeia, que produzem peroxidação da membrana, oxidação do DNA, lesão celular e ativação adicional dos receptores NMDA.

• As vias de produção de radicais livres também alteram a fosforilação da mitocôndria e ativam uma série de enzimas como lipases, proteases e endonucleases e outros catabólitos nocivos para o neurônio.

A entrada do Cálcio no Núcleo Neuronal

• A entrada no Cálcio para o núcleo celular é regulada por 3 receptores:– Cálcio-ATPase– Inositoltetrafosfato (IP4)– Inositoltrifosfato (IP3)

• Hipóxia/Convulsão produz aumento do Óxido Nítrico que, por sua vez, altera os receptores nucleares e aumenta o influxo de Cálcio por estes receptores levando a um aumento do cálcio intranuclear.

A entrada do Cálcio no Núcleo Neuronal

Efeitos da Hipóxia/Convulsões

Funções do Cálcio Intranuclear

• Regulação de fatores de transcrição

• Regulação do ciclo celular

• Transcrição Gênica

• Replicação do DNA

• O aumento do Cálcio Intranuclear pode originar lesão da maquinaria genética do neurônio e do envoltório nuclear, ativando fatores que participam da transcrição de genes pró-apoptóticos, com:– Aumento do Bax/Bcl-2– Ativação da Cascata das Caspases– Fragmentação do DNA– Morte Neuronal por Apoptose.

Efeitos do Aumento do Cálcio Intranuclear

Efeitos do Aumento do Cálcio Intranuclear

• Cálcio possui importante função no mecanismo de lesão neuronal após hipóxia ou convulsões neonatais.

• Encefalopatias Agudas alteram a função da Membrana Nuclear Neuronal aumento da permeabilidade do Ca, em um processo dependente de Oxido Nítrico.

• O aumento do Ca intranuclear desencadeia uma cadeia de fenômenos bioquímicos e moleculares que culminam na morte neuronal por apoptose.

• Um melhor conhecimento da fisiopatologia da lesão neuronal neonatal após hipóxia ou convulsões pode permitir no futuro o desenvolvimento de terapias neuroprotetoras efetivas.

Conclusão

Obrigado

http://www.upenn.edu/almanac/volumes/v51/n30/hot.html

Lesão Cerebral na Asfixia - mecanismos

  Autor (s): Maria Delivoria-Papadopoulos (EUA)